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生物化学专题, 碳水化合物代谢

目录

• 果糖的代谢
  • 果糖磷酸化
  • 果糖的醛缩酶代谢
  • 甘油醛的代谢
• 果糖对食物摄入量的影响
• 果糖利用和相关代谢功能障碍
• 果糖代谢障碍
  • 必需果糖尿
  • 遗传性果糖不耐受
  • 果糖-1,6-双磷酸酶缺乏症

人类饮食中果糖的主要天然来源是水果、蜂蜜和蔗糖（葡萄糖和果糖的二糖）。在正常饮食摄入下，大部分摄入的果糖被小肠的肠细胞主要代谢为葡萄糖，然后输送到体循环。除了葡萄糖之外，来自膳食果糖的碳原子还被肠道肠细胞转化为其他几种代谢物，包括甘油酸、谷氨酸、谷氨酰胺、丙氨酸、鸟氨酸和瓜氨酸。

然而，含有大量蔗糖、高果糖玉米糖浆或单独果糖的饮食会压倒小肠代谢所有这些物质的能力，在这些条件下，大量果糖随后被肝脏代谢，并在较小程度上通过其他器官，如骨骼肌。

需要指出的是，从甘蔗或甜菜糖中提取的蔗糖中可利用的果糖量与从高果糖玉米糖浆中提取的果糖量之间的差异并不显着。高果糖玉米糖浆 (HFCS) 在某种程度上被错误地认定为果糖含量高，给人的印象是它含有大量果糖。然而，虽然蔗糖的果糖含量为 50%（因为它是只有葡萄糖和果糖的纯二糖），但 HFCS 中的含量仅为 55% 左右，并且在许多情况下实际上只有 40-45% 的果糖。玉米糖浆（一开始都是葡萄糖）被标记为 HFCS 的原因是因为从玉米淀粉中提取的葡萄糖经过酶处理，将一些葡萄糖转化为果糖。这样做是为了使糖更甜，这就是它在食品工业中特别受欢迎的原因。因此，任何因食用果糖而导致的疾病和/或功能障碍（见下文），无论是食用甘蔗还是甜菜糖、HFCS 或纯果糖（如蜂蜜和大多数水果中的果糖），都可能表现出来。

果糖代谢途径。概述了果糖碳原子进入肝细胞、肾脏和小肠的糖酵解途径。果糖，无论是游离的还是来自蔗糖消化的，都被果糖激酶（KHK-A 或 KHK-C）磷酸化为 1-磷酸果糖 (F1P)。醛缩酶 B 将 F1P 水解为甘油醛和磷酸二羟丙酮 (DHAP)。甘油醛通过主要途径代谢，包括三激酶（也称为甘油醛激酶）的磷酸化，允许果糖中的 DHAP 和甘油醛用于糖酵解途径中的 ATP 生产。

由于果糖磷酸化酶的分布不同，肌肉和肝脏中果糖的利用途径不同。己糖激酶是磷酸化己糖如葡萄糖的酶家族。已知四种哺乳动物己糖激酶同工酶（I-IV 型），IV 型同工酶通常称为葡萄糖激酶。葡萄糖激酶是在肝细胞和胰腺 β 细胞中发现的酶的形式。几种己糖激酶（但不是 IV 型）可以磷酸化各种不同的己糖，包括果糖。

除己糖激酶外，果糖还可被果糖激酶磷酸化。果糖激酶正式称为酮己糖激酶(KHK)。哺乳动物中有两种形式的 KHK，它们是由 KHK 基因的可变剪接产生的。这两种同工型称为 KHK-A（果糖激酶 A）和 KHK-C（果糖激酶 C）。KHK 基因位于染色体 2p23.3 上，由 9 个外显子组成，这些外显子编码编码 KHK-A 和 KHK-C 的两个可变剪接 mRNA。

果糖激酶 C (KHK-C) 对果糖具有非常高的亲和力，导致快速磷酸化并伴随着 ATP 的消耗。果糖激酶 A (KHK-A) 对果糖的亲和力非常低，因此对整体果糖代谢和 ATP 水平的影响很小。果糖激酶 C (KHK-C) 的表达主要见于肝脏、胰腺、肾脏和肠道。果糖激酶 A (KHK-A) 的表达更普遍，在骨骼肌中的表达水平最高。尽管果糖激酶 C (KHK-C) 和果糖激酶 A (KHK-A) 都可以代谢果糖，但果糖激酶 C (KHK-C) 被认为是参与果糖代谢的主要酶，因为其对果糖的 K ~M~非常低果糖激酶 A (KHK-A) 同种型。因为它的 K ~M~非常高对于果糖，存在一些关于果糖激酶 A (KHK-A) 是否在体内积极代谢果糖的问题。

肌肉，其中含有两种类型的己糖激酶（I 型和 II 型），这两种酶都可以将果糖磷酸化为 6-磷酸果糖 (F6P)。所得 F6P 是直接糖酵解中间体。然而，己糖激酶对果糖的亲和力大大低于果糖激酶 C。

