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马里奥·卡佩奇（Mario Capecchi）是犹他大学的资深教授，在该校工作多年，主要致力于科研工作，同时承担少量教学任务。他的科研生涯有一个鲜明特点：每10年便会彻底更换研究方向，这种转变不仅涉及研究内容的更新，还包括社交圈的重构，更换领域后，他需要结识全新的同行，从之前的癌症研究领域转向神经生物学领域时，交流对象也随之变成了神经科学家。

卡佩奇表示，他很享受这一过程，整个职业生涯中始终坚持这样的节奏。他认为，这种切换的重要性在于保持“无知”的状态，不预设应该探索的问题，进入新领域后从底层做起，一步步积累，这是让思维焕发活力的过程，因为大脑需要持续的挑战才能保持活跃，否则便会陷入“休眠”。

种领域切换是否是有意识的选择？

卡佩奇给予了肯定回答。他表示，自己会提前规划下一步的研究方向，通常会先开设一门相关课程，迫使自己深入研读文献、掌握领域核心内容，以便向学生授课，随后便会专注于该领域10年。截至访谈时，他进入神经生物学领域已有三年时间。

卡佩奇最著名的成就是在分子生物学和遗传学领域，但如今已转向神经生物学，当前的研究重点和令人兴奋的进展是什么？

卡佩奇介绍，目前主要研究两种常同时发生的神经精神障碍——焦虑症和强迫症。在研究的小鼠模型中，这两种疾病的共发率达到100%，而在人类中这一比例约为80%。核心疑问是，这两种疾病为何会相伴发生，而研究的突破得益于新技术的应用，卡佩奇本身非常注重技术导向，他认为科学研究必须不断改变，而新技术往往能带来意想不到的发现。

卡佩奇以光遗传学技术为例，指出该技术已应用多年，但从未有人将其用于神经元以外的细胞。他们团队尝试将其应用于大脑中的免疫细胞——小胶质细胞，结果令人意外：在大脑特定区域激活小胶质细胞时，小鼠会出现相应行为；关闭激光后，行为便会停止。

小胶质细胞作为大脑免疫细胞，不像神经元那样产生动作电位，类似白细胞，激活后引发的具体行为是什么？

卡佩奇回应，正是焦虑和强迫行为，这也是他们聚焦这两种疾病的原因。

此外他们还取得了一项突破性发现：长期以来，科学界的共识是小胶质细胞只有单一群体，但他们提出并证实了存在第二种群体。这一观点最初遭遇了阻力，因为许多研究者不愿打破固有认知，但后续研究表明，两种群体的存在是合理的——生物学中，任何结构的存在都有其功能需求。更重要的是，这两种群体的作用是相反的，而非并行：一种会增强相关行为，另一种则会减弱，两者共同作用，能根据环境条件设定新的行为平衡点，从而灵活调节焦虑水平。在小鼠模型中，强迫行为表现为过度梳理毛发，甚至导致皮肤撕裂，而这两种行为的强度都受到小胶质细胞的调控——神经元负责产生具体行为，而小胶质细胞通过与神经元通信，控制行为的输出水平。

小胶质细胞调控神经活动的具体机制？

卡佩奇坦诚目前尚不清楚，这也是他们下一步的研究重点。他们已知小胶质细胞与神经元之间存在“通信”，但尚未明确“通信内容”，例如这种通信是否依赖直接的电接触，毕竟所有细胞都有膜电位，离子的流入会改变膜电位，而他们通过光遗传学技术调控小胶质细胞的膜电位，进而影响其行为和神经元的反应。目前，他们正搭建相关工具，以测量这种“通信”过程。

卡佩奇仍每天全身心投入实验室工作，好奇在已年过八旬、获得诺贝尔奖、看似“功成名就”的情况下，是什么支撑继续从事这项艰巨的工作？

卡佩奇表示，核心动力是好奇心——当看到完全出乎意料的现象时，那种“顿悟”的瞬间带来的兴奋感，是他坚持的关键。他如今做科研不再是为了证明什么，而是单纯享受科学探索的过程，这就像一场与自然的“较量”：自然知道一切如何运转，而人类只能观察现象，却无法知晓背后的原理，探索这些原理的过程本身就充满乐趣。

焦虑症目前已成为一个全球性的严重问题，尤其是新冠疫情后，发病率大幅上升。但他也指出，适度的焦虑并非坏事，能让人保持冷静、专注，帮助人们专注于目标而不被干扰；类似地，适度的梳理行为能带来满足感，但病理性的过度梳理则会导致损伤。因此，研究小胶质细胞对这些行为的调控，不仅具有学术价值，还可能为相关疾病的干预提供新的思路。

为何选择神经生物学中的这一方向，而非其他神经科学领域？

卡佩奇回顾了自己的科研历程：他曾先后从事发育生物学、癌症生物学研究，最终转向神经生物学。在发育生物学领域时，他主要研究同源盒基因（HOX基因），这类基因负责调控身体蓝图，确保身体各部位（如手臂、器官）处于正确位置，协调身体发育。但在研究过程中，他们发现一个意外现象：敲除其中一个同源盒基因后，小鼠的身体发育正常，却出现了病理性的梳理行为——这一“异常”现象引起了他的兴趣，也成为他转向神经生物学的切入点，他希望弄清楚，负责调控身体发育的同源盒基因，为何会影响行为。

