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克里斯·马斯特约翰博士

2025年4月21日

自闭症具有极其强大的遗传因素。这决定了哪些人容易患上自闭症。

自闭症与环境有着极其密切的关系。这决定了自闭症患者的数量以及患病人数持续增加的原因。

那么，环境因素究竟是什么？疫苗在其中发挥了什么作用？让我们深入探讨一下。

本文仅供教育参考，不构成医疗或饮食建议。请参阅条款，了解更多更完整的免责声明。

双胞胎研究表明，遗传因素在自闭症中起着重要作用。同卵双胞胎患自闭症的风险共为96%，而异卵双胞胎患自闭症的风险共为38%。

即使是同卵双胞胎，也共享同一个子宫内环境。他们通常由同一个家庭抚养长大。与其他人一样，他们在某种程度上也与各自所属的社群共享更广阔的环境，这些社群的层次从小群体到整个世界，不一而足。

因此，环境的影响肯定大于同卵双胞胎之间4%的差异。这些研究估计的遗传性在64%到91%之间。具体数值取决于自闭症患病率的建模方式：如果自闭症谱系广泛且患病率较高，则遗传因素的作用更大；如果自闭症的定义较为严格且患病率较低，则环境因素的作用更大。

异卵双胞胎与同卵双胞胎除了多出50%的基因外，其余基因完全相同。因此，同卵双胞胎患自闭症的风险比同卵双胞胎高出2.5倍，这无疑表明自闭症具有很强的遗传因素。

非常重要的是，如果环境不发生变化，其影响就会被掩盖。

例如，如果世界各国政府强制要求将导致自闭症的重要环境因素纳入每个人的供水中，那么这种影响将完全被消除，因为每个人都会受到影响。

如果相关基因必须由一个历史暴露水平为零的环境因素触发，那么政府强制将该因素纳入供水系统，几乎可以在一夜之间使自闭症的发病率从零降至5%。这些基因也会在一夜之间从无关紧要变为具有91%解释力。

如果不同的市政府能够控制该因子在水中的含量，就会产生差异。环境因素的影响会突然在统计数据中显现出来，遗传力估计值就会下降。

因此，遗传力估计值只能被认为代表了测量时的环境条件。

全基因组关联研究 (GWAS) 是一种研究大群体中常见多态性广泛关联性的方法。由于缺乏统计检验力，罕见突变不会出现在这些研究中。

迄今为止规模最大、功能最强的 GWAS研究于 2019 年发表在《自然遗传学》杂志上。它根据常见变异制定了多基因风险评分，但只能解释 2.5-3.8% 的自闭症风险变异。

一方面，多基因风险得分处于前10%表明患自闭症的风险高出2.8-3.6倍。这意味着它具有有用的预测能力。

另一方面，与双胞胎研究显示的遗传力相比，其解释的风险比例非常小，这表明常见的变异并不能解释总体遗传力的大部分。也就是说，尽管多基因评分可能很有用，但还有其他因素在起作用，其作用远比多基因评分强大得多。

不过，我们得小心谨慎。就像关于政府强制环境触发因素的思想实验一样，如果我们假设一个“缺失的遗传因素”，它就可能成为开启或关闭多基因风险评分相关性的因素。

换句话说，假设在十个人身上发现了“神秘的遗传因素X”。那么在这十个人中，基于常见基因多态性的多基因风险评分，或许几乎可以完全解释他们中哪些人会患自闭症，哪些人不会。

影响这一评分的一些最重要的基因是 NEGR1（一种轴突生长调节剂）；PTBP2（一种 mRNA 剪接调节剂）；CADPS（一种参与释放神经递质和神经肽的钙激活蛋白）；KCNN2（一种参与控制神经元兴奋性的钙激活钾通道）；KMT2E（一种利用甲基化控制基因组稳定性的酶）；MACROD2（一种清除细胞核中由烟酸（维生素 B3）衍生的 NAD+ 在细胞损伤反应过程中不可逆水解产生的 ADP-核糖的酶）。