肝脏主要表达葡萄糖激酶（IV 型己糖激酶），该酶对作为其底物的葡萄糖具有特异性。由于这种表达模式，肝脏需要 KHK-C 才能将果糖传递到肝脏糖酵解中。肝 KHK-C 在 C-1 上磷酸化果糖，产生 1-磷酸果糖 (F1P)，然后被特定的醛缩酶同工型水解，该异构体被鉴定为醛缩酶 B。

人类表达三种不同形式的醛缩酶；醛缩酶 A、醛缩酶 B 和醛缩酶 C。醛缩酶 A（1,6-二磷酸果糖醛缩酶）在大多数组织中表达。醛缩酶 A 催化 1,6-二磷酸果糖 (F1,6BP) 水解为两种 3-碳产物：磷酸二羟基丙酮 (DHAP) 和 3-磷酸甘油醛 (G3P)。醛缩酶 A 反应很容易反向进行，用于糖酵解和糖异生。

醛缩酶 B 主要在肝脏中表达，但也在一定程度上在肾脏和小肠中表达。醛缩酶 B 与其他两种异构体的独特之处在于它可以以相同的亲和力催化 1,6-二磷酸果糖和 1-磷酸果糖的水解。醛缩酶 C 在大脑中表达。

醛缩酶 A 基因（基因符号：ALDOA）位于 16p11.2 染色体上，长度为 7.5 kb，由 11 个外显子组成，这些外显子产生四个可变剪接的 mRNA，这些 mRNA 共同编码 364 个氨基酸（同种型 1）和 418 个氨基酸的蛋白质同种型（同工型 2)。

醛缩酶 B 由位于染色体 9q31.1 上的 ALDOB 基因编码，由 9 个外显子组成，可产生 363 个氨基酸的蛋白质。在肝脏中，醛缩酶 B 可以利用 F1、6BP 和 F1P 作为底物。因此，当与 F1P 一起出现时，酶会产生 DHAP 和甘油醛。DHAP 被磷酸丙糖异构酶 (TPI) 转化为 G3P 并进入糖酵解。

醛缩酶 C 由位于染色体 17q11.2 上的 ALDOC 基因编码，由 10 个外显子组成，可产生 364 个氨基酸的蛋白质。

通过醛缩酶 B 的作用产生的甘油醛可以通过三种不同的途径代谢，主要途径是将其转化为糖酵解的途径。甘油醛可被三激酶（由 TKFC 基因编码）磷酸化为 3-磷酸甘油醛，然后直接进入糖酵解途径。

甘油醛也可以通过醛脱氢酶 (ALDH) 的作用转化为甘油酸 (D-甘油酸)。然后可以通过甘油酸激酶（由 GLYCTK 基因编码）的作用将甘油酸转化为糖酵解中间体（3-磷酸甘油酸或 2-磷酸甘油酸）。

甘油醛也可以通过醇脱氢酶 (ADH) 转化为甘油，然后甘油被甘油激酶磷酸化，产生 3-磷酸甘油。然后通过甘油-3-磷酸脱氢酶的作用将3-磷酸甘油转化为糖酵解中间体DHAP。

正如糖酵解页面中所指出的，葡萄糖是大脑中用于产生能量的主要燃料。当葡萄糖在下丘脑内代谢时，会启动信号通路，最终导致食物摄入受到抑制。有关下丘脑在控制食物摄入方面的作用的更多详细信息，请参见肠脑相互关系页面。该信号级联反应的主要参与者包括AMPK、乙酰辅酶 A 羧化酶 (ACC) 和 ACC 反应的产物丙二酰辅酶 A。

AMPK 和 ACC 的调节机制，最终导致丙二酰辅酶 A 水平改变，详见脂肪酸、甘油三酯和磷脂合成页。简而言之，AMPK 的激活导致 ACC 的磷酸化，导致后者酶的活性降低。相反，当 AMPK 活性下降时，ACC 的磷酸化状态下降，导致丙二酰辅酶 A 的产生增加。当下丘脑中的葡萄糖氧化增加时，会导致 AMPK 去磷酸化和失活，从而激活 ACC。由此产生的下丘脑丙二酰辅酶 A 升高与几种促食欲肽（例如生长素释放肽、NPY 和 AgRP）的表达降低以及几种促食欲肽（例如 α-MSH 和 CART）的激活表达相关。神经肽表达的这些变化导致食物摄入受到抑制，同时增加整体能量消耗。

与下丘脑葡萄糖代谢的食欲减退作用相反，大脑中果糖的代谢产生食欲减退作用。尽管果糖发挥这种促食欲作用的整体机制很复杂，但部分原因是大脑和肝脏一样，拥有一套独特的糖转运蛋白和代谢酶，使果糖能够绕过 PFK- 1 催化糖酵解步骤。PFK-1 催化的反应是糖酵解的限速步骤，对 ATP 生产和消耗的整体调节至关重要。由于下丘脑果糖代谢绕过了这一重要的调节步骤，其代谢迅速消耗了下丘脑中的 ATP。当 ATP 水平下降时，AMP 会随之升高，导致 AMPK 的激活。AMPK 的激活导致 ACC 的磷酸化和抑制，然后导致下丘脑中丙二酰辅酶 A 水平降低。因此，尽管葡萄糖和果糖利用相同的信号通路来控制食物摄入，但它们以相反的方式起作用并对下丘脑丙二酰辅酶 A 的水平产生相互影响。