“同源盒基因是什么、核心功能是什么？”

卡佩奇解释道，同源盒基因是一类转录因子，负责开启或关闭其他基因，小鼠和人类中均有39个这类基因，它们参与身体蓝图的所有构建过程，是所有多细胞生物调控身体结构的关键。生物从球形胚胎发育为具有特定形态的个体，首先需要建立身体轴（三维空间中的方位），同源盒基因便负责设定这些轴，确保身体各部位定位准确、连接正常且功能完好。这类基因最早在果蝇中被发现，例如，某个同源盒基因发生突变时，果蝇的头部可能会长出触角而非其他结构。卡佩奇的团队正是在研究果蝇同源盒基因的基础上，进一步探索其在哺乳动物中的功能，从而进入了发育生物学领域。

卡佩奇补充，同源盒基因的作用具有特异性，不同的同源盒基因负责身体不同区域的发育，例如一个基因调控胸部某一部位，另一个基因调控其下方或上方区域。他们最初研究同源盒基因突变时，预期会出现身体结构缺陷，但敲除其中一个基因（Hoxb8）后，却只出现了行为异常——小鼠过度梳理毛发，且这种行为会持续发展，这一意外发现让他们聚焦于同源盒基因与行为调控的关联，也促使他们转向神经生物学领域。

卡佩奇因研发基因敲除技术而闻名，这项技术能让科学家移除特定基因或DNA片段，通过观察“缺陷”来推断基因功能，他因此获得2007年诺贝尔奖（与他人共同获得，表彰其在利用胚胎干细胞进行小鼠特定基因修饰方面的发现）。

卡佩奇用通俗的语言解释了这项技术：首先识别想要操控的基因，将其放入载体中大量复制，然后修改基因序列——可以改变一个碱基对、十个碱基对甚至数千个碱基对，最常见的操作是删除基因的功能片段，观察小鼠出现的异常，进而推断该基因的功能。

他回忆，这项技术研发初期，科学界对基因功能的认知完全错误，没有人能预测敲除某个同源盒基因会带来什么结果，只能通过“扰动系统—观察结果”的方式推断基因功能。这项技术的强大之处在于，不仅能删除基因，还能在基因中插入标记（如红色、绿色荧光标记），从而在活体动物中追踪相关细胞的活动。卡佩奇强调，这项技术的核心是“体内研究”，目前人类还没有能力在体外研究复杂的生物现象，必须在活体动物中进行扰动和观察，才能真正理解基因的功能。

关于技术研发的时间线，他在1973年来到犹他大学，1975年开始正式投入基因敲除技术的研究。研发初期，他向美国国立卫生研究院（NIH）申请资助，却被评审小组拒绝，理由是“这项研究不可能实现”。当时，他的申请包含三个部分，评审小组建议他放弃最具创新性的基因敲除部分，专注于另外两个常规部分。但卡佩奇做出了一个冒险的决定：用另外两个部分的资助资金，继续推进基因敲除技术的研究。他坦言，当时的风险极大，如果四年内研究失败，他的科研生涯可能就此终结。

在没有资助、且面临巨大失败风险的情况下，是什么支撑他坚持下去？

卡佩奇表示，他当时已获得终身教职，但核心动力是他的假设：他知道同源重组在生物体内存在（例如，生殖细胞结合时，染色体通过同源重组实现基因混合），他推测这种机制也存在于体细胞（非生殖细胞）中，如果体细胞中存在同源重组机制，那么就有可能实现特定基因的靶向修饰，他认为生物体内已经存在相关的“分子机器”，他的任务只是弄清楚如何操控这台机器，使其按照人类的需求工作。而当时评审小组的质疑是，外源DNA在拥有30亿碱基对的基因组中，无法找到对应的同源序列，但卡佩奇坚信，同源重组机制会让这一过程成为可能。四年后，研究取得成功，他再次向同一评审小组提交资助申请，对方表示“很高兴你没有听从我们的建议”。

如今的科学界是否还能允许这种高风险的研究，这种风险承担更多是源于个人性格，还是当时的科研环境，以及如今是否还有这样的机会？

卡佩奇表示，高风险研究在如今依然存在，他自己目前的研究也仍面临资助困难，甚至有“似曾相识”的感觉，就像当年研发基因敲除技术时那样，他认为，科学研究必须承担风险，但目前的资助体系更倾向于“稳妥”，评审机构希望资金能产生明确的“有用成果”，而高风险研究往往无法保证这一点。

