大脑 Nirao Shah
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引言：大脑中的性别差异
嘉宾介绍与播客主旨 主持人介绍了本期嘉宾——尼劳·沙阿博士 (Dr. Nirao Shah)。沙阿博士是斯坦福大学医学院精神病学与行为科学及神经生物学系的教授，同时拥有医学博士和哲学博士学位。他的实验室专注于研究大脑中性别差异背后的神经和激素机制。
本期讨论的核心内容包括：
- 男性与女性大脑在结构和功能上已知的差异。
- 这些差异在发育过程中（从子宫内到青春期及成年）是如何产生的。
- 睾酮和雌激素如何深刻影响男女大脑的发育，并导致不同的结果。
- 控制两性性行为和攻击性行为的神经回路，以及它们如何被不同激素激活。
主持人强调，本次讨论将严格围绕生物学层面的性别差异展开，为理解男女在行为、情绪上的不同提供一个有用的科学模板。
大脑中是否存在性别差异：从小鼠到人类的证据
来自小鼠模型的发现
主持人直接向沙阿博士提出了一个核心问题：大脑中是否存在男女差异？
沙阿博士明确回答“是”，并进行了限定。他解释说，他和他人的研究主要基于小鼠模型，在小鼠大脑中已经发现了大量在结构、连接、神经元数量以及基因表达上的差异。
下丘脑的保守性：连接小鼠与人类的桥梁
主持人接着询问，这些基于小鼠的研究成果在多大程度上可以推广到人类。
沙阿博士指出，下丘脑是理解这些差异的关键脑区，而这个脑区在小鼠和人类之间具有高度的保守性。
- 解剖学上的相似性：无论是控制攻击和性行为的腹内侧下丘脑 (VMH)，还是控制母性行为和雄性性行为的视前区，在小鼠大脑图谱中的位置，几乎可以精确地对应到人类大脑图谱中的相同区域。
- 功能上的保守性：下丘脑之所以高度保守，是因为控制着对生存至关重要的基本功能，如繁殖、攻击、育幼、口渴和体温调节。这些基本回路一旦形成并有效运作，在进化过程中就不太可能发生大的改变。因此，从鸟类、蜥蜴到灵长类和人类，都可以找到相似的结构。
皮层的扩展与基本行为的保留
主持人提到许多人倾向于强调人类与小鼠的巨大差异，
沙阿博士指出，人类的独特性主要体现在大脑皮层的巨大扩展上。这个扩展的皮层赋予了我们更多的“自由度”，让我们能够决定在何时、何地以及如何行动。然而，驱动这些行为的基础结构——如下丘脑和杏仁核——依然是高度保守的。这意味着，人类虽然可以更好地控制或抑制这些本能行为，但行为本身的基础回路是存在的。
激素与基因的相互作用：塑造大脑的两种效应
组织效应与激活效应
主持人引入了“先天与后天” (nature vs. nurture) 的概念，并引出了激素作用的两个关键阶段：组织效应 (organizing effects) 和激活效应 (activating effects)。
沙阿博士解释说，像睾酮、雌激素和孕酮这类类固醇激素，在生命的不同阶段扮演着不同的角色：
- 组织效应：在发育的早期关键时期（对人类而言是子宫内，对小鼠而言是出生前后），激素会对大脑进行一种被认为是不可逆的分化，使其沿着男性或女性的路径发展。这个过程就像是“铺设”好了特定的行为回路。
- 激活效应：在这个早期的“关键窗口”之后，性腺会进入静息期，直到青春期。青春期时，激素水平再次飙升，这时其作用是“激活”那些早已铺设好的回路，从而表现出成年的行为模式。
性别决定的遗传基础：SRY基因的关键作用
性染色体与SRY基因 主持人引导沙阿博士解释性别差异的遗传源头。
沙阿博士解释了染色体的基本知识：人类有23对染色体，其中22对是男女相同的常染色体，剩下的一对是性染色体。女性是XX，男性是XY。
性别决定的关键，在于Y染色体上一个名为SRY（Y染色体上的性别决定区）的单一基因。