许多动物实验表明丙二酰辅酶A是调节摄食行为和通过下丘脑内的信号级联引发的整体能量平衡的关键中间体。证明丙二酰辅酶A的这种作用的初步证据是发现脂肪酸合成酶（FAS）的抑制抑制了食物摄入。FAS 是脂肪酸从头 生物合成的主要酶. 真菌抗生素、蓝藻素和相关类似物 C75 与 FAS 的活性位点结合，从而抑制其活性。当这些化合物被施用于小鼠时，食物摄入量会因此减少。鉴于预计 FAS 的抑制会导致其底物丙二酰辅酶 A 的积累，因此怀疑丙二酰辅酶 A 可能是观察到的效应的参与者。事实上，C75 的脑血管内 (icv) 注射会导致下丘脑丙二酰辅酶 A 的水平增加。重要的是，这种作用可以被 ACC 抑制剂逆转，ACC 是一种从乙酰辅酶 A 合成丙二酰辅酶 A 的酶。进一步的研究表明，FAS 抑制剂的厌食作用是由于它们能够快速抑制下丘脑表达 NPY 和 AgRP，这两种关键的食欲肽，

下丘脑中的丙二酰辅酶 A 水平与营养状态密切相关。其他组织（例如肝脏和脂肪组织）中的脂肪酸合成主要发生在能量过剩期间。丙二酰辅酶A通过两种相反的机制调节肝脏中的能量代谢。它在de novo期间作为 FAS 的底物脂肪酸合成，同时通过其作为肉碱棕榈酰转移酶 1 (CPT1) 的变构抑制剂的作用抑制线粒体脂肪酸氧化。丙二酰辅酶A对CPT1的抑制可防止脂肪酸进入线粒体，从而抑制氧化。在能量消耗超过摄入量期间，例如禁食期间，下丘脑中的丙二酰辅酶A水平较低。摄入食物后，下丘脑丙二酰辅酶A水平会迅速升高。下丘脑丙二酰辅酶A水平的变化很快伴随着食欲和厌食肽表达的变化。在禁食状态下，NPY 和 AgRP 水平较高，而 α-MSH 和 CART 水平较低。重新喂食后，此模式立即反转。

下丘脑丙二酰辅酶A水平的遗传操作也提供了信息。例如，下丘脑中 FAS 基因表达的破坏会导致丙二酰辅酶 A 水平增加，体重和脂肪含量降低。伴随下丘脑 FAS 基因表达中断的是丙二酰辅酶 A 浓度的增加。此外，促食欲肽的水平降低，而促食欲肽的水平增加，导致食物摄入受到抑制。相反，对丙二酰辅酶 A 脱羧酶 (MCD) 表达的基因操作与通过破坏 FAS 表达所看到的效果相反。MCD 的功能与 ACC 相反，因为它负责将丙二酰辅酶 A 转化为乙酰辅酶 A。

MCD 在下丘脑中的过度表达导致食物摄入量和体重增加，并且还显着增加体脂含量（肥胖）。此外，当下丘脑内 MCD 表达增加时，观察到 FAS 抑制剂 (C75) 诱导的食物摄入抑制受到抑制。这些通过强制表达 MCD 获得的结果提供了强有力的证据，即下丘脑丙二酰辅酶 A 作为能量状态的指标并参与摄食行为的调节。此外，这些结果表明丙二酰辅酶A，而不是脂肪酸，是调节能量稳态的效应物。

果糖摄入量已被证明与糖尿病、肥胖症和代谢综合征的发生高度相关。软饮料（HFCS 含量高）的消费与青少年肥胖和年轻和中年女性 2 型糖尿病的风险增加有关。过多的果汁（也富含果糖）与儿童肥胖的发展有关。

果糖和葡萄糖代谢之间的一个区别是果糖代谢导致血清尿酸浓度增加。果糖代谢导致尿酸生成增加与果糖激酶 (KHK) 的活性有关。果糖激酶 (KHK) 的活性不同于其他己糖激酶，因为它会诱导细胞中的瞬时 ATP 消耗。该机制是由于果糖激酶 (KHK) 迅速将果糖磷酸化为 1-磷酸果糖，导致显着的 ATP 消耗。果糖激酶 (KHK) 的活性不受反馈抑制的影响，如葡萄糖代谢的情况，因此 ATP 耗竭是深远的。由于大部分果糖代谢发生在肝脏中，这种 ATP 消耗对许多重要的肝脏代谢过程产生影响。ATP 的消耗还与细胞内磷酸盐消耗和 AMP 生成的急剧增加有关。后者两者都刺激嘌呤核苷酸分解代谢酶 AMP 脱氨酶的活性，从而增加 AMP 最终降解为尿酸。

血清尿酸升高是肥胖和高血压发展的良好预测指标。尿酸是嘌呤核苷酸分解代谢的副产品。痛风是一种与尿酸结晶过多和沉积有关的疾病，痛风的根本原因是高尿酸血症。因此，过量食用 HFCS 也会导致并加剧痛风的症状。