他对比了美国和英国的科研资助体系：英国的体系更倾向于支持有潜力的研究者，即使他们的研究需要长期投入且短期内没有成果，例如，肯德鲁（Kendrew）花了25年时间研究蛋白质结构，期间未发表任何论文，最终取得突破并获得诺贝尔奖，而英国的资助机构始终支持他。但美国的体系并非如此，研究者需要不断发表论文来证明自己的价值，才能获得持续的资助。卡佩奇认为，这种体系不利于高风险、高回报的研究，科学需要冒险才能取得重大突破，而目前的体系迫使研究者规避风险，专注于短期内能出成果的研究。

若采用“支持研究者而非具体项目”的资助模式，如何判断哪些研究者值得支持？

卡佩奇表示，这本身就是一种风险，难免会有研究者最终没有产出，但资助机构需要有信心，相信有潜力的研究者能在长期投入后取得突破。他强调，风险与失败是科学研究的一部分，接受失败才能获得更大的回报。他以自己目前的焦虑症研究为例，虽然面临资助困难，但他坚信研究有重大价值，如今已开始发表相关论文，相信会逐渐获得认可。

卡佩奇还提到，美国的科研资助体系多年来变化不大，始终充满挑战，研究者大多依赖NIH的资助进行医学研究。如今，他甚至需要用自己的退休金支持实验室的运转，因为科研工具越来越昂贵，即使部分技术看似成本降低，但新工具的投入仍让科研成本居高不下。他坦言，有很多研究者因承担高风险而失败，最终默默无闻，但这种冒险依然是值得的。

在犹他大学建立实验室之前的经历，尤其是博士和博士后阶段的情况？

卡佩奇表示，他的博士和博士后阶段均在哈佛度过，那段时期正是分子生物学诞生的黄金年代，来自化学、生物学、遗传学、医学、物理学等多个领域的学者汇聚在一起，共同探索新的研究方法，氛围令人振奋。他的第一个研究项目是探索蛋白质合成的启动、终止和持续机制——当时，这些领域几乎一片空白，无论转向哪个方向，都能发现重要的研究问题。

他回忆当时的科研环境与现在大不相同：几十年前，花费一两年时间就能在《细胞》（Cell）杂志上发表论文，而如今，往往需要十年以上的积累才能发表一篇高水平论文。他在哈佛期间，受到了多位顶尖学者的影响，阅读了埃尔温·查戈夫（Erwin Chargaff）等人的论文，了解到当时研究遗传密码、基因调控的新工具，这些都让他对分子生物学充满热情。

卡佩奇于1961年进入研究生院，毕业后没有做博士后，而是直接进入哈佛医学院任职。他的博士阶段在詹姆斯·沃森（James Watson）的实验室度过，沃森的直觉非常敏锐，虽然他不擅长动手做实验，但善于思考，能够推测自然的运作方式，然后指导团队验证。沃森对卡佩奇非常支持，甚至为他配备了技术人员，使得卡佩奇在博士阶段就发表了10篇论文——这在如今非常罕见，现在的博士生通常只能发表1-2篇论文。

谈及沃森的性格，卡佩奇表示，沃森非常专注、支持学生，同时也会通过“竞争激励”的方式推动学生进步，例如，故意说有其他研究者在做类似的蛋白质合成研究，促使学生加快进度，因为在科学领域，“第二名往往不算数”。但这种竞争并非恶意，研究者之间依然会分享信息，氛围依然融洽。此外，卡佩奇还提到，他同时受到沃利·吉尔伯特（Wally Gilbert）和沃森的指导，两人在实验室会议上会严厉批评学生的工作，虽然当时觉得艰难，但这种训练让他们在进入“真实世界”后更加从容，也让他们更加自信。

卡佩奇经历了分子生物学的黄金年代，见证了遗传密码、蛋白质合成等核心机制的发现，想必结识了许多顶尖科学家?

卡佩奇证实了这一点，他提到克里克（Crick）每年会两次到访实验室，当时的研究者们能够及时了解全球各地实验室的研究进展，也深刻体会到“协同合作比竞争更重要”——即使研究同一课题，不同研究者的实验目的和思路也不同，协同合作能产生更大的价值。

如今的生物学领域中，是否有类似当年分子生物学那样，汇聚多领域人才、充满突破可能的“热门领域”?

卡佩奇认为，最接近的是神经科学——如今，计算机领域的学者等多领域人才不断涌入神经科学，带来了新的思路和方法，这是非常健康的发展趋势，也是他选择进入神经生物学领域的原因之一。

神经科学之所以充满潜力，是因为此前缺乏有效的研究工具，而如今，各种新技术不断涌现，使得研究者能够深入探索大脑的复杂机制。大脑拥有数十亿个细胞，细胞间的相互作用以毫秒级速度进行，目前的技术还无法实时捕捉这些过程，例如，现在通过仪器观察人类思考“苹果”的过程，需要15分钟才能定位相关脑区，而他们的目标是将这一时间缩短六个数量级，这一过程中必将诞生多个诺贝尔奖。卡佩奇认为，神经科学将在很长一段时间内保持活力，因为其复杂性远超其他领域，而人类对大脑的认知依然非常有限。