该评分中出现的两种钙激活蛋白颇具趣味，因为自闭症患者的草酸水平比正常人高出三倍，并且与钙结合。KMT2E 可能与控制甲基化的营养、遗传和毒性因素相互作用，而 MACROD2 可能与控制氧化损伤的营养、遗传和毒性因素相互作用。

我的论点是，巨大的无法解释的遗传性是由罕见的先天性代谢错误所主导的，这些错误大多会损害在发育的关键阶段为大脑提供能量所需的细胞能量的产生。

关于这个主题的领先医学教科书，Saudubray，《先天性代谢疾病：诊断和治疗》，76 次使用“自闭症”或“自闭症的”来描述自闭症是这些疾病的后果或合并症。

自闭症与以下先天性代谢错误有关：

• 苯丙酮尿症是苯丙氨酸转化为酪氨酸过程中的缺陷，导致大多数主要神经递质以及大脑甲基供应的继发性消耗。
• CBS 缺乏，导致同型半胱氨酸的毒性积累和半胱氨酸、牛磺酸、硫酸盐和谷胱甘肽等下游产物的供应不足。
• SAH 水解酶缺乏，会阻断同型半胱氨酸形成之前的甲基化系统，导致严重的甲基化缺陷以及氨基酸蛋氨酸及其异常替代代谢物的毒性积累。
• 支链α-酮酸脱氢酶激酶缺乏，导致支链氨基酸的消耗。自闭症也与支链氨基酸向大脑运输受损有关。
• 尿素循环障碍，导致蛋白质分解代谢过程中神经毒性氨的积累。
• 哈特纳普病，导致色氨酸、烟酸、NAD+ 和 NADPH 缺乏。
• 丙酸尿症是生物素依赖性的丙酰辅酶 A（奇数链脂肪酸、支链氨基酸、蛋氨酸和苏氨酸的代谢物）清除缺陷，导致丙酰辅酶 A 的毒性积累和维生素 B5 衍生的辅酶 A 库的消耗，而辅酶 A 库是其他几种氨基酸以及脂肪酸和葡萄糖代谢所必需的。
• L-2-羟基戊二酸尿症，是核黄素依赖性酶的一种缺陷，这种酶对于拯救α-酮戊二酸（柠檬酸循环中的关键中间体）免于浪费的副反应是必需的。
• Smith-Lemli-Opitz 综合征，胆固醇合成缺陷，是突触形成的限速因素。
• 琥珀酸半醛脱氢酶缺乏症是指无法通过让GABA进入柠檬酸循环来清除GABA的能力受损。这会损害大脑的能量代谢，并导致GABA积聚并溢出，影响γ-羟基丁酸（GHB，商品名Xyrem）的生成。过量服用药物性GHB通常会导致躁动和“怪异的自残行为”。
• 腺苷酸琥珀酸裂解酶缺乏，导致嘌呤代谢中有毒中间体的积累。
• 莱施-尼汉综合征（Lesch-Nyhan Syndrome）是一种腺嘌呤核苷酸循环利用及其转化为鸟嘌呤核苷酸的功能缺陷。该综合征导致疾病表型的机制尚不清楚。
• 脑肌酸缺乏症。这是指大脑中肌酸的缺乏。肌酸是线粒体的“大使”，负责将其产生的ATP传递到整个细胞。
• 肌酸合成障碍，损害肌酸的合成并导致全身肌酸缺乏。
• 脑叶酸缺乏症，通过剥夺大脑中的叶酸（维生素 B9）来损害大脑中的甲基化和 DNA 合成。
• 严重的MTHFR缺乏症，会影响叶酸在甲基化过程中的利用。这并非指C677T或A1298C——后者指的是更为严重的罕见缺陷。
• 溶酶体贮积症，包括损害硫酸化碳水化合物清除的溶酶体贮积症、干扰胆固醇运输的溶酶体贮积症和损害种子油（PUFA）衍生的氧化产物清除的溶酶体贮积症。
• 脑腱黄瘤病是胆固醇转化为胆汁酸的缺陷，导致胆固醇过量积聚。
• 威尔逊病，这种疾病会干扰铜的处理，从而阻止铜发挥其有益作用，并增加铜引起氧化应激的可能性。
• 急性间歇性卟啉症，导致血红素缺乏，以及血红素合成途径中毒性中间体的积累。这种疾病可能与吸血鬼传说有关，它会导致光敏性，可以用血红素（可从血液中提取）治疗，以关闭受损的途径。
• 泛酸激酶缺乏，导致无法将泛酸（维生素B5）转化为其辅酶形式，主要是辅酶A（CoA），它在几乎所有能量代谢方面都发挥着关键作用，以及用于脂肪酸合成的4'-磷酸泛酰巯基乙胺。它还会导致脑内铁的二次积累，达到毒性水平。
• BPAN 缺乏症，即自噬缺陷。
• 生物素酶缺乏，导致 B 族维生素生物素的循环受损。
• 肉碱合成缺乏症，阻止了肉碱的合成，肉碱仅在肉类中发现，而肉碱是脂肪酸氧化和常量营养素代谢的代谢副产物的解毒所必需的。