实验动物食用果糖会导致它们出现代谢综合征的几个特征，包括肥胖、内脏脂肪堆积、脂肪肝以及胰岛素和瘦素水平升高。食用果糖后瘦素的增加很可能代表瘦素抵抗，这可能是在果糖喂养的动物中观察到的食物摄入量增加的原因。当果糖激酶 C (KHK-C) 和果糖激酶 A (KHK-A) 同种型都被消除时，所有这些与果糖消耗相关的现象，包括高尿酸血症，都可以在实验室动物中被阻止。果糖代谢介导的高尿酸血症与代谢综合征的发展之间的关系也可以通过以下事实证明：用别嘌呤醇治疗动物，别嘌呤醇是一种用于降低痛风患者尿酸水平的药物，

原发性果糖尿症是一种良性代谢紊乱，由缺乏通常存在于肝脏、胰岛和肾皮质中的果糖激酶引起。这种疾病的果糖尿取决于摄入果糖和蔗糖的时间和数量。由于该疾病无症状且无害，因此可能无法确诊。

遗传性果糖不耐受 (HFI) 是一种潜在致命的常染色体隐性遗传疾病，由缺乏醛缩酶 B（基因符号：ALDOB）引起，该酶通常在肝脏、小肠和肾脏皮质中表达。HFI 的发病率约为 20,000 名活产婴儿中的 1 名。该疾病的特征是摄入果糖后出现严重的低血糖和呕吐。患有这种缺陷的婴儿长期摄入果糖会导致呕吐、喂养不良、黄疸、肝肿大、出血，最终导致肝功能衰竭和死亡。在不含果糖和蔗糖的饮食中，患者将保持无症状。

醛缩酶 B 缺乏症的生物化学很复杂，因为这种酶可以催化三种不同的反应。在正常情况下，表达醛缩酶 B 的组织利用这种酶在糖酵解过程中裂解 1,6-二磷酸果糖 (F1,6BP)。与糖异生过程中的醛缩酶 A 一样，醛缩酶 B 也可以在糖异生方向催化磷酸二羟丙酮 (DHAP) 和 3-磷酸甘油醛缩合形成 F1,6BP。由于肝脏、肾脏和小肠都有助于内源性葡萄糖的产生（糖异生)，醛缩酶 B 的这种作用具有生理意义。随着蔗糖或果糖的消耗，醛缩酶 B 将通过果糖激酶反应产生的肝 1-磷酸果糖裂解为甘油醛和 DHAP 的能力变得生理相关。

HFI 出现症状的主要原因是无机磷酸盐 (P ~i~ ) 被 1-磷酸果糖捕获，随后通过果糖激酶反应减少了 ATP 库。无机磷酸盐池的捕获和 ATP 消耗导致所有依赖磷酸化或 ATP 的细胞过程的整体减少。由于 P ~i~作为肝糖原磷酸化酶的磷酸分解作用的底物，无机磷酸盐库的损失会损害糖原分解。因此，这会导致摄入果糖或蔗糖后出现严重的低血糖症。导致 HFI 患者严重低血糖的另一个原因是 1-磷酸果糖 (F1P) 水平升高。

肝葡萄糖被葡萄糖激酶磷酸化，葡萄糖激酶是己糖激酶家族的成员，葡萄糖是其底物。葡萄糖激酶的活性受鉴定为葡萄糖激酶调节蛋白 (GKRP)的蛋白质调节由 GCKR 基因编码。在禁食状态下，葡萄糖激酶通过与 GKRP 的相互作用“保持”在细胞核中。这种定位阻止葡萄糖激酶接近胞质葡萄糖，直到它从 GKRP 中释放出来。1-磷酸果糖来源于肝果糖激酶磷酸化果糖的作用，刺激 GKRP 释放葡萄糖激酶。事实上，F1P 刺激 GKRP 释放葡萄糖激酶的能力最终导致与 HFI 相关的潜在致命低血糖症。后一种效应是由于葡萄糖激酶不适当地释放到细胞质中导致葡萄糖磷酸化，从而将葡萄糖捕获在肝细胞内。GKRP 中葡萄糖激酶的释放也受 GKRP 磷酸化的调节。GKRP 的磷酸化通过AMPK的活性随着能量电荷的下降（增加 AMP 水平）而上升。因此，由于肝脏果糖代谢时能量电荷迅速下降，因此 GKRP 会快速释放葡萄糖激酶，并增加肝细胞内葡萄糖的捕获。

HFI 中无机磷酸盐库的消耗也会激活AMP 脱氨酶，导致核苷酸分解代谢增加。后一种效应是与 HFI 相关的高尿酸血症的原因。随着 1-磷酸果糖水平的增加，它以反馈机制抑制果糖激酶反应。果糖激酶的抑制导致肝果糖摄取减少，从而导致 HFI 的果糖血症。

