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现代医疗工具的进步

我们今天拥有的工具是20年前无法想象的。20年前，如果需要大幅降低ApoB（载脂蛋白B），只有一种方法，那就是大剂量的他汀类药物。而他相信，今天有太多其他的工具。

运动与营养的角色

最常见的问题之一是如何降低ApoB，以及在有或没有药理学干预的情况下，什么是现实的目标。首先，运动通过脂蛋白途径对动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的风险因素没有有意义的影响，尽管它在其他方面有作用。但如果只谈论管理脂蛋白风险，这主要取决于药理学手段。

• 药理学手段：这是最强效的方法。
• 营养手段：这是一个远没有那么强效，但并非无足轻重的方法。

营养干预的两个杠杆

在营养方面，基本上有两个杠杆可以拉动：

1. 大幅减少碳水：这将降低甘油三酯。在其他条件相同的情况下，甘油三酯越低，ApoB的负担就越低，因为需要用胆固醇来运输的甘油三酯就越少。
2. 大幅减少饱和脂肪：这会做两件事。首先，会减少胆固醇的合成。其次，在高饱和脂肪饮食中，除了胆固醇合成增加外，肝脏还会通过一种名为“固醇调节元件结合蛋白（SREBP）”的物质说：“我不需要再摄入更多的脂肪和胆固醇了。”因此，会下调LDL受体，从而从循环中清除更少的LDL，导致LDL急剧升高。反之亦然，如果减少饱和脂肪，肝脏会想要更多的LDL进入，会上调LDL受体，从循环中清除更多的LDL。

营养干预的局限性

所以，如果遵循一种极低碳水、极低饱和脂肪的饮食，确实会降低ApoB。但能否将其降低到足以使ASCVD变得无关紧要的水平？对大多数人来说，可能不行。而且，这是否是一种对大多数人来说可以长期维持的饮食？这可能是一个非常个人化的决定。

个人基线水平与目标

对于像阿提亚这样甘油三酯非常低的人来说，他不会刻意去吃饱和脂肪，但也不会限制它。他的基线ApoB水平大约在90到100毫克/分升，这使他处于人群的第50百分位数左右。对于一个既有ASCVD遗传易感性，又想将这个“骑士”（指风险因素）从牌桌上拿掉的人来说，这个水平太高了。

他的ApoB目标是30到40毫克/分升。显然，这需要药理学干预。

使用的三种药物及其机制

他服用三种药物来实现这一目标：

1. PCSK9抑制剂：一种名为Repatha的药物。
2. Nexlizet：一种复合药物，将“贝派地酸（bempedoic acid）”和“依折麦布（ezetimibe）”合并在一片药中。

   * 依折麦布：它通过阻断肝细胞和肠道上皮细胞中的“尼曼-匹克C1样蛋白1（NPC1L1）”转运体，来阻止非酯化胆固醇在通过肝脏和胆汁再循环后重新回到肠道。在这三种药物中，它的效力最弱。

   * 贝派地酸：这是一种“前体药物（prodrug）”，意味着其本身是无活性的。当摄入后，它会进入肝脏被激活，成为一种胆固醇合成抑制剂。它作用于与他汀类药物不同的酶。贝派地酸的特殊之处在于，只在肝脏中抑制胆固醇合成，而他汀类药物则在全身都这样做。当肝脏感知到胆固醇减少时，会增加其表面的LDL受体表达，从循环中清除更多的LDL。

这三种药物的组合将他的ApoB维持在可忽略不计的水平，并且对他个人而言，没有相关的副作用。

不再需要大剂量他汀

阿提亚再次强调，现代的工具使得大剂量他汀不再是必需品。他对此感到担忧，原因有二：

1. 效力曲线：他汀类药物的效力曲线显示，在大约四分之一剂量时就达到了最大效力。例如，瑞舒伐他汀在5毫克时就达到了其最大ApoB降低效果的约85%，而这种药物的常规剂量最高可达40毫克。所以一旦你达到10毫克，就没有必要再增加了，因为主要是在“购买”副作用，而获得的效力增加却微乎其微。
2. 副作用：他认为那些说他汀类药物副作用不存在的说法是荒谬的。至少有三种不应被忽视的、有据可查的副作用：肌肉酸痛、转氨酶升高（肝功能测试）和胰岛素抵抗。虽然这些风险相对较小，但并非为零。