这些疾病种类繁多，包括许多与B族维生素相关或反应性疾病，以及几种影响甲基化的疾病，此外还有胆固醇过高或过低、毒性代谢物积累、自噬缺陷以及神经递质生成缺陷等疾病。

这些疾病作为自闭症的病因有多常见？

• 在希腊的 187 名自闭症儿童中，有 5 名（2.7%）被诊断患有先天性代谢错误。
• 在土耳其的 179 名自闭症儿童中，有 6 名（3.3%）被诊断患有先天性代谢错误。
• 在伊朗，对 105 名儿童进行的一系列研究发现，其中 13 名（12.4%）患有先天性代谢缺陷。

伊朗的近亲繁殖率最高，希腊的近亲繁殖率最低，这可能解释了这种差异。

然而，代谢生物标志物的分析表明，自闭症患者的能量代谢受损率要高得多：

• 17％的患者乳酸升高，表明丙酮酸清除受损或呼吸链活动受损。
• 41％的患者丙酮酸升高，表明丙酮酸脱氢酶活性受损。
• 28％的患者乳酸与丙酮酸的比率升高，表明呼吸链活动受损。
• 19％ 的患者酰基肉碱水平升高，表明需要 CoA 的途径（例如脂肪酸氧化或 BCAA、赖氨酸或色氨酸的氧化）导致 CoA 池被隔离。
• 自闭症儿童尿液中的草酸含量是对照组的三倍。草酸是一种强大的线粒体毒素，也是代谢受损的副产物，多种酶的突变会导致草酸水平升高。

两种代谢紊乱在密切相关的酶或通路中出现的杂合性，往往会导致临床相关的疾病，即使它不符合可诊断的模式。这被称为协同杂合性。虽然这种现象几乎没有引起人们的关注，但从数学上讲，它不可能不比可诊断的代谢紊乱更常见，因为密切相关的酶和通路之间可能存在的相互作用的数量，比同一基因中发生两种严重损伤的概率高出一个或多个数量级。

此外，如果其他压力足以损害健康基因的功能，单一代谢紊乱的杂合性也可能具有临床意义。例如，如果某人是罕见严重MTHFR突变的杂合子，同时又是C677T纯合子，并且缺乏核黄素和叶酸，那么在某个时候，对未受罕见突变影响的等位基因的累积压力将非常大，以至于这个人可能与罕见突变的纯合子无异。

如果在近亲繁殖率较低的社会中，2.7% 的自闭症患者患有可诊断的先天性代谢错误，那么几乎所有其他自闭症患者都可能具有这些疾病的临床相关杂合性。

由此导致的代谢功能严重受损可能需要或不需要与 NEGR1、PTBP2、CADPS、KCNN2、KMT2E 和 MACROD2 中的一些常见多态性同时出现，从而导致自闭症。