遗传性果糖-1,6-双磷酸酶（F1,6BPase）缺乏症是一种非常罕见的常染色体隐性疾病。该疾病是由 F1,6BPase 基因（基因符号：FBP1）的遗传缺陷引起的，该基因编码该酶的肝形式。人类表达两个 F1,6BPase 基因，一个表达酶的肝脏版本（基因符号：FBP1），另一个表达酶的肌肉版本（基因符号：FBP2）。FBP1 基因位于染色体 9q22.32 上，由 8 个外显子组成，产生两个可变剪接的 mRNA，两者编码相同的 338 个氨基酸的蛋白质。FBP2 基因与 FBP1 基因位于相同的染色体位置，但由 7 个外显子组成，编码 339 个氨基酸的蛋白质。肝脏和肌肉 F1,6BPase 酶具有 77% 的氨基酸序列同一性。

全功能 FBP1 的丧失导致肝脏糖异生严重受损，并导致低血糖、呼吸暂停、换气过度、酮症和乳酸酸中毒的发作。这些症状在新生儿中可能会致命。生命后期的发作是由禁食和发热感染引发的。由于存在两个 FBP 基因（FBP1 和 FBP2），不可能将疑似患者白细胞中 F1、6BPase 缺乏的检测作为唯一的诊断手段，患者必须对 FBP1 基因进行分子分析。

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D:2025.12.25<markdown>

2025年10月2日

如今，几乎人人都知道糖不健康，即使并不真正在意或限制摄入糖。但即使食物中不含糖，糖也可能有害吗？这听起来很奇怪，不是吗？有证据、研究和结果吗？是的，我认为有。我发现了一篇很好的博士论文，试图回答这个问题。研究结果非常有趣。我将在这里简要总结一下。

在 X 的讨论中，我遇到了一位营养学领域的优秀实验者。他的博客是exfatloss.com。最近，他提出了一个关于低碳水生酮饮食的有趣观点。对某些人来说根本不起作用，而且没人知道原因。他亲眼观察到了这一点，并在博客上与他人分享了他的发现。这个想法是在听医学博士 Rick Johnson 关于果糖研究的讲座时产生的。具体来说，身体会自行产生果糖，例如，在吃了太多咸的食物而缺水，或者吃了含有鲜味（即谷氨酸）的食物时。在他看来，这也许可以解释他的观察结果。

我已经在这里多次讨论过果糖。我也考虑过果糖和多不饱和植物油之间的关系。我的结论是，现在仍然是，这些油的过氧化需要激活酮己糖激酶 (KHK)，也称为果糖激酶，因为它由果糖的存在激活并起到激活它的作用。这会通过减少 GSH 和 NADPH 的循环来抑制抗氧化过程。具体来说，除其他外，它会抑制去乙酰化酶 SIRT1 和SIRT2，这会导致 G6PD 和 IDH2 乙酰化。这会增加脂肪酸过氧化物的量，或者更确切地说，会阻止它们的分解。要触发 KHK 的产生，只需要肝脏通过多元醇途径从葡萄糖产生极少量的果糖。

该研究比较了两组小鼠的三种饮食，差异仅在于KHK酶生成基因的存在（WT）或缺失（KO）。这三种饮食的脂肪和糖含量不同：无糖低脂饮食（LFD）、无糖高脂饮食（HFD）以及含糖高脂饮食（HFSD）。



看看吧——KO 小鼠完全缺乏 KHK 酶。毫不奇怪，含有 70% 碳水化合物的标准低脂饮食会激活多元醇途径。众所周知，这有助于降低血糖水平。果糖有助于将碳水化合物储存为糖原和脂肪。然而，不对劲的是，即使是不含糖的高脂饮食，KHK 酶似乎也会被激活。饮食成分表很可能显示的是各个成分的重量，而不是热量。要获得热量比率，需要进行一些计算。LFD / HFD / HFD / HFSD 中的脂肪含量为 9.5% / 30.5% / 30.5%，碳水化合物为 67% / 44% / 44%，果糖为 0% / 0% / 14%。我们看到“高脂肪”饮食根本不太油腻——主要含有乳脂和少量玉米油。蛋白质也一样，大约占 20%。总而言之，对于人类来说，这是一种相当可以接受的饮食——我想说，几乎是低脂肪的。

在上面的第一张图中，我们已经看到，高脂饮食通过激活KHK，触发了能量的保存和储存。无需过度摄入糖分——淀粉和乳脂就足够了。游离脂肪酸的增加首先会促进胰岛素的分泌，因此葡萄糖储存最初会保持快速，血糖水平甚至更低。这本应如此——但事实并非如此。随着时间的推移，胰岛素水平下降，葡萄糖储存减慢，血糖水平上升，多元醇途径开启并产生果糖。这就足够了。


一旦多元醇途径在第10周激活，众所周知的代谢问题就开始显现。果糖可能在一段时间内（大约16周）仍有助于降低血糖水平，但到那时，酶已被乙酰化，代谢速度已经减慢。果糖将酶活性比率设定为能量储存。但这仅适用于野生型组。


KO组，由于KHK酶被关闭，情况则完全不同。胰岛素分泌可能增加，随后逐渐下降，但较高的血糖水平不会触发KHK的产生，SIRT2去乙酰化酶也未受到抑制，抗氧化保护得以保留。这使得能量消耗与标准饮食完全相同。即使食物摄入量增加，体重也能保持稳定。有趣的是，在KO组中，膳食果糖甚至有助于储存葡萄糖——所需的胰岛素更少，而且很可能通过细菌激活肠道中已有的糖酵解和乳酸生成。