在攻读博士之前的经历，尤其是大学期间的专业选择和科研兴趣的起源？

卡佩奇表示，他本科初期是政治学专业，但学习一段时间后，发现政治学缺乏像物理学那样的“科学性”，于是转而专注于科学，最终选择了分子生物学。

他就读于安提阿学院（Antioch College），该校采用“工读交替”模式，学生每学习一个季度，就去相关领域工作一个季度。他曾在麻省理工学院（MIT）的亚历克斯·里奇（Alex Rich）实验室工作，当时分子生物学刚刚兴起，这段经历让他彻底放弃了物理学，全身心投入分子生物学领域，也让他感受到了科研的乐趣。

童年和青少年时期的成长经历？

卡佩奇的回忆回到了二战时期的意大利，他在意大利的街头长大，前五年几乎以“偷窃”为生，靠自己寻找食物生存。

这段经历发生在二战期间，何时来到美国，如何完成教育?

卡佩奇介绍，他的母亲是一位诗人，曾在法国巴黎索邦大学接受教育，二战期间因散发反对纳粹和法西斯的传单，被盖世太保逮捕并送往达豪集中营。在被逮捕前，母亲意识到自己的处境危险，认为卡佩奇独自生活比和自己在一起更安全，于是将他安置在一个农场，并留下了一些资金供他生活。但这些资金很快耗尽，卡佩奇从此开始了街头生活。

母亲在1945年从达豪集中营被解放，之后花了将近两年时间寻找卡佩奇，因为他在街头不断辗转，没有固定的住所。找到卡佩奇后，母亲通过在美国的弟弟（卡佩奇的舅舅）获得了前往美国的资金，1946年，两人乘坐轮船抵达美国。

卡佩奇回忆，他们抵达美国后，首先在纽约的埃利斯岛停留，随后前往舅舅居住的一个公社，他的舅舅是一位物理学家，生活在公社中。抵达美国的第二天，他就被送去上学，当时他已经9岁，从未接受过正规教育，也完全不懂英语。

对乘船前往美国的记忆，以及学习英语、适应美国生活的过程？

卡佩奇表示，横渡大西洋的航行花了两周时间，船上大多是难民，在此之前，他在九年里只吃过一次热饭，抵达美国后，生活发生了巨大的变化，从无依无靠的街头儿童，变成了有65人共同关心的公社成员。他坦言，自己当时就像一个“野人”，不懂如何与人相处，甚至不知道金钱的用途，第一次去商店用金钱购买东西时，店员甚至报了警。在他的认知里，生存的核心只有食物和住所，没有其他多余的需求。

关于英语学习，卡佩奇表示，舅舅一家不允许他说意大利语，认为这样能让他更快掌握英语，而他仅用了三到四周时间就学会了说和读英语。进入学校后，他被安排在三年级，一位优秀的老师给予了他极大的帮助，老师给了他一卷很长的牛皮纸，让他画壁画，通过这种方式，他在无需刻意学习语言的情况下，逐渐掌握了英语，也慢慢适应了学校生活。

卡佩奇表示，他在最初的学校里，教育更多是“被强迫的”，学校里有很多来自军人家庭的顽皮孩子，没有人鼓励学生学习，大家也不认为学习是一件有意义的事情。后来，他转入一所贵格会预备学校，这里的氛围完全不同，学术氛围浓厚，为他进入大学打下了坚实的基础。在高中时期，他非常擅长体育运动，尤其是摔跤，甚至有机会获得体育奖学金，但他最终选择了一所没有体育项目的大学，决心专注于学术，并在大学期间迅速成长，能够轻松与来自纽约顶尖高中的优秀学生竞争。

早年生活充满了不可控因素——与母亲分离、街头求生、突然移民美国、被迫适应新环境，这些经历是否影响了科研风格？

卡佩奇给予了肯定回答，他认为，公社生活对他的转变至关重要，65位公社成员的关心和帮助，让他从一个“野性”的孩子，逐渐适应了社会生活。其理念——“金钱无关紧要，服务和教育才是最重要的”，也对他产生了深远影响，公社为孩子们提供了丰富的活动，让他接触到了艺术、科学等各种领域，拓宽了视野。

此外，他的舅舅作为物理学家，参与了第一台量子力学显微镜的研发，这种科学背景也潜移默化地影响了他，让他对科学产生了兴趣。卡佩奇表示，童年的街头生活让他学会了观察、耐心和适应，这些能力也迁移到了科研中，他善于观察实验中的细节，耐心等待实验结果，愿意不断适应新的研究领域，这些都是他科研成功的重要因素。

卡佩奇表示，那段生活的核心只有“生存”，他常常几天没有食物，身体逐渐适应了这种状态，即使现在，他也能连续五天不进食而不觉得饥饿。为了生存，他有时会与他人合作，有时则独自行动，两人合作时，一人负责分散注意力，另一人负责获取食物，效率更高。

他坦言当时获取食物的唯一方式就是偷窃，因为战争期间，每个人都自身难保，没有人会主动给予他食物，他也从未想过乞讨，因为那是“浪费时间”。为了成功偷窃，他必须仔细观察周围的环境和人们的行为，找到合适的机会，这种敏锐的观察力，也成为他后来科研中“观察实验现象”的重要能力。