为了预防自闭症，潜在的代谢功能障碍很可能需要及早治疗，如果事后才发现，其作用可能就小得多。例如，有两兄弟缺乏生物素循环酶——生物素酶。其中一个在四岁时才被确诊，而此前他已经被诊断患有自闭症。每天服用10毫克生物素并不能改善他的自闭症行为。他的弟弟在新生儿筛查中被确诊患有同样的疾病，于是主动补充了每天10毫克的生物素。但他从未患上自闭症。

几十年来，全球自闭症的发病率似乎每年以约0.06%的速度增长。在美国，自闭症患病率估计值在2000年至2018年间从1/150上升到1/44，到2020年则上升到1/36，几天前刚刚公布的数据则显示，到2022年将达到1/31。这表明，尽管人们普遍意识到诊断方法可能会随着时间的推移而发生变化，但近年来美国自闭症的发病率趋势依然尤为明显。虽然我们无法确定诊断方法的膨胀会如何影响这些估计值，但几乎可以肯定的是，患病率确实在上升。

如果最重要的遗传因素往往在能量代谢中，那么我们预计它们会产生以下环境改变的影响：

• 营养状况，因为维生素和矿物质通常是这些酶的辅助因子。
• 有毒物质暴露，因为金属和其他毒素会抑制这些酶。
• 生长、怀孕、运动和压力带来的能量需求，因为这些因素可能会导致能量缺乏或导致常量营养素进入受损的通路，从而产生有毒副产品（如氨或 BCAA 酰基辅酶 A 酯）。
• 体温升高，因为许多有缺陷的酶不耐热，这意味着即使体温也太高，使它们失去形状或失去与营养辅因子的结合能力，任何额外的热量都会使缺陷更加严重。
• 炎症，代表了上述情况的特殊组合：所有炎症都发出能量需求信号，以应对内部危机；这伴随着营养需求的增加，以推动更高的新陈代谢率和免疫细胞的分化；它通常伴有某种毒性，例如感染或疫苗的微生物毒素，或疫苗的佐剂；并且它通常会增加体热。

不同人群的营养状况差异很大，但随着时间的推移仍会存在一些趋势。

有毒物质的暴露会根据个人的生活方式选择而有所不同，但也会因监管和工业趋势而在人口层面随时间而变化。

个体的能量需求变化很大，主要决定个体疾病发作的时间，并且在某种程度上，累积的能量需求和能量需求的峰值将影响个体是否受到影响。

根据传染病流行和疫苗政策，炎症应激很可能在人群中出现重大波动。

这些因素的累积负担以及它们在一个人的一生中的时间聚集方式可以决定导致代谢障碍的突变的渗透性及其发病时间。

外显率是指突变在人群中致病的程度。如果外显率在人群中较高，则任何携带该突变的个体更有可能受到临床影响。

发病时间受到累积负担或压力峰值达到导致代谢途径受损具有临床重要性的阈值的影响。

自闭症的发病率可能会因以下一个或两个因素而增加：

• 上面列出的压力在累积负担中不断增加，以至于它们越来越有可能超过导致代谢障碍具有临床意义所需的阈值，从而增加了代谢紊乱的渗透性。
• 上面列出的压力在时间结构中越来越分散，将代谢压力拉入大脑易受自闭症发病影响的时间段。

目前的自闭症发病机制模型将自闭症分为两个时期：

• 第一阶段始于妊娠早期，一直持续到出生前。这一阶段主要涉及神经元形成以及脑细胞增殖、迁移和命运的失调。
• 第二阶段始于妊娠中期晚期，持续至14个月左右。这主要涉及突触形成失调。

