2025年10月11日

再次强调胰岛素抵抗。我已经在这里讨论过多次这个现象——许多科学家认为胰岛素抵抗是文明病的根源，尤其是肥胖和2型糖尿病。我们已经表明，胰岛素抵抗 (IR) 是一个过于笼统的术语，未能涵盖其形成的各种机制——IR 有其自身的原因，因此是对某种疾病的反应，是一种进化而来的防御机制，通常是有益的，因此不能成为根本原因。

从那时起，我在博客上讨论了胰岛素抵抗的其他几个潜在根本原因。在上一篇文章中，我对葡萄糖磷酸化的问题很感兴趣。虽然它看起来像一个简单的过程，但它隐藏着许多复杂性。我将向您展示一篇作者详细研究这个问题的论文。它展示了葡萄糖转运蛋白 GLUT4 和己糖激酶 HK2 与胰岛素之间的关系。在静息状态下，由于胰岛素水平较低，葡萄糖转运蛋白 GLUT1 是限制因素。当胰岛素激活时，GLUT4 转运蛋白移动到细胞膜上，葡萄糖转运不再是限制因素。这时，酶 HK1 和特别是 HK2 的葡萄糖磷酸化速率成为新的限制因素。然而，作者没有意识到多元醇途径——由 KHK/AMPD2 酶激活、尿素生成和 ATP 生成下降引发的一系列事件。他也不知道KHK合成的失活可以预防与糖和高脂饮食相关的代谢问题。然而，正是HK2的限制活性——以及由此导致的葡萄糖磷酸化率低——很可能是胰岛素水平高时多元醇途径的主要激活因素。

当你开始探索HK2的工作原理时，你会发现葡萄糖磷酸化是通过ATP转化为ADP而发生的。辅因子G6P也必须存在——但它也是该反应的产物，并在积累时抑制该反应。这看起来很简单，直到你发现HK1/HK2可以（但并非必须）通过VDAC1/ANT与线粒体外膜结合——这意味着它们可能直接接触线粒体氧化磷酸化产生的ATP。因此，HK2在膜和细胞质之间的迁移似乎可以显著改变其特性，尤其是其限制速率。

另一项研究正离子对 HK2 活性影响的研究也证实了这一点。作者发现，钙离子和钠离子都不会影响 HK2 活性，但钾离子 (K⁺) 会强烈激活磷酸化速率——但仅当 HK2 与线粒体外膜结合时才会如此。当 HK2 在细胞质中时，这种影响就会消失。因此，在胰岛素刺激的代谢下，己糖激酶在线粒体膜上的定位对于维持足够的磷酸化速率至关重要。这还有另一个作用——葡萄糖磷酸化过程降低了线粒体内膜的电位并减少了 ROS 的产生。因此，葡萄糖充当抗氧化剂，有助于防止敏感多不饱和脂肪的过氧化。此外，G6P 是 PPP 途径的底物，用于 NADPH 循环——谷胱甘肽抗氧化系统的能量来源。那么，是什么调节了 HK1/HK2 的定位？似乎缺乏燃料会促进与膜的结合。

在空腹状态下，HK1/HK2 分子主要与线粒体膜结合。食物摄入会增加葡萄糖和胰岛素水平。短期胰岛素刺激（约 30 分钟）会强烈激活 HK2，但随着糖酵解产物的积累，HK2 会从膜上脱落。进一步的胰岛素刺激（>4 小时）不再增加磷酸化速度——HK2 从膜上分离，磷酸化速率变得有限。


HK2 的定位可能还决定了葡萄糖是用于产生丙酮酸还是糖原。膜结合的 HK2 促进糖酵解和丙酮酸的形成，降低线粒体内膜电位，从而减少超氧化物 (O₂⁻) 和过氧化氢 (H₂O₂) 的产生。

另一方面，胞浆HK2有利于糖原合成。这种迁移主要受G6P水平（己糖激酶活性的产物）的调节。在胰岛素刺激下，HK2快速磷酸化进入细胞的葡萄糖后，会脱离膜，失去快速ATP供应，继续以较慢的速度进行葡萄糖磷酸化，以进行糖原合成。这是一个优雅的系统——但超负荷时可能会出现问题。

让我们总结一下该系统的特性。多元醇途径作为一种防止过载的安全机制——一个限制器。就像锅炉恒温器在温度超过安全限度时切断燃料供应一样，在我们的例子中，它监测细胞浆葡萄糖水平。当葡萄糖超过醛糖还原酶的激活阈值时，葡萄糖会激活KHK/AMPD2，抑制氧化磷酸化，并触发葡萄糖发酵转化为乳酸和脂肪储存。它限制燃料进入线粒体，并有利于细胞浆的加工。这显然是对细胞快速充满葡萄糖而无法快速加工的环境的一种适应。备用机制始终是储存。

那么己糖激酶和蛋白质代谢之间的相互作用如何呢？这可能是一种复杂的关系，但让我们简化一下。过量的非必需氨基酸（尤其是谷氨酰胺和谷氨酸）脱氨会释放氨，从而改变细胞质 p​​H 值。过量的氨会引起假性缺氧。己糖激酶是否参与其中？细胞质 p​​H 从 7.4 变为 6.0 会立即导致 HK1 从线粒体膜迁移到细胞质中。因此，处理过量非必需氨基酸（例如，将它们转化为脂肪储存）的需求会导致氨释放、pH 值变化、HK 迁移和葡萄糖磷酸化率降低。多元醇途径激活仅仅是葡萄糖超载的结果，还是也是氨基酸代谢的结果？可能两者兼而有之。我们知道限制蛋白质摄入会提高代谢率，从而加快糖酵解速度。