个体化用药策略

因此，他们的策略是，如果在低剂量的他汀类药物上无法获得良好的效果且没有副作用，他们会很快将患者转换到其他药物。他建议，如果一个年轻人由于经济原因只能选择他汀，至少应该花精力去尝试找到副作用最少的那一种。他认为，匹伐他汀或瑞舒伐他汀可能是最好的选择，但这具有高度的个体化差异。

PCSK9抑制剂的未来

问PCSK9抑制剂的成本是否会降低，从而变得更普及。阿提亚认为会，因为现在已经有了每六个月注射一次的新药， 他自己采用的那种每月两次的注射剂，价格自8年前上市以来已经下降了50%以上。随着更多新药的出现，价格压力会持续存在。

针对Lp(a)的未来药物

问了关于脂蛋白(a) [Lp(a)] 的未来药物。阿提亚表示，有一种由圣地亚哥一家公司生产的“反义寡核苷酸（antisense oligonucleotide）”药物正在研发中。这种药物通过干扰从DNA到RNA再到蛋白质的过程，来中断Apo(a)蛋白的合成。

该药物在二期研究中效果非常好，几乎完全消除了Lp(a)，并且在短期内没有副作用。现在关键的是正在进行的三期试验，它将回答一个更重要的问题：通过这种机制消除Lp(a)是否能减少临床事件？这个问题的答案将决定该药物是否能被批准。

他预测，该药物最初可能只会被批准用于“二级预防”（即已发生过心血管事件的患者），因为这是它正在被测试的适应症。如果获批，仍然可以被任何人用于“一级预防”，但保险公司可能暂时不会为此付费。

一、术语表述与概念准确性问题

• 对贝派地酸（Bempedoic Acid）作用机制的简化：提到贝派地酸“acts on a different enzyme from statins”（作用于与他汀不同的酶）。这是一个正确的陈述，但他没有具体说明是哪种酶。他汀类药物抑制的是“HMG-CoA还原酶”，而贝派地酸的活性代谢物抑制的是上游的“ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）”。虽然在科普语境下可以简化，但补充这一信息将使解释更完整，并有助于区分两者。
• 对依折麦布（Ezetimibe）作用机制的表述可能引起混淆：他解释依折麦布“prevents non-esterified cholesterol from coming back into the gut after you've recirculated it through your liver and into bile”（阻止非酯化胆固醇在通过肝脏和胆汁再循环后重新回到肠道）。这里“coming back into the gut”（回到肠道）的表述不精确。胆固醇通过胆汁排泄到肠道内，依折麦布的作用是阻止它从肠道内被肠道细胞重新吸收回体内，而不是阻止它“回到肠道”。这个表述可能会让听众对胆固醇的肠肝循环方向产生困惑。

二、研究证据与结论推导的逻辑问题

• 对运动效果的论断过于绝对：阿提亚开篇即断言“exercise has no meaningful impact on on ascvd risk factors through lipoproteins”（运动通过脂蛋白对ASCVD风险因素没有有意义的影响）。这是一个过于强烈且可能不准确的论断。虽然与强效药物相比，运动对LDL-C或ApoB的直接降低效果通常是温和的，但大量的研究表明，规律的运动，特别是耐力运动，可以显著降低甘油三酯（TG）、升高HDL-C，并可能改善LDL颗粒的大小和密度（从小型、致密LDL转向大型、疏松LDL），这些都是对脂蛋白谱的有益改变。完全否定其“有意义的影响”是不公允的，忽略了运动在脂蛋白代谢中的多方面调节作用。
• 对营养干预效果的评价存在主观性：他认为通过极低碳水和极低饱和脂肪的饮食，大多数人“probably not”（可能不行）将ApoB降低到他认为理想的水平。这是一个基于他个人临床经验和目标的判断，而非一个普遍的科学结论。对于一些具有特定遗传背景或对饮食反应良好的人来说，严格的饮食干预有可能实现非常显著的ApoB降低。他的这种表述将个人观点呈现为一种普遍规律。
• 对他汀类药物效力曲线的描述可能产生误解：他用一个陡峭上升后迅速变平的曲线手势来描述他汀的效力，称其在“quarter dose”（四分之一剂量）时就达到最大效力的“85%”。这是一个常见的、用以说明“剂量加倍规则”（即他汀剂量每增加一倍，LDL-C额外降低约6%）的简化说法。虽然这个概念是正确的（即效力呈对数线性关系，而非线性关系），但他给出的“85% at quarter dose”这个具体数字可能不够精确，并且没有解释这是相对于哪个“最大剂量”。这可能会让患者误以为只要服用极低剂量就足够了，而忽略了在某些高风险情况下，即使是那额外几个百分点的降低也是有临床意义的。