童年的经历是否让他变得非常敏锐，善于观察他人行为？

卡佩奇表示，确实如此，这种观察力一直延续到现在，他在科研中非常注重视觉观察，善于发现实验中细微的异常。他认为，街头生活教会他的“耐心、专注和适应能力”，本质上是达尔文式的生存法则，只有善于观察、耐心等待、灵活适应的人，才能生存下来，而这种能力，也让他在科研中能够坚持高风险的研究，不急于求成，逐步探索真相。

童年时期是否理解战争的意义，是否明白母亲为何要分离？

卡佩奇表示，他当时已经懂德语和意大利语，当盖世太保来逮捕母亲时，他听懂了他们的对话，知道母亲要被送往集中营，也知道自己可能很长一段时间都见不到母亲，甚至可能永远见不到。

他的最早记忆，就是母亲被带走的场景——他清楚地记得当时的农场，多年后，这一场景被刊登在报纸上，他认出了农场的房子，甚至回到了那里，见到了当时照顾他的家庭，对方还保存着母亲当年留下的文件和肖像，这些都成为他珍贵的回忆。

街头生活是否充满恐惧？

卡佩奇表示，他并没有感到恐惧，因为所有的注意力都集中在“获取食物”上。他熟悉各个农场的位置、鸡舍的地点，知道如何偷窃鸡蛋和蔬菜水果，也知道如何躲避农场主的狗；在城镇里，他则瞄准街头小贩和小商店，寻找获取食物的机会。为了避免被人认出，他每10到12天就会转移到一个新的村庄或城镇，不断向南移动，这也是母亲花了两年时间才找到他的原因。

抵达美国时，战争是否已经结束，以及母亲是否也一同留在美国？

卡佩奇表示，母亲1945年被解放，1946年找到他，随后两人前往美国，但母亲因在达豪集中营遭受的创伤，始终未能精神康复，无法照顾他，因此，他主要由舅舅照顾，母亲则没有留在美国。

他曾多次试图让母亲讲述集中营的经历，但母亲始终不愿多谈，只偶尔透露零星的细节。关于父母的关系，卡佩奇介绍，父母从未结婚，父亲是意大利人，性格自私，并不值得尊敬，母亲当年没有与他结婚，是一个非常明智的决定。

谈及抵达美国后的感受，卡佩奇表示，那段时间非常快乐，他的绰号是“Cheerio”（意为“欢呼”），因为他总是面带微笑。在美国，他第一次感受到了“物质充足”，甚至因为习惯了街头偷窃，深夜会起床从冰箱里拿食物，直到舅舅告诉他“不需要偷窃，想吃什么就可以拿什么”，他才逐渐改变了这一习惯。

关于童年时期最渴望的食物，卡佩奇表示，当时能找到的食物主要是蔬菜水果和鸡蛋，鸡蛋相对稀有，需要冒险进入鸡舍获取，还要躲避狗的攻击；冬天食物匮乏时，就只能从商店里偷窃可以直接食用的食物。他还提到，自己童年时期唯一一次吃到的热饭是南瓜意式馄饨，这是他从4岁到9岁期间唯一的一次“幸福的饮食记忆”。

如今，卡佩奇对饮食非常讲究，并且是一个“病理性的运动爱好者”，每天锻炼4小时，包括跑步、心血管训练和举重，每天只吃两餐（早餐和晚餐），饮食以有机食物为主，很少吃肉，避免摄入过多糖分和面食。他认为，运动对大脑非常重要，充足的氧气供应能让大脑保持活跃，这也是他能够长期坚持科研工作的重要原因。

卡佩奇表示，童年的街头生活让他养成了“自给自足”的习惯，这种习惯也体现在科研中，他的实验室尽量自己完成所有实验操作，例如组织切片，因为他们会比病理学家更仔细地观察切片，确保实验结果的准确性。他不喜欢依赖大型仪器或外部机构，更愿意自己掌握实验技术，因为这样可以更好地控制实验过程，避免受到技术限制。

他提到自己当年从物理学转向分子生物学，就是因为物理学需要越来越大的仪器和团队，而他更希望能“用自己的双手做实验”，不依赖大型设备获取数据。这种对“亲手操作”的偏好，也影响了他的实验室管理风格，他鼓励实验室成员掌握多种实验技术，自主完成实验，培养独立解决问题的能力。

在职业生涯中，美国的生物学和学术界的科研文化是否发生了巨大变化？

卡佩奇表示，科研环境一直很艰难，但不同领域的科研文化存在差异——例如，发育生物学领域的氛围比癌症生物学更开放、更具好奇心，他认为，这在很大程度上是因为女性在发育生物学领域中占据主导地位，从领域诞生之初就发挥了重要作用，进而影响了整个领域的文化。

