抗衰 Eric Verdin
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引言：一位衰老科学家的学术之旅
从医学到衰老研究的意外之路
Eric Verdin，一位在比利时接受医学博士训练的科学家，分享了他进入衰老科学领域的机缘巧合。他在哈佛大学完成医学院的最后一年学业，这段经历为他打开了一个全新的世界。作为家族中第一个上大学的人，哈佛的顶尖师生让他眼界大开。他进入医学院的初衷就是从事研究，而非成为一名临床医生。
毕业后，他回到美国，在Joslyn诊所从事关于糖尿病和新陈代谢的博士后研究。在那里，他对一型糖尿病的病因学产生了兴趣，并开始研究病毒与自身免疫。这最终将他的职业生涯引向了病毒学领域，他花费多年时间研究包括HIV和疱疹病毒在内的多种病毒。
1996年，通过这项病毒学研究，他的团队克隆出了一类名为HDACs的蛋白质家族，这是最早被发现的表观遗传调控因子之一。这一发现成为他学术生涯的转折点，自那时起，他的实验室逐渐将重心转向衰老研究。如今，他领导着巴克衰老研究所（Buck Institute for Research on Aging），其实验室的研究重点聚焦于表观遗传学、免疫学和新陈代谢这三大领域的交叉地带。
衰老的两大限速器官：中枢神经系统与免疫系统
分布式器官的核心作用
当被问及新陈代谢和免疫学各自如何导致衰老时，Eric Verdin首先强调了免疫学的核心地位。他指出，有数据显示，中枢神经系统和免疫系统是决定我们衰老速度的两大“限速器官”。其原因在于，这两个系统都是“分布式”的器官。免疫系统遍布全身，其活动能影响每一个器官的功能；中枢神经系统同理。最近的研究甚至表明，衡量这两个器官衰老程度的生物标志物，对寿命的预测性最强。
免疫系统损伤的全局性影响
为了证明免疫系统的重要性，他引用了小鼠模型中的实验。如果在小鼠的骨髓中特异性地敲除一个名为ERCC1的DNA损伤修复基因，使其整个免疫系统受损，那么这只小鼠的整个机体都会表现出加速衰老的迹象，所有器官都会出现衰老细胞。同样，如果在免疫系统中特异性地诱导线粒体功能障碍，也会在整个机体中引发继发性的细胞衰老。他认为，尽管这是在小鼠中进行的实验，但没有理由认为这一原理在人类身上会有所不同。
慢性炎症：衰老的因与果
免疫系统影响衰老的另一个关键途径是慢性炎症。衰老过程本身会诱发慢性炎症，而这种炎症反过来又会进一步加速衰老，形成一个恶性循环。
在讨论中，Peter Attia提出了一个观点，即血管内皮（endothelium）作为另一个遍布全身的细胞类型，是否也应被视为一个限速系统。Eric Verdin同意其重要性，但他更倾向于将其视为一个更普适的原则——即“屏障功能”的维持，包括血管内皮、皮肤屏障和血脑屏障，这些都是最大化寿命需要关注的关键领域。
新陈代谢与衰老：氧化应激理论的再审视
氧气的双刃剑
Eric Verdin坚信，尽管“衰老的氧化应激理论”在某种程度上已被质疑，但氧气本身仍然是衰老过程中的主要问题之一。他解释了氧化应激的来源：在线粒体的呼吸链中，电子在传递过程中会发生“泄漏”，这些泄漏的电子与氧气反应，产生具有高度反应活性的副产品，即活性氧（ROS）或自由基。这些不稳定的分子会攻击蛋白质和脂肪酸，造成损伤。
抗氧化剂试验的失败不等于理论的破产
基于这一理论，整个抗氧化剂产业应运而生，人们希望通过补充维生素E、C等物质来“淬灭”这些自由基。然而，相关的临床试验大多以失败告终。对此，Eric Verdin提出了更为深刻的见解。他认为，简单的“失败”结论过于草率，因为这些活性氧也扮演着重要的信号分子角色。例如，在运动过程中，氧化应激的激活是一种有益的信号，它能触发保护性的炎症反应。如果用非特异性的抗氧化剂将其完全抑制，不仅会清除有害的自由基，也会扼杀这些重要的信号通路。
Peter Attia补充了另一种可能性，即试验失败可能并非理论错误，而是我们使用的干预手段无效，或者我们缺乏有效的生物标志物来衡量干预是否真正抑制了目标过程。Eric Verdin对此表示完全同意，并指出，在复杂的生物学系统中，简单的、全局性的抑制策略往往会产生意想不到的负面效果。生物学遵循的是“金发姑娘原则”（Goldilocks rule），而非简单的“越多越好”或“越少越好”。