- SRY的作用机制：SRY基因编码一个转录因子。这个蛋白质可以调控其他基因的表达，核心作用是指令双向潜能的性腺 (bipotential gonad) 发育成睾丸。
- 双向潜能的性腺：在胚胎发育的早期阶段（对人类而言，大约在第一孕晚期末或第二孕晚期初），性腺既可能发育成睾丸，也可能发育成卵巢。其最终走向，完全取决于是否存在SRY转录因子。
从SRY到性别分化的级联反应 一旦SRY基因启动了睾丸的发育，睾丸就会分泌两种对性别分化至关重要的激素：
- 睾酮：将使生殖器、大脑和身体的其他部分男性化。
- 抗苗勒管激素 (antimüllerian hormone)：会抑制子宫、输卵管和阴道等女性生殖器官的发育。
双氢睾酮（DHT）的角色 主持人提到了睾酮的衍生物——双氢睾酮 (DHT)。
沙阿博士解释说，DHT由睾酮在5α-还原酶的作用下转化而来，与睾酮作用于相同的雄激素受体，但亲和力要高得多，因此效力更强。DHT对于男性外生殖器的男性化发育至关重要。
性别决定的核心：抑制女性化+促进男性化
对话明确了一个关键点：性别分化是一个双重过程。仅仅有雄激素是不够的。必须有SRY基因的存在，它不仅启动了男性化的进程（通过睾酮和DHT），还同时抑制了女性化的默认通路（通过抗苗勒管激素）。
SRY基因的绝对决定性
SRY的决定性地位 沙阿博士强调，SRY基因的作用是绝对的，甚至超越了Y染色体本身。他列举了几个极具说服力的例子：
- XX男性：在极少数情况下，SRY基因可以从Y染色体“跳到”一个常染色体上。这时，即使个体的性染色体是XX（女性），由于SRY的存在，依然会发育成男性。
- XY女性：反之，如果XY个体中的SRY基因发生突变而失去功能，那么即使存在Y染色体，也会发育成女性。
结论：如果从生物学角度来定义一个人的遗传性别是男性还是女性，其决定性因素并非Y染色体的存在与否，而是SRY基因的功能性存在与否。
关于女性化的默认通路 主持人提出了一个深刻的问题：既然SRY是男性化的决定性因素，那么女性化是由什么决定的？是SRY的缺席导致身体默认走向女性化，还是存在一个独立的“女性化决定基因”？
沙阿博士回答，至少在哺乳动物中，目前尚未发现任何单一的、决定女性化的基因。目前的主流观点是，存在一个默认的遗传程序，在没有SRY干预的情况下，会自动引导胚胎发育成女性。SRY的作用，就是压制这个默认的女性化程序，并启动男性化程序。
性别决定的进化多样性
SRY基因的特殊性 沙阿博士进一步指出，SRY基因在进化上是一个非常特殊的存在，并非所有脊椎动物的通用性别决定机制。例如，鸟类和果蝇就没有SRY。
- 快速进化：SRY基因的进化速度非常快，以至于不能像对待许多其他保守基因那样，将人类的SRY基因移植到小鼠体内并使其发挥作用。这种快速进化可能与物种形成和保护物种优势有关。
- 非遗传的性别决定：在许多其他脊椎动物中，性别并非由基因决定。温度可以决定鳄鱼的性别，而种群密度等社会因素也可以影响某些鱼类的性别转换。
激素如何塑造大脑：不可逆的组织效应
经典实验的证据 主持人将话题拉回到激素如何塑造大脑和行为。
沙阿博士引用了20世纪50年代查尔斯·菲尼克斯 (Charles Phoenix) 在豚鼠身上做的经典实验：
- 实验操作：研究人员给怀孕的母豚鼠注射睾酮。
- 实验结果：生下的雌性后代，由于在子宫内接触了睾酮，成年后表现出显著的雄性交配行为（如骑跨），而几乎不表现雌性特有的接受性行为（如脊柱前凸）。即便在成年后注射雌激素和孕酮，也无法诱导出正常的雌性性行为。
小鼠模型的进一步证实 沙阿博士自己的实验室在小鼠身上也得出了类似的结论。由于小鼠的性别分化发生在出生前后，可以在雌性幼鼠出生第一天给其注射睾酮。结果发现，这些雌鼠成年后表现出了雄性特有的领地攻击性。