一个领域的科研文化，很大程度上由该领域的顶尖学者决定，如果顶尖学者性格温和、乐于分享，那么该领域的氛围就会更开放；如果顶尖学者性格强硬、充满竞争意识，那么该领域的氛围就会更“ hostile”（充满敌意）。不同领域有不同的特点，有优点也有缺点，有些领域更注重“ hustle”（忙碌、竞争），有些领域则更注重合作与探索。

如何建议年轻的博士生或有志于科研的人选择研究领域？

卡佩奇表示，最核心的建议是“选择自己真正热爱的领域”——激情是科研的核心动力，没有人能给予你激情，必须源于自身。人们选择科研领域的原因各不相同，可能是因为家人患有某种疾病，也可能是单纯对某个问题充满好奇，但只有真正热爱，才能在科研中坚持下去。

科学本质上是一项个人事业，核心是“人”，而不是项目。如果一个人对自己的研究没有发自内心的热爱，就很难在科研中取得成就——因为科研中的灵感可能在任何时候出现，只有始终思考研究问题，才能捕捉到这些灵感。他坦言，自己即使在休息时，也会思考实验，甚至会梦到实验，这种全身心的投入，是科研成功的关键。

何时有孩子？

卡佩奇表示，他在30多岁时有了一个女儿，女儿最初曾考虑进入科学领域，但后来主修艺术，现在专注于艺术事业。他认为，艺术比科学更艰难，科学有明确的评判标准，实验结果可重复、可验证，而艺术的评判标准是主观的，没有固定的边界，想要在艺术领域获得认可，难度更大。

如果没有进入科研领域，会选择什么职业？

卡佩奇笑着表示，他会成为一名摔跤教练，他当年擅长摔跤，甚至有机会获得多所大学的体育奖学金，摔跤是他童年和青年时期的重要热爱。

与当年进入学术界相比，如今年轻科学家进入学术界、留在学术界的风险和收益有何变化？

卡佩奇表示，如今的学术环境比当年更艰难，一篇论文的重要性被抬到了极高的程度，而且“补充数据”的要求越来越繁琐，导致一篇论文的篇幅无限延长，研究者需要花费大量时间准备补充数据，却没有时间学习新的知识、探索新的问题，这对年轻科学家的成长非常不利。

现在的博士生往往只能专注于一两篇论文，甚至在博士后阶段，依然在做与博士阶段相同的工作，缺乏多元化的学术体验。他建议所有博士生在博士后阶段，选择一个完全不同的研究领域，学习新的技术和思路，拓宽自己的视野——视野越开阔，思维就越开放，就越容易产生新的想法。

关于同行评审制度，卡佩奇认为这是目前最可行的制度，虽然存在滥用的情况（例如，评审者因个人利益提出不合理的批评），但相比其他制度（如执行委员会评审），同行评审依然是最公平、最有效的。他强调，批评对科学至关重要，如果一篇论文只得到“完美”的评价，研究者就无法学到任何东西；只有得到尖锐的批评，才能发现问题、改进研究，因此，他非常欢迎同行的批评和建议。

他还提到，美国的科研资助体系有一个优点，它不是“金字塔结构”，不是由一个顶尖机构或个人控制所有资金，每个研究者都有机会提交资助申请，获得资金后可以自主开展研究，这是美国科研的独特优势，也是很多其他国家无法比拟的。但他也指出，当前的资助体系过于保守，缺乏对高风险研究的支持，评审者往往要求研究者在获得资助前，就证明研究的可行性，这是一种“鸡生蛋、蛋生鸡”的困境，没有资金，就无法开展实验；无法开展实验，就无法证明可行性。

对未来几年的科研最期待的是什么，尤其是在焦虑症和强迫症的神经生物学研究方面，未来3-4年可能会有哪些突破？

卡佩奇表示，他希望在未来几年内，能够完整描绘出“小胶质细胞—神经元—行为”的神经回路，弄清楚小胶质细胞与神经元之间的通信机制，以及这一回路如何调控焦虑和强迫行为。

他们目前已经能够通过光遗传学技术诱导小鼠的焦虑和强迫行为，并观察到小胶质细胞的反应；同时，也能通过调控行为，观察到小胶质细胞的变化，接下来的核心任务就是填补这两者之间的“中间环节”。此外，他们还发现，在大脑的不同区域（如前额叶皮层、背内侧纹状体等），小胶质细胞调控的行为输出不同，在某些区域激活小胶质细胞会引发梳理行为，在另一些区域则会引发焦虑，在有些区域则会同时引发两种行为，他们需要进一步研究不同脑区的神经回路差异，以及不同神经元在其中的作用。

关于两种小胶质细胞的差异，卡佩奇表示，他们目前只找到了其中一种群体的特异性标记物，尚未找到另一种群体的标记物，也不清楚调控其功能的基因。他推测，这种基因可能具有多效性（一种基因调控多种功能），在其他细胞中也发挥作用，因此难以找到特异性标记物。但他相信，随着研究的深入，他们将能够明确两种群体的分子差异，以及它们调控行为的具体机制。