其他作者将其划分为几个阶段，并将该过程延长至四岁：


因此，如果上面列出的压力在时间上集中在从怀孕头三个月到 14 个月大（或四岁）的这段时间内，那么它们就更有可能导致自闭症。

绝对不会出现自闭症突然从“关闭”转为“开启”的单一故障点。相反，自闭症会在一段长达23个月（或58个月）的时间里逐渐发展，最终形成一系列自闭症障碍。

然而，仍然可能存在一个点，在这个点上，代谢功能障碍会因触发因素而急剧恶化，并将人推向功能障碍的最终阈值，而这种阈值在父母或看护者看来就是症状发作。

我在此提倡的框架表明传染病和疫苗都可能导致自闭症。

Saudubray 教科书仅提到过一次疫苗导致代谢紊乱的发生，即戊二酸尿症，这是一种有时对核黄素有反应的赖氨酸和色氨酸代谢紊乱：

&gt; 未经治疗的患者年龄平均为 9-10 个月，大多数都会出现急性脑损伤，通常与发热性传染病有关，但这种急性脑病危象也可能由任何其他诱发分解代谢的事件引发，包括常规免疫接种后的不良反应。

2022 年的一项审查发现，文献中有 15 名儿童接种疫苗导致出现先天性代谢错误的病例报告。

其中一名是一名 3 个月大的女婴，她因接种五联疫苗（Hib、乙肝、破伤风、白喉和百日咳）而出现戊二酸尿症，四天后因心脏骤停死亡。

在另一起案件中，脊髓灰质炎疫苗导致一对同卵双胞胎患上戊二酸尿症，但他们幸存了下来。

在其他病例中，卡介苗引发了胆固醇运输障碍；日本脑炎疫苗引发了盐和钾依赖性支链氨基酸和酮代谢酶障碍；流感疫苗引发了氨基酸和奇数链脂肪酸代谢中维生素 B12 依赖性酶障碍；辉瑞 COVID 疫苗引发了一例家族性高甘油三酯血症；阿斯利康 COVID 疫苗引发了肉碱依赖性脂肪酸氧化障碍；轮状病毒疫苗引发了遗传性果糖不耐受症。

他们引用了2011年的一篇论文，该论文表明，接种疫苗不会增加患有先天性代谢缺陷的儿童的住院率。但该论文也表明，这些儿童中病情最重的儿童在接种疫苗后住院风险增加了4.5倍，其中有两名儿童在疫苗相关代谢恶化后的一两个月内死亡。

人们普遍认为，发烧会导致代谢紊乱。例如，Saudubray 的教科书就 86 次提到了发烧。

发烧通常伴随能量需求的增加，但体热本身可能会引发由不耐热酶引起的疾病。

疫苗会引起发烧，因此如果发烧会引发代谢紊乱，那么疫苗也会引发代谢紊乱。

疫苗与其他发热源相比，有以下几个独特之处：

• 所有常见的疫苗都是注射的。它们故意忽略了粘膜中低剂量病原体可能产生的非炎症反应，而倾向于产生高剂量的全身炎症反应。
• 疫苗通常需要额外的毒素来帮助实现这一点，例如重金属。
• 有时一次会接种五种或更多疫苗。历史上很少有婴儿同时患上五种以上疾病。

此外，许多疫苗是在自闭症发病高峰期接种的。美国疾病控制与预防中心 (CDC) 建议孕妇接种百日咳、流感、呼吸道合胞病毒 (RSV)、新冠肺炎 (COVID) 疫苗，有时还会接种其他几种疫苗。CDC建议婴儿在出生后的前 14-15 个月内接种 25 剂或更多疫苗。其中包括在两个月大时接种 5-8 剂，在四个月大时接种 5-6 剂。四岁时再接种 7-15 剂。

Peter Hotez引用了这项研究，称孕期接种流感疫苗与自闭症之间没有联系。然而，数据显示，孕早期接种流感疫苗会使自闭症风险增加 26%：


他们调整了混杂因素，直到P值降至20%，然后将P值乘以一个系数，以解释不同孕期的多重比较，这使得P值失去了统计学显著性。但这项研究的直接解释是，孕早期接种流感疫苗会轻微增加自闭症风险。

