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可怜的，被误解的自噬
见解| 11. 人类主要疾病中的自噬INSIGHTS | 11. Autophagy in Major Human Disease
自噬是细胞或蛋白质的自然降解，这些降解要么是不必要的，要么是功能失调的。Autophagy is the natural degradation of cells or proteins which are either unnecessary or dysfunctional.
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当我还是个孩子的时候，我不明白为什么人们会进行长时间的禁食。无论是斋月还是生活方式的选择，让自己挨饿的想法似乎并不吸引人。
从那时起，我开始欣赏和理解祖先智慧的本质以及禁食的科学基础。
为了理解本文的含义，我想提供一个可能有用的框架。
您器官的细胞最初是多能干细胞，并根据其位置和功能进行分化。一旦完全形成，它们就会与同类型的其他细胞协作存在。它们有一个共享的环境，从中提取营养、产生废物、产生信号和代谢功能。
有时，细胞或其各个组成部分会出现功能障碍。有时，它们会变得过时——影响它们发展的环境已经改变。疾病可以定义为器官（或器官集合）的功能障碍状态。功能失调或废弃的细胞必须被清除并回收到其他细胞和蛋白质中。
如果功能失调的细胞没有被正确去除和回收，它们就会积累并消耗宝贵的营养物质，或者因其存在而破坏细胞信号的稳定。
概括
衰老和寿命延长与慢性疾病有关。自噬是细胞或蛋白质的自然降解，这些降解要么是不必要的，要么是功能失调的。
自噬是一种健康改善剂，大量证据支持其在长寿中的作用。相反，有效自噬的丧失会导致衰老和疾病。自噬是指细胞途径的组合，其中细胞的不同部分被转运到溶酶体- 溶酶体是细胞内降解和回收的细胞器。
自噬有几种类型：巨自噬、微自噬、分子伴侣介导的自噬。区别在于回收的规模和特殊性。从大量细胞到细胞内的特定蛋白质。
现在流行的几种生活方式的改变（热量限制或禁食和锻炼）都有刺激自噬的共同能力。当自噬发生失调时，就会出现疾病状态。
自噬通常在几乎所有细胞中以基线速率进行——这是细胞管家功能的一部分。细胞内或细胞外环境的紊乱可能会发生激增。
自噬使您的细胞能够在营养受限的条件下奋斗，从而比无法做到这一点的细胞具有竞争优势。这一说法得到了全身自噬缺陷小鼠的支持，这些小鼠在出生时就会死亡，因为它们无法忍受产后饥饿。
大多数关于自噬的研究都是在动物模型上进行的，但在人类疾病中也发现了一些与这些疾病状态有关的蛋白质存在缺陷。在这里我们将讨论一些较常见的疾病以及自噬的作用。
阿尔茨海默氏病
很大一部分神经退行性疾病与某些蛋白质的积累有关 - 这些聚集物会破坏细胞功能和生存。除了清除蛋白质聚集体的作用外，完整的自噬还可以减少炎症性神经反应。缺乏自噬的小鼠寿命较短，并且会患上早发性神经退行性疾病。
阿尔茨海默病是人类最常见的痴呆症，被认为是由蛋白质聚集体（Tau 或 Beta 淀粉样蛋白）引起的。Tau 纤维缠结的积累会扰乱神经元中自噬体的运输。
β 淀粉样蛋白是溶酶体内自噬依赖性降解的目标。这在啮齿动物模型中得到了证明，在自噬激活后，淀粉样斑块会减少。
缺血再灌注损伤
当细胞缺氧时，通常会由于缺乏血液灌注而导致细胞缺血。这导致营养物质短缺和反应氧（ROS）的产生——细胞的适应不良状态。事实上，适应不良，即使你重新引入血液和氧气，细胞也会变得更加受损。这被称为再灌注损伤，其严重程度可能导致梗塞组织出血。