卡佩奇表示，科研中最让他兴奋的，就是“意外发现”，当实验结果超出预期，当他意识到“自然的运作方式与自己的推测完全不同”时，那种顿悟的感觉，是任何其他事情都无法替代的。当年研发基因敲除技术时，他推测同源重组机制可以在体细胞中发挥作用，当实验证实这一推测时，那种兴奋感，成为他继续前行的动力。

是否还招收博士生？卡佩奇给予了肯定回答，并分享了一段往事，他本科时，曾询问一位教授“如果是你，会选择哪所学校深造”，当时只有MIT、加州理工和哈佛三个选择，教授对他说“你要是疯了才会去其他地方”，这句话说服了他，也影响了他后来的科研选择。

关于对博士生和博士后的指导差异，卡佩奇表示，他会自己承担最具风险的研究，将风险稍低的研究交给博士生；而博士后因为需要考虑未来的职业发展，往往不愿承担高风险研究，因此他会为博士后安排相对稳妥的研究项目。他认为，博士后的核心任务是为“独立运行实验室”做准备，而判断博士后是否准备就绪的标准，就是他们是否敢于与他争论、提出不同的观点，这种质疑精神，是独立科研的重要能力。

他还强调，失败是科研的常态，甚至比成功更有价值，从失败中学习的东西，比从成功中学习的更多。他会教导学生，不仅要接受失败，还要通过完善的对照实验，弄清楚失败的原因，进而调整实验方案，直到成功。他常对学生说“如果自然能做到，我们就一定能做到”，这种信念，支撑着他和他的团队克服了无数困难。

关于运行实验室所需的核心技能，卡佩奇认为，除了智力和实验能力，沟通能力（演讲、写作）和与人合作的能力也至关重要——科学是一项“人的事业”，无法独自完成。但他也指出，目前的学术训练中，往往忽视了这些技能的培养，研究者被默认“通过耳濡目染掌握这些能力”，这是一个很大的不足。他建议年轻科学家，要主动培养沟通能力，学会清晰地表达自己的研究成果，敢于在公众面前演讲，同时要学会与团队成员合作，发挥协同效应。

在访谈的最后，卡佩奇分享了自己对科学的看法。他表示，如今有些人在公众面前贬低科学，但科学不仅解决了很多问题，也将是未来解决全球性挑战（如全球变暖）的关键，全球变暖的解决，离不开科学家研发的新技术，虽然这需要大量的资金投入，但从长远来看，现在的投入是微不足道的，拖延只会让问题更加严重，成本更加高昂。

他强调，人类对科学的依赖，比以往任何时候都更强烈，科学本身没有好坏之分，关键在于如何利用科学成果，科学的使命是探索真相，无论真相是什么，都值得被发现，而滥用科学的责任，不在于科学本身，而在于人类。他鼓励更多年轻人进入科学领域，即使道路艰难，但科学探索的过程本身充满乐趣，“人们付钱让我们做自己热爱的事情，这是无与伦比的”。他最后表示，虽然科研之路充满挑战，但只要坚持下去，就能做出有意义的贡献，改变世界。

本次访谈围绕Mario Capecchi的科研生涯、研究成果、童年经历及科研理念展开，其核心观点既包含与主流科学共识一致的内容，也存在部分需结合科学怀疑论视角审视的主张，同时还折射出当前学术体系的普遍困境，具体分析如下：

1. 科研中“风险与创新”的辩证关系：卡佩奇强调“高风险研究是重大突破的前提”，这与主流科学共识高度一致。科学发展史表明，从基因编辑到神经科学的重大突破，均源于研究者对“不可能”的挑战——例如，他研发的基因敲除技术，最初被认为“无法实现”，最终成为分子生物学的核心技术，这印证了“风险与回报成正比”的科研规律，也符合主流科学界对“基础研究需要长期投入、包容失败”的认知。

2. 技术驱动科研进步：卡佩奇将自身研究的突破归因于新技术的应用（如光遗传学在小胶质细胞中的创新应用），这与主流观点“技术革新是科研突破的核心驱动力”相契合。当前神经科学的快速发展，正是得益于光遗传学、单细胞测序等新技术的出现，而卡佩奇“以技术为导向”的科研思路，符合现代生物学“技术与理论相互促进”的发展模式。

3. 小胶质细胞的功能多样性：卡佩奇提出“小胶质细胞存在两种功能相反的群体”，这一发现虽最初遭遇阻力，但与近年来主流研究趋势一致。近年来，越来越多的研究证实，小胶质细胞并非单一的“免疫细胞”，而是具有异质性，不同亚群在神经发育、神经疾病中发挥不同作用，卡佩奇的研究进一步丰富了小胶质细胞异质性的认知，与主流神经科学的研究方向相契合。

4. 同行评审的必要性：卡佩奇认为“同行评审是目前最可行的科研评价制度”，这与全球学术界的共识一致。同行评审作为科学成果筛选、纠错的核心机制，虽然存在缺陷，但能有效避免伪科学、低质量研究的传播，确保科研成果的可靠性，其核心价值得到了主流科学界的普遍认可。