2014年一项经常被引用的荟萃分析，全面回顾了疫苗不会导致自闭症的所有证据。然而，这些论文都没有研究累积疫苗负担及其与自闭症的关系，也没有研究疫苗负担的发生时间及其与自闭症的关系。相反，他们研究的是硫柳汞、汞或麻疹、腮腺炎和风疹三联疫苗，并将其与不含硫柳汞、无汞或单价麻疹、腮腺炎和风疹疫苗进行比较。这其中包括一项荷兰的大规模研究，该研究关注的是麻疹、腮腺炎和风疹三联疫苗与单价麻疹、腮腺炎和风疹疫苗的比较。

一篇试图解决累积负担问题的论文00144-3/fulltext)研究了总抗原暴露量。然而，由于全细胞百日咳疫苗的抗原含量远高于其他任何疫苗，该研究最终只是观察了受试者是否接种了全细胞百日咳疫苗，而不是其他百日咳疫苗。

Hotez 和其他许多人引用了一项关于猕猴的研究，该研究给猴子注射疫苗后并未导致其患上自闭症。然而，研究当时的自闭症发病率为 1/70。每组 12 只猴子，如果患病率和发病机制相似，则观察到 1 例自闭症病例的概率为 0.17%。此外，虽然猕猴拥有全面的基因管理计划来维持其基因健康，但自闭症儿童更容易出现先天性代谢缺陷。因此，这项研究的规模太小，样本量也不够大。

如附录所述，两组病例系列和三份病例报告表明，部分儿童在接种疫苗后不久便可能出现自闭症。许多研究声称“疫苗不会导致自闭症”，其含义是“麻腮风（MMR）和汞疫苗不会比其他疫苗更容易导致自闭症”，但疫苗接种与症状出现之间的时间关联从未得到探讨。

来自对疫苗接种选择持开放态度的医疗机构的数据表明，选择不接种疫苗的父母所生的孩子患自闭症的几率要低四到五倍。在一个自称“对照组”、拒绝为母亲和孩子注射维生素K和疫苗的群体中，超过1000名儿童中没有出现自闭症病例，而按照目前的平均水平，预计会有32名儿童患自闭症。这并不意味着未接种疫苗的儿童永远不会患上自闭症。一位读者在我的Facebook页面上评论说，她有一个完全未接种疫苗的女儿，被诊断患有一级自闭症。这些并非从人群中随机抽取的样本，可能存在诊断偏差，从而夸大了这一趋势。

然而，由于完全缺乏严格的数据来证明疫苗总负担和疫苗负担时间是否与自闭症有关，因此绝对有必要考虑这些初步报告，直到这个问题得到最终解决。

以下是解决疫苗问题需要开展的研究计划：

美国卫生与公众服务部应该组织一项全国性的替代疫苗接种程序随机整群试验。因为有些国家的疫苗接种率比我们低，但没有证据表明这些国家的健康水平更低，而且美国以前的疫苗接种程序有时并没有导致儿童死亡率上升，所以这项研究应该将更简单的疫苗接种程序与现行程序进行比较。随机化的单位可以是医院、学校或市政当局。家长应该有完全的选择权，可以退出研究并遵循现行程序或不遵循任何程序。那些偏离任何一个方向的人都应该有机会作为自由选择的一方进行研究，如果他们选择接受研究，他们的健康选择细节应该被追踪，以便在组间比较中评估任何共同创始人。

所有患有自闭症的儿童都应该接受全面的代谢筛查和全基因组测序，其目的不一定是诊断他们是否患有代谢紊乱，而是找出他们代谢中最可行的限制瓶颈。

新生儿先天性缺陷筛查应扩大到寻找出生时无法诊断的部分代谢障碍的信号及其预测未来自闭症的能力。

研究应检查所有营养和毒性因素以及所有炎症因素（包括感染和疫苗）在自闭症发展中的作用，并应特别强调这些因素如何与罕见代谢疾病基因以及与自闭症相关的常见多态性相互作用。