新陈代谢的核心：燃料利用的效率与洁净度
线粒体健康与运动
衰老过程中，线粒体呼吸链的完整性会下降，导致电子泄漏增加。Peter Attia提出一个假说：通过进行大量的“2区”有氧训练，即最大化脂肪氧化的运动，可以改善线粒体的健康和功能，从而减少这种功能退化。Eric Verdin对此表示赞同，并指出，运动，特别是多种形式的运动组合，是我们拥有的最佳抗衰老干预手段。
燃料的洁净度等级
Eric Verdin认为，新陈代谢对衰老至关重要的核心在于“燃料利用”（fuel utilization）。人体能够氧化多种底物，包括氨基酸、脂肪酸、葡萄糖和酮体。这些燃料的燃烧效率和“洁净度”各不相同。他给出了一个排序：
- 最洁净：酮体（Beta-hydroxybutyrate）
- 次之：脂肪酸
- 最“脏”：葡萄糖
葡萄糖代谢为何是衰老干预的关键靶点
他指出，在“干预测试项目”（ITP）中，那些被证明能延长小鼠寿命的药物，如阿卡波糖（acarbose）、卡格列净（canagliflozin）和二甲双胍（metformin），几乎都通过不同机制靶向了葡萄糖代谢。这有力地说明了燃料利用，特别是如何处理葡萄糖，是衰老过程中的一个关键节点。
他进一步解释，葡萄糖之所以“脏”，并不一定是因为其在细胞培养皿中比其他燃料产生更多的自由基，而更多地是因为它在整个机体层面所引发的连锁反应，特别是对胰岛素分泌的刺激。他认为，胰岛素（Insulin）才是整个过程中的“罪魁祸首”。
胰岛素：衰老过程中的核心“罪魁祸首”
胰岛素峰值的危害
Eric Verdin强调，除了平均血糖水平（通过糖化血红蛋白A1C衡量）外，血糖和胰岛素的“峰值强度”可能更为重要。快速吸收的葡萄糖（如精制小麦产品）会引发剧烈的胰岛素分泌高峰。因此，通过佩戴连续血糖监测仪（CGM）来了解哪些食物会引起血糖剧烈波动，并努力减轻这些峰值，是延缓衰老的关键策略。
GLP-1激动剂：一个自我实验的启示
对话随后转向了GLP-1激动剂，如替西帕肽（tirzepatide）和司美格鲁肽（semaglutide）。这些药物通过模拟肠道激素GLP-1的作用，克服胰岛素抵抗，促进胰岛素分泌，从而改善血糖控制。
Eric Verdin分享了他自己使用替西帕肽的个人实验经历。他发现，这种药物的效果“非同凡响”。他的A1C从5.4-5.5降至5.0，空腹胰岛素降至5.0，体重减轻了6-7磅且没有损失肌肉量。最令他惊讶的是体验到了前所未有的“饱腹感”。
重新定义“正常”：长寿医学的新视角
这次经历让他深刻反思了医学界对“正常范围”的定义。他指出，无论是血压还是血糖，长寿医学的趋势是“越低越好”（在不引起症状的前提下）。他批评了那种认为只要指标在“正常”范围内就无需担心的传统观念。他认为，长寿医学正在推动一场重要的变革，即重新审视什么是真正的健康。
免疫健康：被忽视的“第五骑士”
免疫学与衰老研究的脱节
Peter Attia坦言，他在自己的著作中提出了心血管疾病、癌症、神经退行性疾病和代谢疾病这“四大骑士”，但他后来意识到，他应该加上“第五骑士”——免疫健康。
Eric Verdin对此深表赞同。他指出，免疫学和衰老研究这两个领域长期以来存在脱节。免疫学极其复杂，导致衰老领域的会议很少讨论免疫学，反之亦然。甚至连术语的使用都存在混淆，例如“免疫衰老”（immunosenescence）在免疫学家和衰老学家的语境中含义不同。
COVID-19的教训
COVID-19大流行凸显了这一脱节的悲剧性后果。数据显示，75岁以上人群的死亡率比年轻人高出84倍。这种现象在流感和RSV等其他病毒感染中也同样存在。这清楚地表明，免疫系统的老化是老年人面对传染病时极其脆弱的根本原因。
先天免疫与适应性免疫：人体的两道防线
为了解释免疫系统为何会衰退，Eric Verdin详细阐述了其两大组成部分：
- 先天免疫系统：由巨噬细胞、树突状细胞等组成，是人体的第一道防线。它能非特异性地识别入侵者（病毒、细菌等）并迅速激活防御反应，为适应性免疫系统争取时间。