但人为什么会暴饮暴食呢？我认为这与氨基酸的可获得性有关，尤其是必需氨基酸（EAA），缺乏EAA会危及生命。在这种情况下，能量调节的进食系统就变得次要，被一种应急机制所取代，这种机制会驱动增加食物摄入量以确保获得足够的EAA。这很容易解释现代饮食的普遍问题，也与在动物模型中观察到的情况相符。

健康饮食与不健康饮食的区别可能仅在于结构、制备方法和吸收率。 例如，硬质碳水化合物颗粒对小鼠有益，而软质或细磨的颗粒则有害，即使它们成分相同。唯一的区别在于，它们可以被小鼠食用并更快地转化为葡萄糖。同样，蛋白质如果能被人体充分利用，也可能有益于健康。相同数量的蛋白质，如果氨基酸组成不同，则会触发必需氨基酸（EAA）缺乏信号（例如，通过添加味精调味），从而导致暴饮暴食。最终，整个问题可以简化为暴饮暴食的问题。然而，这并不是意志力驱动的暴饮暴食——而是由保护性应急机制的激活引起的，这种机制是在食物或蛋白质匮乏时进化而来的，身体通过促进暴饮暴食来抵御潜在的营养缺乏。这反过来又会触发与脂肪储存相关的其他应急过程，从而导致肥胖。

https://mct4health.blogspot.com/2025/10/the-rate-of-glucose-phosphorylation-as.html

D:2025.11.29>

下面只是一项长寿研究，但提供了上一篇文章的后续见解。

等热量中等高脂肪饮食可延长雄性大鼠和果蝇的寿命

让我们回顾一下：


如果从“控制”状态开始切换到胰岛素敏感化饮食，会首先将脂肪隔离在脂肪细胞中，快速增加体重（红色）。当脂肪细胞膨胀时，会增加基础脂肪分解，而胰岛素不能抑制这种分解，空腹胰岛素和餐后胰岛素水平都必须上升。如果我们未能观察到最初的急性胰岛素敏感性阶段，将我们的观察限制在胰岛素抵抗阶段（蓝色），我们可以很容易地观察到胰岛素水平升高与未来的体重增加“相关”，错误地假设存在因果关系。

继续研究。

对照饮食中的脂肪为 15% 大豆油，因此 亚油酸 LA 约占能量摄入的 7%。这并不是一种特别低亚油酸饮食，正如所期望的那样，空腹胰岛素水平在一生中会缓慢上升。

以下所有图表均摘自图2 J部分，如下所示


将此作为控制胰岛素水平： 

高脂肪（又名胰岛素增敏，又名增加亚油酸）饮食用猪油代替了一些碳水化合物，并且随意喂养。我们不知道猪油中含有多少 LA，但可能至少有 10% 的猪油热量是 LA。我们怀念胰岛素敏感的低胰岛素血症阶段，因为在 28 周龄时早已过去： 

如果从表面上看这张图，在任何给定的年龄，最胖的老鼠的胰岛素值更高，所以逻辑假设是这是因果关系。

编辑：我用我的想象力将上面的图表追溯到第八周。接受或拒绝由自己决定！ 

但我的观点是，这些胰岛素水平仅由于脂肪细胞大小而升高，即高胰岛素血症是次要现象，可以通过抑制基础脂肪分解来消除，通常使用老式的阿西莫司。

但阿昔莫司不能将膨胀的脂肪细胞的脂肪分解抑制作用维持几个小时以上。

毫无疑问，限制基础脂肪分解最有效的方法是限制脂肪细胞的绝对大小。如果能够将饲喂胰岛素增敏饮食的大鼠的脂肪细胞维持在与对照组饲喂的大鼠相同的大小，那么基础脂肪分解升高就不会产生“掩蔽”效应，从而掩盖致肥胖的持续终生的胰岛素增敏饮食作用。

因此，给第三组大鼠配对喂食与热量完全相同的“卡路里”，这样所接受的胰岛素增敏食物的热量就与喂食自由进食的大鼠完全相同。

这些大鼠不会变胖（我知道，我知道，高卡路里与低卡路里，请原谅），体重与对照大鼠完全匹配。因此，现在大鼠的基础脂肪分解水平在正常年龄范围内，但通过消除“绿线”老鼠因胰岛素敏感性过高而饥饿所需要的食物量，通过消除“过量饮食”（不要笑）而没有过量。

因此，红线是喂食致胖饮食的大鼠的真实胰岛素敏感性，当不允许叠加由于本身变胖而产生的基础脂肪分解增加时： 

我希望本文补充了前一篇文章，完全清楚地表明胰岛素敏感化饮食会导致脂肪快速隔离在脂肪细胞中。失去的脂肪会

a）感到饥饿，

b）使脂肪细胞膨胀，

c）增加基础脂肪分解，

d）后者会导致全身胰岛素抵抗。

这是一个非常基本且非常容易理解的概念。旁白：当 FFA 在胰岛素/葡萄糖存在的情况下可用时，

d) 是限制热量进入细胞的核心，而这种情况不应该发生。

你知道，如

胰岛素抵抗是一种细胞抗氧化防御机制 这是了解高胰岛素血症的基础论文。忽视后果自负。

使脂肪细胞产生胰岛素抵抗的原因  （比尔·拉加科斯（Bill Lagakos）的话的最新变化，我同意）要复杂得多，然后就进入了尼克·莱恩（Nick Lane）的领域。

彼得 于 2023 年 6 月 29 日星期四 

http://high-fat-nutrition.blogspot.com/2023/06/insulin-sensitivity-makes-you-fat_29.html

D:2025.11.29
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