预防最好从怀孕初期就开始。检查第一个自闭症儿童的主要代谢障碍，并从下次怀孕开始进行干预，优化营养，有可能大幅降低一级亲属患自闭症风险的概率。这方面应该进行前瞻性研究。

1996 年，富登伯格对 1984 年至 1987 年间入院的 22 名自闭症儿童进行了观察，并研究了儿童在妊娠中期与母亲病毒感染的关系、出生后 15 个月内的多种感染（尤其是耳部感染）以及发病与免疫接种的关系。

其中15人在接种MMR疫苗一周内出现症状，其中3人出现高烧（最高可达40摄氏度）和抽搐等疫苗反应。

在这 22 人中，有 20 人有髓鞘抗体；一半人的风疹滴度是正常值的十倍以上；几乎一半人有抗甲状腺抗体；一半人（六人）体内有毒金属（尤其是铝）增多，头发中微量金属减少；还有几人有患过两次以上麻疹的迹象，表明免疫反应受损。

在两个家庭中，三个兄弟姐妹中有两个患有自闭症，这两个患病的兄弟姐妹患有慢性耳部感染，而未患病的兄弟姐妹则没有。

富登伯格提出了一个模型，其中一些人具有遗传易感性，然后他们接触到母亲体内的高抗体滴度，这些抗体可以通过胎盘在胎儿四周后出现，然后他们接触到某种病毒、活病毒疫苗或 DPT 疫苗，这些疫苗会引起异常的免疫反应，这种反应通常是由从母亲体内获得的抗体与有害疫苗或病毒感染中新注射的毒素相互作用引起的。他们建议，一种策略是确定遗传易感性，然后将一些最有问题的疫苗推迟到三岁，因为那时许多儿童的免疫系统会更加发达和强大。

1995年，也就是他论文发表的前一年，富登伯格因与此无关的囤积毒品指控被吊销了行医执照。但他否认了这一指控。他的论文从未被撤回。

后来在 1998 年，韦克菲尔德和 11 位合著者发表了著名的报告，在 12 名自闭症儿童中，有 8 名在接种 MMR 疫苗后的 24-48 小时、一周或两周内发病，而一名儿童在感染麻疹后有暂时的联系，另一名儿童在感染后有暂时的联系。