三、内容表述与结构的完整性问题

• 缺乏对个人用药方案选择理由的充分解释：阿提亚直接陈述他使用“Repatha + Nexlizet”的方案，但没有详细解释为什么他选择了这个特定的、不含他汀的组合，而不是其他可能性（如“低剂量他汀 + 依折麦布”或“低剂量他汀 + PCSK9抑制剂”）。例如，他是否对他汀类药物不耐受？或者他是否认为这种组合在机制上具有独特的优势？缺乏这一背景信息，使得他的个人用药方案看起来像是一个权威性的推荐，而非一个经过深思熟虑的个体化选择。
• 对Lp(a)新药的讨论中途停止：他提到有一种前景广阔的Lp(a)新药，并准确描述了其反义寡核苷酸的作用机制和二期试验结果。这是一个非常有价值的信息。然而，当被问及最新进展时，他回答说“truthfully I haven't been following anything for the last few months so I don't have anything new to say on this”（老实说，过去几个月我没关注，所以没什么新东西可说）。在一个旨在提供前沿信息的对话中，以“没有关注”为由中断对一个关键话题的讨论，使得内容显得不完整。

四、潜在的认知误导风险

• 可能导致对运动和饮食作用的过度悲观：通过开篇即强调“pharmacology hands down the most potent way to do it”（药理学是迄今为止最强效的方法），并弱化运动和饮食的作用，可能会让一些观众产生一种“宿命论”心态，认为既然自己的基因决定了高ApoB，那么除了吃药，其他努力（如改善生活方式）都是徒劳的。这忽略了生活方式干预作为基石的重要性，即使不能将ApoB降至极低水平，也能通过改善胰岛素敏感性、血压、炎症等其他途径，全面降低心血管风险。
• 对药物的描述可能引发“技术崇拜”：阿提亚对自己使用的先进药物组合（PCSK9抑制剂、贝派地酸）的机制进行了详细且流畅的解释， 强调了精确性和相对安全性。这可能会在观众中产生一种对“新技术、新药物”的过度崇拜，而忽视了那些经过数十年验证的、成本效益极高的老药（如他汀类）的巨大价值。他虽然也讨论了他汀，但整体基调更偏向于推崇新药。
• 对医疗成本和可及性的讨论不足：他虽然承认他使用的药物“are expensive at this time”（目前很昂贵），但他并未深入探讨这对于普通患者意味着什么。对于大多数人来说，这些昂贵的新药可能并非可及的选项。视频描绘了一个理想化的、可以不受成本限制地使用最新药物的场景，这与大多数患者面临的医疗现实存在脱节，可能会让他们感到无助或认为自己的治疗方案不够“先进”。

How to lower your apoB (wVg9rc69UMs)

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Edit:2025.10.16<markdown>

本文基于医学专业视角，系统梳理了 APOB（载脂蛋白 B）管理的核心手段、药物发展现状及未来趋势，尤其聚焦于 20 年来医学工具的革新，为不同需求的人群提供科学参考。

20 年前，降低 APOB 仅有 “大剂量他汀类药物” 一种选择；而如今，医学工具已实现跨越式发展，无需依赖大剂量他汀即可有效控制 APOB，且能规避大剂量他汀带来的副作用风险。

APOB 是评估动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险的关键指标 —— 其水平直接反映血液中致动脉粥样硬化脂蛋白（如 LDL，低密度脂蛋白）的数量，因此降低 APOB 是预防 ASCVD 的核心目标。

药物是实现 APOB 大幅降低的关键，尤其对于有 ASCVD 遗传倾向或需将 APOB 降至 “极低目标值”（如 30-40mg/dL）的人群，药物干预不可替代。

• 避免大剂量他汀：他汀的疗效曲线呈 “平台期”，超过低剂量（如瑞舒伐他汀 5-10mg）后，疗效不再显著提升，但副作用风险会增加；
• 个体化选择：年轻人群（30-50 岁）若需长期用药，优先选择副作用少的药物（如匹伐他汀、PCSK9 抑制剂）；若经济条件有限，可尝试低剂量他汀（需监测肌肉、肝脏指标）；
• 联合用药：对于需将 APOB 降至 30-40mg/dL 的人群，常需联合用药（如 PCSK9 抑制剂 + Nexlizet），以实现 “强效 + 低副作用” 双重目标。