通常，这是在心脏病发作或（大脑）中风的情况下讨论的。事实上，几乎任何血液供应中断的器官都可能发生这种情况。小鼠模型表明，与非自噬细胞相比，自噬使心肌细胞具有维持缺血性休克的能力。
动脉粥样硬化
过度放纵的生活方式会破坏自噬。因此，过多的热量摄入会损害心血管自噬也就不足为奇了。
自噬是动脉粥样硬化形成（动脉中形成动脉粥样硬化斑块的过程）几个阶段的主要因素。巨噬细胞（免疫细胞）对自噬的刺激限制了血管中斑块的积聚，并有利于去除斑块中的脂肪。自噬促进脂滴向溶酶体的输送，胆固醇酯可以在溶酶体中分解并转化为游离胆固醇。
骨质疏松症
自噬是成骨细胞和破骨细胞（分别形成和去除骨的细胞）的重要组成部分和功能。这些细胞以拮抗作用维持骨骼，并帮助其适应不断变化的压力源。
骨的自噬也直接受到激素和其他信号分子的调节。这就是为什么骨质疏松症经常成为绝经后女性所关注的问题，因为她们的激素信号发生了显着的改变。
因此，直接或间接干扰这些细胞过程的病症涉及骨硬化（硬化）、骨质减少（软化）和骨质疏松（非常软）也就不足为奇了。
并非都是好消息
自噬并不总是好的。正如您可以想象的那样，如果自噬失控，它可能会开始破坏您的器官。据信，这正是罹患慢性阻塞性肺病(COPD)的吸烟者所发生的情况。
对于慢性阻塞性肺病，香烟烟雾被认为会损害您的肺泡（与血液交换气体的功能性肺囊）。受损的肺泡失去其壁，并开始形成更大的气囊 - 如下图所示。肺泡壁表面积的损失最终导致气体交换能力降低。
较小的表面积=在任何给定时间可交换的气体较少。
在自噬部分缺陷的动物模型中，我们观察到接触香烟烟雾 3 个月后肺气肿（慢性阻塞性肺病的临床表现）迹象减少。
与正常小鼠相比，暴露于香烟烟雾的自噬缺陷小鼠的肺功能有所改善。
此外，据观察，香烟烟雾会导致中性粒细胞（免疫细胞）死亡，中性粒细胞死亡后会释放弹性蛋白酶。弹性蛋白酶是一种酶，可以吞噬部分肺部，促进慢性阻塞性肺病 (COPD) 特有的肺气肿变化。
评论
我们生活在一个物质丰富的时代，物质丰富成为疾病的常见原因也就不足为奇了。虽然我们可以用隐喻的方式来解释这个想法，但事实是，它在细胞水平上都是一个有效的断言。
细胞的生命可以被概念化如下：
- 利用营养物质和信号来分化和生长
- 适应当地环境，优化履行职责
- 与近处和远处的其他细胞进行通信
- 保持内部机械的完整性
该过程的一个重要组成部分是去除和回收功能失调的部件。但是，自噬的意义远不止于此。当您的正牙医生重新排列您的牙齿时，他并没有实际移动您的牙齿。硬件施加的压力会导致牙齿的某些部分死亡，而其他部分则生长。
看看这个巨噬细胞（一种免疫细胞）消耗其他东西：
细胞的“运动”是一种幻觉。它没有动。它的一端正在死亡，而另一端正在生长。细胞响应外部和内部信号来调动其机器。该机器正在消耗细胞的某些部分来生长细胞的其他部分。
自噬无处不在、无处不在、无时不在。它对生命至关重要。
然而，在营养丰富的环境中，细胞不太需要破坏功能失调的部分来制造新的部分。为什么要浪费能源呢？相反，你可以从丰富的营养环境中制造新的零件。
营养和热量过多会导致总体清除率降低。但是，自噬率降低的结果意味着功能失调和患病的细胞也将存活下来。
您的身体必须回收其细胞和蛋白质。就像您必须更换汽车发动机中用过的机油一样。迫使身体决定哪些细胞值得保留、哪些需要回收的最简单方法之一就是禁食
D:2023.08.30>
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