- 适应性免疫系统：由T细胞和B细胞组成，具有高度特异性。B细胞产生抗体，T细胞则能直接杀死被感染的细胞。其最大的特点是能够形成“免疫记忆”。
免疫记忆与疫苗在老年人中的失效
通过感染或接种疫苗，适应性免疫系统会产生记忆T细胞和记忆B细胞。当再次遇到相同病原体时，这些记忆细胞能迅速被激活，产生更快、更强的免疫反应。
然而，随着年龄增长，这种能力会显著下降。70岁以上人群接种大部分疫苗的成功率可能降至30%左右。这主要是因为产生T细胞的器官——胸腺（thymus）——会随着年龄增长而严重萎缩。
胸腺再生：一个充满争议的希望
对话探讨了通过使用生长激素（GH）来诱导胸腺再生的可能性，并回顾了Greg Fahy进行的著名试验。虽然该试验声称通过使用GH、二甲双胍和DHEA的鸡尾酒疗法逆转了表观遗传年龄，但Eric Verdin对其实验结果的解读方式（使用整体血液样本的表观遗传时钟）提出了严重质疑。他指出，血液是一个由超过500种不同细胞群体组成的动态器官，每种细胞的表观遗传年龄都不同。干预措施很可能只是改变了不同细胞的比例，而非真正使个体“年轻化”。
对生物钟的审慎看法：研究工具而非临床指南
Eric Verdin强调，目前市面上的各种“衰老时钟”大多是研究工具，尚未准备好用于临床病人的管理。它们存在诸多问题，如生物学噪音大（受昼夜节律、细胞成分变化影响）、在预测寿命方面并不比实际年龄更准确等。他认为，像DunedinPACE这样衡量“衰老速度”而非给出一个绝对“生物学年龄”的时钟可能更有前景。
NAD的故事：一个复杂的逻辑谜题
三个事实与一个悖论
Peter Attia提出了一个关于NAD的逻辑难题：
- NAD是体内最重要化学反应（如新陈代谢）所必需的。
- 一类名为Sirtuins的蛋白质在修复DNA时严重依赖NAD。
- 随着年龄增长，NAD水平急剧下降。
基于这三个无可争议的事实，一个合乎逻辑的推论是：补充NAD应该能带来健康益处。然而，现实却并非如此简单。
NAD代谢的复杂性：CD38的关键作用
Eric Verdin解释了其中的复杂性。NAD水平下降的原因，主要不是因为生产不足，而是因为消耗增加。研究表明，一个名为CD38的酶，是衰老过程中消耗NAD的主要驱动者。CD38的水平会随着年龄增长而增加，特别是在免疫系统中，它会被衰老细胞分泌的SASP因子强烈诱导。
NAD前体补充剂（NR/NMN）的问题
更复杂的是，CD38不仅会分解NAD，还会分解其前体之一NMN。当你补充NMN时，大量的NMN被CD38分解，产生过量的烟酰胺（nicotinamide）。这些过量的烟酰胺会进入甲基化途径，从而消耗“一碳循环”的甲基供体。这会导致同型半胱氨酸（homocysteine）水平升高，这是一个已知的健康风险标志。Eric Verdin分享了他自己因服用NMN导致同型半胱氨酸从7飙升至15的经历。
他认为，用补充NR或NMN的方式来提高NAD水平，就像往一个漏水的池子里（CD38是那个漏洞）不断加水，不仅无法从根本上解决问题，还可能因为副产物的积累而带来新的问题。
对静脉注射NAD的批判
他强烈反对静脉注射NAD。他指出，NAD是一个细胞内分子，无法穿过细胞膜。静脉注射的NAD大部分会被肝脏分解成烟酰胺，这与口服廉价的烟酰胺效果无异。
结论：在复杂性中前行
Eric Verdin总结道，无论是Sirtuins/NAD、免疫系统还是各种生物钟，这些领域都充满了令人兴奋的发现，但也同样充满了复杂性和争议。他呼吁不要因为一些负面结果或商业炒作就全盘否定整个领域的研究价值。科学的进步本身就是一个在混乱中逐渐澄清事实的过程。他强调，对于普通人而言，在没有充分证据和明确的临床指南之前，应该对各种“抗衰老”干预措施持谨慎态度，并始终将运动等经过充分验证的基础性健康行为放在首位。
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Edit:2025.08.14
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