饮食对 APOB 的影响弱于药物，但合理调整可辅助降低 APOB，核心是 “两个关键杠杆”：

• 作用机制：碳水化合物摄入过多会升高甘油三酯，而甘油三酯需通过脂蛋白（含 APOB）运输；减少碳水可降低甘油三酯，间接减少 APOB 的 “运输负担”，从而降低 APOB 水平。
• 效果：需 “大幅减少”（如低碳水饮食），温和控碳效果不明显。

• 作用机制：饱和脂肪会通过两个途径升高 APOB：① 促进肝脏合成胆固醇；② 激活 “固醇调节元件结合蛋白（SREBP）”，使肝脏 “下调 LDL 受体”（减少血液中 LDL 的清除），导致 LDL 和 APOB 升高。反之，减少饱和脂肪可 “上调 LDL 受体”，加速 LDL 清除，降低 APOB。
• 效果：需 “大幅减少”（如低饱和脂肪饮食），仅 “适量减少” 效果有限。

• 目标达成率低：即使严格执行 “低碳水 + 低饱和脂肪饮食”，多数人也难以将 APOB 降至 “使 ASCVD 风险无关紧要” 的水平（如 30-40mg/dL）；
• 可持续性差：极端饮食模式（如严格低碳水、低饱和脂肪）对多数人而言难以长期坚持，需结合个人生活习惯调整。

• 核心结论：运动无法通过 “调节脂蛋白” 来降低 APOB 或 ASCVD 风险；
• 间接价值：运动可通过改善血压、血糖、体重等其他 ASCVD 风险因素，间接保护心血管，但对 APOB 本身无 “有意义的影响”。

• 目标 APOB：需降至 30-40mg/dL（远低于普通人群的 “正常范围”），仅靠饮食无法实现，必须依赖药物（如 PCSK9 抑制剂 + 联合用药）；
• 监测重点：定期监测 APOB、肝酶、肌酸激酶（排查药物副作用）。

• 长期用药顾虑：需平衡 “药物副作用” 与 “ASCVD 风险”—— 若经济条件允许，优先选择副作用少的药物（如 PCSK9 抑制剂、贝派地酸）；若选择他汀，需用 “低剂量” 并监测副作用；
• 经济考量：他汀价格低廉，PCSK9 抑制剂、Nexlizet 等药物目前价格较高，但未来有望进一步降价（如 PCSK9 抑制剂已有 “每 6 个月 1 次” 的长效剂型，价格压力将逐步缓解）。

LP (a) 是另一种致 ASCVD 的关键脂蛋白，约 8%-20% 的人群存在高 LP (a)，但目前缺乏有效降低药物。不过，一款处于研发阶段的药物有望改变这一现状：

• 类型：抗 Sense 寡核苷酸（ASO）药物；
• 作用：阻断 “APO (a) 蛋白” 的合成（APO (a) 是 LP (a) 的核心成分，缺乏 APO (a) 则无法形成 LP (a)），从而 “完全清除” 血液中的 LP (a)。

• II 期临床试验：已证实可 “完全消除” LP (a)，且短期无副作用；
• III 期临床试验：正在进行中，核心验证 “降低 LP (a) 是否能减少 ASCVD 事件”（如心肌梗死、中风），试验对象为 “已发生过 ASCVD 事件的人群”（二级预防）。

• 审批方向：若 III 期试验成功，药物将优先获批用于 “ASCVD 二级预防”（高风险人群）；
• 初级预防限制：短期内难以获批用于 “初级预防”（无 ASCVD 史的高 LP (a) 人群），且保险公司可能不覆盖初级预防的用药费用。

1. 优先药物干预：若需显著降低 APOB（尤其是目标值 &lt;50mg/dL），药物是唯一可靠手段，避免依赖 “饮食 + 运动” 作为主要方案；
2. 拒绝大剂量他汀：他汀的 “低剂量”（如瑞舒伐他汀 5-10mg）已能实现绝大部分疗效，大剂量仅增加副作用，无额外获益；
3. 个体化方案：根据经济条件、年龄、ASCVD 风险（如遗传倾向）选择药物（经济有限选低剂量他汀，高风险 / 长期用药选 PCSK9 抑制剂 + Nexlizet）；
4. 关注未来药物：LP (a) 药物若获批，将为高 LP (a) 人群提供新选择，尤其适合有 ASCVD 家族史的人群。

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Edit:2025.10.16

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