膳食中的果糖实际上可能比肝酶产生的果糖更不构成问题。这很令人惊讶，不是吗？那么亚油酸呢？在饮食中的含量根本没有变化——只是体内环境发生了变化，不再促进脂肪酸过氧化物的生成。亚油酸只有在氧化成过氧化物后才会构成问题。


不仅如此，去除KHK可以完全消除脂肪组织中所谓的冠状结构——被过氧化亚油酸损伤的死亡脂肪细胞。为什么关闭KHK会完全消除这些结构呢？因为环境发生了变化。这种环境会将亚油酸氧化成毒害脂肪细胞的醛类。通过避免这种氧化环境并确保抗氧化酶活性，这些结构就不会形成。


但这还不是全部。该研究还考察了KHK对血管的影响——血管扩张和血管收缩，即血管平滑肌对刺激的反应。再次证明，关闭KHK在很大程度上保护了血管免受高脂肪食物和糖的影响。

综上所述：肝脏中产生果糖的多元醇途径现今可能比过去更加活跃。人们可以假设这是由于现代快速吸收的食物导致血糖飙升。但这可能并非唯一因素。肯定还有其他调节因素。

于是我开始搜索并咨询AI。我发现它与SIRT1到SIRT3、AMPK、PC等酶的S-硫化作用非常相似。S-硫化作用也会影响多元醇途径吗？事实证明确实如此。该途径中的第一个酶是醛糖还原酶（AR）。看看我找到的图：神经组织中的硫化氢完全消除了AR。


这是否意味着我之前几篇文章讨论过的含硫氨基酸限制和牛磺酸补充的效果实际上是由于关闭了多元醇途径？消除了内源性果糖的产生？醛糖还原酶含有活性半胱氨酸，它可能会发生S-硫化氢化反应，并受到硫化氢的功能调节。如果这种调节作用消除了AR（如上所示），那么即使高血糖水平也不会触发山梨醇或果糖的产生，而是激活PPP途径并产生大量的NADPH用于谷胱甘肽循环。抗氧化保护得到保证。该图还清楚地显示了超氧化物歧化酶（SOD）的恢复和MDA（一种由多不饱和脂肪酸过氧化形成的醛）水平的降低。所有这些显然都可以通过酶促产生的硫化氢来实现。

到目前为止，我们还不知道如何避免触发多元醇途径。从目前有效的方法来看，游离脂肪酸水平似乎发挥了作用——在脂肪从头生成 (DNL) 过程中会升高。但即使是低碳水或生酮饮食也无法起到保护作用。相反，长期限制碳水摄入会增加糖异生，而糖异生很容易取代碳水的摄入。高脂肪摄入时，身体主要燃烧脂肪和酮体，由于葡萄糖的可利用率低，只需少量葡萄糖摄入就足以升高血糖。糖异生还取决于非必需氨基酸的摄入量，即蛋白质的质量。偶尔限制蛋白质摄入可能有助于通过多元醇途径酶的 S-巯基化作用消除暴饮暴食的历史。

肝糖的产生也与压力有关，压力会释放游离脂肪酸并触发整个葡萄糖升高的过程，增加多元醇通路激活的可能性。

当然，多元醇通路会被乙酸盐/醋抑制，即激活SIRT1和AMPK，但这仅限于均衡或低热量摄入的情况下。在热量过剩的情况下，乙酸盐确实有助于安全地将能量储存为脂肪，并非所有人都喜欢这样。

https://mct4health.blogspot.com/2025/10/a-fatty-diet-slows-down-metabolism-even.html

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D:2025.10.10<markdown>

围绕 “即使无添加糖，高脂饮食也会通过内源性果糖减缓代谢” 展开，核心突破在于 ——将 “多元醇途径 - 酮己糖激酶（KHK）- 抗氧化酶抑制” 串联成完整机制链，揭示 “内源性果糖” 是高脂饮食致代谢问题的关键中介，而非仅依赖外源性糖，同时结合基因敲除（KO）实验验证核心靶点。

传统认知中，“高脂饮食致代谢异常” 多与 “高脂 + 高糖（外源性）的协同作用” 相关，而该观点提出 “无糖高脂饮食可通过内源性果糖激活代谢紊乱通路”，将 “内源性果糖生成” 提升为高脂饮食致代谢减缓的 “核心枢纽”，突破了 “必须依赖外源性糖” 的认知局限。

肝脏可通过 “多元醇途径” 将葡萄糖转化为极少量果糖（即使无糖高脂饮食），而这一 “微量内源性果糖” 已足够激活 KHK 酶 —— 这一发现颠覆了 “只有外源性果糖（如添加糖）才会引发 KHK 相关反应” 的传统认知：

• 生理背景：多元醇途径是葡萄糖代谢的 “备用通路”，正常情况下活性较低，但当血糖升高（如高脂饮食导致胰岛素敏感性下降、葡萄糖储存减慢）时，该通路被激活，葡萄糖经 “醛糖还原酶（AR）” 转化为山梨醇，再经 “山梨醇脱氢酶” 转化为果糖；
• 关键突破：无需大量外源性糖，仅 “葡萄糖转化的微量果糖” 即可触发 KHK 活性 —— 这解释了 “为何部分人坚持无糖高脂饮食（如生酮）仍代谢不佳”：其体内多元醇途径活性较高，内源性果糖生成足以启动代谢抑制程序。