六年后，即 2004 年，最初的 12 位作者中的 10 位撤回了关于 MMR 疫苗与自闭症之间是否存在因果关系的质疑，因为他们认为这“对公共健康有重大影响”，因此现在是正式撤回该质疑*的“适当时机” 。 然后，在原始论文发表十二年后，即2010年，编辑们根据英国综合医学委员会2010年1月28日的执业资格审查小组的意见撤回了该论文，理由是该论文中研究的儿童并非“连续被提及”，研究也未得到当地伦理委员会的“批准”。 该专家组旨在驳斥以下说法：这些儿童“因广泛性发育障碍病史（伴有获得性技能丧失和肠道症状（腹泻、腹痛、腹胀和食物不耐受））而被连续转诊至儿科胃肠病科”。他们表示，这暗示着儿童转诊的“常规程序”，即儿童因胃肠道症状而被转诊，研究人员并未参与其中。而实际上，有四名儿童被转诊以研究麻腮风三联疫苗 (MMR) 与自闭症之间的联系，而韦克菲尔德在其中两名儿童和另外两名儿童的转诊过程中发挥了作用。他们认为这种做法“不负责任”、“具有误导性”，并且“违背了确保论文信息准确性的职责”。 伦理审批争议的焦点在于：1）有证据表明，几名儿童的招募过程事实上是在 1996 年 12 月 18 日的批准日期之前启动的；2）几名儿童的胃肠道问题不足以诊断为胃肠道疾病，因此不符合“肠道疾病或功能障碍的症状和体征，即疼痛、腹胀、交替性便秘和腹泻、脂肪泻和发育不良”的纳入标准。 布莱恩·迪尔（Brian Deer）在《英国医学杂志》 上发表的调查报道（他在很大程度上促使了执业能力评估小组的召开）发现了更多的矛盾之处。三个孩子没有自闭症：两个孩子患有阿斯伯格综合症或可能患有阿斯伯格综合症，一个孩子最终没有任何诊断。五个孩子在接种疫苗之前就有行为异常或代谢功能障碍的不同证据。在一个案例中，孩子有面部畸形，这表明代谢功能障碍可能始于子宫内。迪尔采访了两位家长，他们表示自闭症的发病情况与报纸上的说法大相径庭：一位希望吊销韦克菲尔德的执照；另一位抱怨迪尔在用“小报”策略让她改变说法。大多数家长都与反疫苗思想有某种关系，12 位家长中有 11 位将在医院里将责任归咎于 MMR 疫苗。 该小组还认为，韦克菲尔德未能披露利益冲突，包括与其研究相关的诉讼和商业投资，以及他的团队对儿童实施了不必要的医疗程序。然而，这些发现并未被列为《柳叶刀》撤稿的理由。 关于Wakefield的程序是否恰当、利益冲突和动机，当然存在一些合理的质疑，而且论文中的所有数据也未必完全准确。然而，论文的撤回与自闭症发病与MMR疫苗之间的时间关联无关。 如果我们使用涉及跨越代谢功能障碍阈值的各种机会的多因素模型（其中在正确的发育时间跨越某个阈值会导致自闭症），那么 Deer 的论点是，当有证据表明五名儿童中存在代谢或行为功能障碍时，时间关联就会瓦解，这种论点站不住脚。 富登伯格的论文样本量更大，而且从未被撤稿。迪尔在他的《英国医学杂志》系列文章中只给了富登伯格一小段文字，从未质疑其论文的细节。 因此，有两组病例表明了这种时间关联，但并没有明确的反驳。 大量病例报告不断涌现，表明疫苗有时会导致自闭症： * 2008 年的一份病例报告指出，“接种白喉、破伤风和百日咳；乙型流感嗜血杆菌；麻疹、腮腺炎和风疹；脊髓灰质炎；以及水痘 (Varivax)”疫苗后 48 小时内，患者出现自闭症和代谢急剧下降。 * 2013 年的一份病例报告指出，该患者“在 4 岁儿童保健检查后立即”出现自闭症，语言能力从 4 岁退化到 18 个月。虽然这篇论文没有提到疫苗，但4 岁儿童保健检查通常包括 DTaP、脊髓灰质炎、MMR、水痘、甲型肝炎，现在根据 CDC 的说法，还包括COVID 和水痘疫苗。 * 2017 年的一份病例报告指出，一名儿童在 14 个月的健康儿童检查中没有发育问题，但父母报告说，在 15 至 19 个月期间，儿童的发育出现退化，这与 14 个月的检查没有明显的“直接”关系，但在检查之后，可能包括接种呼吸道合胞病毒、甲肝和乙肝、DTaP、肺炎球菌、脊髓灰质炎、MMR 和水痘疫苗。 Wakefield 撤回论文的报道引起了广泛关注，仿佛 MMR 疫苗与自闭症发病时间关联的观点已被证明是欺诈性的。然而，Wakefield 的吸引力与时间数据无关，尽管 Deer 在他的文章中对此提出了质疑，而且从未有人反驳或撤回 Fudenberg 的数据，后者两年前以更大的样本量提出了同样的假设。 疫苗接种可能急性诱发自闭症，这与我的模型一致：一定程度的压力会将个体推向代谢恶化的临界点。这并非自闭症的单一起源。从胎儿时期开始并持续到那时的事件逐渐形成了这种倾向。疫苗只是压垮骆驼的最后一根稻草。但它发生在自闭症发病相关的时间窗口内，使其对个体的健康轨迹产生了永久性的影响。 https://chrismasterjohnphd.substack.com/p/what-causes-autism </markdown>

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