1. “每10年更换研究领域”的普适性存疑：卡佩奇将自身的科研成功部分归因于“每10年彻底更换研究领域”，并认为这是一种“ rejuvenating（焕新）”的方式。但从科学研究的规律来看，这种模式并不具有普适性——现代科学的专业化程度极高，神经生物学、分子生物学等领域的知识壁垒越来越高，研究者需要长期积累才能形成核心竞争力，频繁更换领域可能导致研究不够深入，难以取得重大突破。卡佩奇的成功，更多源于其深厚的基础科研能力（如基因编辑技术的积累）和跨领域的思维优势，而非“更换领域”本身，若盲目模仿，可能对年轻科学家的职业生涯造成负面影响。

2. 小胶质细胞与行为调控的“因果关系”需进一步验证：卡佩奇通过光遗传学激活小胶质细胞，观察到小鼠的焦虑和强迫行为变化，进而提出“小胶质细胞调控这些行为”的观点。但这一研究存在潜在的逻辑漏洞——光遗传学技术在激活小胶质细胞的同时，可能间接影响周围的神经元或其他细胞，无法完全排除“间接效应”的干扰，因此“小胶质细胞直接调控行为”的因果关系，仍需更多对照实验（如特异性敲除小胶质细胞某一功能基因）来验证。此外，小鼠模型的研究结果，能否直接迁移到人类（人类焦虑症、强迫症的发病机制更复杂，受遗传、环境等多种因素影响），也需要进一步的临床研究支持。

3. 对“美国科研资助体系”的评价存在片面性：卡佩奇认为美国的科研资助体系“非金字塔结构，更具公平性”，这一观点存在片面性。事实上，美国的科研资助体系存在明显的“马太效应”——知名学者、顶尖实验室更容易获得NIH资助，而年轻学者、高风险研究的资助率极低；同时，资助评审中“论文导向”的倾向，也导致研究者被迫规避风险，专注于短期成果，这与卡佩奇自身“被拒绝资助”的经历形成呼应，也说明其对体系的评价，可能受到自身成功经历的影响，未能全面反映体系的弊端。

4. “童年经历与科研风格”的关联性缺乏实证支持：卡佩奇将自身的“观察力、耐心、适应能力”归因于童年的街头生活，这种关联性更多是个人经验的总结，缺乏实证支持。科研风格的形成，受教育背景、导师影响、个人性格等多种因素的综合作用，童年经历可能是其中的一个因素，但无法直接认定为“决定性因素”，过度强调这一关联，可能陷入“经验主义”的误区。

1. 科研风险承担的适用边界：卡佩奇“坚持高风险研究”的理念，仅适用于“具备深厚基础、拥有一定资源（如终身教职、自有资金）”的研究者。对于年轻科学家（如无终身教职的助理教授、博士生）而言，过度承担高风险研究，可能导致无法发表论文、无法获得资助，进而影响职业生涯，因此，风险承担需要结合自身的资源和处境，不能盲目模仿。

2. 小鼠模型研究的局限性：卡佩奇的神经生物学研究主要基于小鼠模型，其结论的适用边界仅限于“动物实验”，不能直接推广到人类。人类的神经精神障碍（如焦虑症、强迫症）是多因素共同作用的结果，涉及基因、环境、心理等多个层面，而小鼠模型无法完全模拟人类的复杂生理和心理状态，若将动物实验结果直接应用于临床，可能存在安全风险和效果偏差。

3. “自给自足”实验室模式的潜在风险：卡佩奇主张实验室“自主完成所有实验操作”，这种模式虽然能保证实验的细致性，但在现代科研中，存在效率低下、资源浪费的风险。随着科研技术的专业化，很多实验（如高通量测序、复杂成像）需要专业的平台和技术人员，自主完成不仅会增加实验成本，还可能影响实验结果的准确性，因此，“自给自足”应与“合作共享”相结合，而非绝对化。

Mario Capecchi的访谈，不仅展现了一位诺奖得主的科研历程和学术理念，也折射出当代科研领域的机遇与困境。其核心贡献——基因敲除技术，彻底改变了分子生物学和遗传学的研究方式，而他对神经生物学的探索，也为焦虑症、强迫症的研究提供了新的视角。从科学怀疑论的角度来看，他的观点既有符合主流科学共识、具有启发性的部分，也存在需要进一步验证、具有片面性的内容。

总体而言，卡佩奇的科研理念——“保持好奇心、勇于承担风险、注重技术创新、享受科研过程”，对年轻科学家具有重要的借鉴意义，但需结合自身实际，理性看待其“领域切换”“自给自足”等个性化做法，避免盲目模仿。同时，他对科研资助体系、学术评价制度的反思，也反映了全球学术界的共同困境，值得科研管理部门和研究者共同思考，如何构建更包容、更支持创新的科研环境，让更多高风险、高回报的研究得以开展。

https://www.nickjikomes.com/post/anxiety-obsessive-compulsive-disorder-microglia-from-being-a-wwii-orphan-to-the-nobel-prize-1

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D:2026.03.15

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