通过 KHK 基因敲除（KO）小鼠实验，明确 KHK 是 “高脂饮食致代谢减缓” 的 “不可替代靶点”：

• 传统认知中，KHK 仅被视为 “果糖代谢的关键酶”，其在高脂饮食中的作用未被重视；
• 该观点通过对比 “野生型（WT，有 KHK）” 与 “KO（无 KHK）” 小鼠的差异，证实：只有存在 KHK 时，无糖高脂饮食才会导致体重增加、能量储存、脂肪酸过氧化 ——KO 小鼠即使摄入高脂，体重和代谢状态也与低脂饮食组无显著差异，直接将 KHK 定位为 “代谢紊乱的开关”：有则触发危害，无则完全防护。

进一步关联 “内源性果糖” 与 “PUFA 过氧化”，提出：KHK 激活后通过抑制抗氧化酶（SIRT1/SIRT2），加剧 PUFA（如亚油酸）的过氧化损伤 —— 这一关联填补了 “高脂饮食如何具体导致细胞损伤” 的机制空白：

• 传统认知仅知 “高脂饮食增加氧化应激”，但未明确 “触发氧化应激的具体分子链”；
• 该观点指出：KHK 激活→减少 GSH（谷胱甘肽）和 NADPH（抗氧化辅酶）循环→抑制 SIRT1/SIRT2→G6PD（葡萄糖 - 6 - 磷酸脱氢酶）和 IDH2（异柠檬酸脱氢酶 2）乙酰化→抗氧化能力下降→PUFA 无法被有效分解而过氧化，形成 “醛类等毒性物质”，损伤脂肪细胞和肝细胞 —— 完整解释了 “高脂饮食为何导致脂肪细胞死亡（冠状结构）、肝细胞脂肪变性”。

该观点的机制链 “无糖高脂饮食→多元醇途径激活→内源性果糖生成→KHK 激活→抗氧化酶抑制→代谢减缓 / 氧化损伤” 并非主观推测，而是由 “生理通路、酶促反应、基因敲除实验” 共同支撑，逻辑闭环且层层递进：

详细拆解了 “高脂饮食→血糖波动→多元醇途径开启” 的过程，证据链清晰：

• 初始阶段：高脂饮食导致游离脂肪酸（FFA）升高→FFA 短暂促进胰岛素分泌→葡萄糖快速储存（糖原 / 脂肪）→血糖暂时降低；
• 后续阶段：长期高脂导致胰岛素敏感性下降→胰岛素分泌减少→葡萄糖储存减慢→血糖蓄积升高→刺激肝脏多元醇途径激活→葡萄糖转化为内源性果糖；
• 关键佐证：实验中无糖高脂饮食（HFD）组小鼠在第 10 周后多元醇途径被激活，第 16 周出现代谢问题（血糖升高、酶乙酰化），与 “胰岛素动态变化→通路激活” 的时间线完全吻合。

明确了 KHK 与抗氧化酶的 “直接调控关系”，而非间接关联：

• KHK 的特异性激活：KHK（果糖激酶）是 “果糖代谢的关键酶”，仅能被果糖（无论内源性还是外源性）激活，且激活后会优先消耗 GSH 和 NADPH（抗氧化系统的核心物质）；
• 对 SIRT1/SIRT2 的抑制：GSH 和 NADPH 的消耗→SIRT1/SIRT2（去乙酰化酶）因缺乏辅酶而活性下降→SIRT1/SIRT2 无法完成对 G6PD 和 IDH2 的去乙酰化→G6PD/IDH2 乙酰化后活性降低→抗氧化能力下降（G6PD 是 PPP 途径关键酶，负责生成 NADPH；IDH2 参与线粒体抗氧化）；
• 实验验证：KO 小鼠（无 KHK）即使摄入高脂，SIRT2 活性仍正常，G6PD/IDH2 无乙酰化，抗氧化保护保留，直接证明 “KHK 是抑制抗氧化酶的唯一中介”。

将 “代谢减缓” 与 “细胞损伤” 拆分为两个并行结果，均由 KHK 激活引发：

• 代谢减缓：SIRT1/SIRT2 抑制→能量代谢相关酶（如 AMPK）活性下降→细胞倾向于 “能量储存” 而非 “能量消耗”→体重增加、代谢率降低；
• 细胞损伤：抗氧化能力下降→PUFA（如亚油酸）过氧化生成醛类（如 MDA）→脂肪细胞死亡（形成冠状结构）、肝细胞损伤→进一步加剧代谢紊乱；
• 实验验证：WT 小鼠（有 KHK）在无糖高脂饮食下出现体重增加、脂肪细胞冠状结构；KO 小鼠无此现象，且血管功能（扩张 / 收缩）正常，证明 “KHK 是代谢减缓与细胞损伤的共同靶点”。

核心实验（对比 WT 与 KO 小鼠在三种饮食下的差异）设计严谨，对照维度全面，为观点提供了 “因果性证据” 而非 “相关性证据”，解读价值显著：

实验仅改变 “KHK 基因存在与否” 这一变量，设置三种饮食（无糖低脂 LFD、无糖高脂 HFD、含糖高脂 HFSD），排除其他干扰因素：

• 饮食成分控制：三种饮食的蛋白质含量均为 20%，仅脂肪（9.5%/30.5%/30.5%）和碳水（67%/44%/44%）/ 果糖（0%/0%/14%）有差异，且明确 “高脂” 是按重量计算（热量占比实际不高，更接近人类日常饮食），避免 “极端高脂” 导致的结论偏差；
• 基因变量控制：WT 小鼠有正常 KHK 功能，KO 小鼠完全缺失 KHK，确保 “代谢差异仅由 KHK 决定”。

实验结果从三个维度验证了观点，无矛盾且具有说服力：

• 启示 1：内源性果糖的作用≠外源性果糖，但危害相似 —— 无糖高脂饮食（HFD）组 WT 小鼠出现与含糖高脂饮食（HFSD）组类似的代谢问题（体重增加、抗氧化酶抑制），证明 “内源性果糖足以替代外源性果糖引发危害”；
• 启示 2：KHK 是 “必需中介”——KO 小鼠在三种饮食下均无代谢问题，体重稳定、无脂肪细胞损伤，直接证明 “无 KHK 则高脂饮食无法致害”；
• 启示 3：外源性果糖可能 “危害更轻”—— 意外发现：KO 小鼠摄入外源性果糖（HFSD 组）时，反而通过肠道细菌激活糖酵解，减少胰岛素需求，暗示 “内源性果糖的代谢途径（肝脏 KHK 激活）比外源性果糖的代谢途径（部分经肠道）更具危害性”，为后续研究提供新方向。

受限于 “动物实验” 与 “机制复杂性”，仍存在部分局限，同时也指出了未来研究的核心方向：

观点基于小鼠实验，未考虑人类与小鼠的代谢差异，存在转化风险：

• 多元醇途径活性的个体差异：人类中醛糖还原酶（AR）的活性存在遗传多态性（如某些人群 AR 活性天生较高），可能导致 “相同无糖高脂饮食下，部分人内源性果糖生成更多，代谢问题更严重”，但观点未涉及人类遗传差异；
• 饮食结构的复杂性：实验饮食的脂肪来源为 “乳脂 + 少量玉米油”，而人类高脂饮食的脂肪来源多样（如饱和脂肪、单不饱和脂肪、PUFA 比例不同），不同脂肪类型可能影响多元醇途径的激活效率（如 PUFA 可能加剧 KHK 的激活），但观点未细分脂肪类型的影响。

观点仅指出 “血糖升高激活多元醇途径”，但未探索 “哪些因素会进一步调节多元醇途径的活性”，存在机制空白：

• 如前文提及的 “硫化氢（H₂S）的调控作用”：观点推测 “含硫氨基酸限制→H₂S 生成增加→H₂S 通过 S - 硫化作用抑制醛糖还原酶（AR）→减少内源性果糖生成”，但未通过实验验证这一 “上游调控链”，仅为理论推测；
• 压力、激素等其他因素：观点提到 “压力释放 FFA→触发血糖升高→激活多元醇途径”，但未量化压力对通路的影响程度，也未涉及其他激素（如皮质醇、胰岛素）对 AR 活性的直接调控。

观点基于机制提出了潜在干预方向，虽未深入，但为实践提供了思路：

• 靶向 KHK 的干预：开发 KHK 抑制剂（如药物或天然成分），可能成为 “无糖高脂饮食人群预防代谢问题” 的靶点；
• 抑制多元醇途径：通过补充硫化氢供体（如含硫氨基酸）或激活 SIRT1（如乙酸盐 / 醋），抑制醛糖还原酶活性，减少内源性果糖生成；
• 饮食优化：调整高脂饮食中的脂肪类型（减少 PUFA 比例，增加单不饱和脂肪），可能降低 KHK 的激活效率，减轻氧化损伤。

通过 “基因敲除实验” 证实 “内源性果糖 - KHK 通路” 是无糖高脂饮食致代谢减缓的 “必需且唯一中介”，不仅打破了 “外源性糖依赖” 的认知，还为 “代谢异常的精准干预” 提供了靶点（KHK、多元醇途径）。其科学意义体现在三个层面：

1. 理论层面：完善了 “高脂饮食致代谢紊乱” 的机制链，填补了 “内源性果糖作用” 的研究空白；
2. 实践层面：解释了 “无糖高脂饮食（如生酮）对部分人无效” 的原因，为个性化饮食指导提供依据（如检测 KHK 活性或 AR 活性，调整饮食方案）；
3. 研究层面：提出 “外源性果糖可能比内源性果糖危害更轻”“硫化氢调控多元醇途径” 等新假说，为后续研究指明方向。

尽管存在 “动物到人类的转化局限”，但该观点仍为 “代谢健康领域” 提供了重要的科学框架，推动了对 “内源性代谢产物危害” 的关注，而非仅聚焦于外源性食物成分。

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D:2025.10.10

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