人类的自然实验：先天性肾上腺皮质增生症 (CAH) 主持人提到了人类中一种可能模拟上述实验的病症——先天性肾上腺皮质增生症 (Congenital Adrenal Hyperplasia, CAH)。
沙阿博士解释说，这是一种由于胎儿自身酶的突变导致的疾病。因为无法正常合成皮质醇，其前体物质被大量分流去合成了雄激素。
- 生理后果：这些遗传学上为女性（XX，无SRY）的胎儿，由于在子宫内暴露于高水平的雄激素，出生时其外生殖器会表现出不同程度的男性化（例如，阴蒂肥大，甚至形成小阴茎）。
- 治疗：医生现在可以通过手术矫正外生殖器，给婴儿补充皮质醇来维持生命。由于她们没有SRY基因，其内部仍然有卵巢，因此她们是具有生育能力的女性。
大脑分化的差异：神经元数量与连接
细胞死亡的性别差异 沙阿博士解释了激素塑造大脑结构的一种主要机制：性别特异性的细胞死亡。在发育的早期阶段，大脑的某些区域处于双向潜能状态。
- 在雄性大脑中，睾酮（或其转化为雌激素的产物）会促进特定脑区（如控制交配或攻击的区域）中更多神经元的存活。
- 在雌性大脑中，由于缺乏这种激素信号，这些区域的神经元会发生更多的程序性死亡。 反之亦然，在另一些脑区，雌性会保留更多的神经元。这就导致了成年后，男女大脑在特定区域的神经元数量和细胞连接上存在显著差异。这些差异一旦形成，是不可逆的。
差异的分布：二元还是连续？ 主持人询问，这些神经元数量的差异是呈现出截然分开的二元分布，还是一个连续的谱系？
沙阿博士回答，这取决于具体的脑区。
- 对于控制交配、攻击等本能行为的脑区，差异往往是非常显著的，接近二元分布，男女之间的重叠很小。
- 而在其他一些脑区，则可能存在更多的重叠。
激素与行为的复杂关系：自然变异的启示
雄激素不敏感综合征 (AIS)
主持人提到了另一种自然变异的案例：雄激素不敏感综合征 (Androgen Insensitivity Syndrome, AIS)。
- 病因：这些个体是XY（有SRY基因），身体能产生睾酮，但由于雄激素受体发生突变，他们的身体和大脑无法对睾酮做出反应。
- 表型：他们没有卵巢，但外表完全女性化。他们从小被当作女孩抚养，自我认同也是女性。直到青春期因为不来月经而去就医时，才被发现真相。
“12岁长出阴茎”综合征 另一个例子是缺乏5α-还原酶的个体。
- 病因：他们是XY，能产生睾酮，但无法将其转化为效力更强的DHT。
- 表型：由于外生殖器的早期发育高度依赖DHT，他们出生时外表呈女性化，被当作女孩抚养。然而，到了青春期，体内飙升的睾酮水平足以驱动其外生殖器发生男性化，长出阴茎。
- 身份认同的转变：沙阿博士指出，在一些文化中，这些个体在青春期身体变化后，大多会自愿地转换其社会性别，成为男性，似乎能很好地适应新的身份。
这些案例都强烈地暗示，遗传性别（XX vs XY）在塑造大脑和最终的性别认同中，扮演着极其深刻和根本的角色，其影响力似乎超越了早期的社会化抚养。
大脑中的雌激素：男性化的关键
芳香化作用 沙阿博士揭示了一个常常令人感到惊讶的生物学事实：在啮齿类动物的大脑中，真正起到雄性化作用的，并非睾酮本身，而是由睾酮转化而来的雌激素。
- 机制：一种名为芳香化酶 (aromatase) 的酶，可以将睾酮转化为雌激素。这个过程被称为芳香化 (aromatization)。
- 证据：如果基因敲除掉雄性小鼠大脑中的芳香化酶，使其无法将睾酮转化为雌激素，那么它的大脑和行为将不会被雄性化。 这个发现最初是在对人类胚胎脑组织的研究中得出的，所以这并非小鼠独有的现象。不过，沙阿博士也谨慎地指出，芳香化在人类大脑男性化过程中的主导作用可能不像在啮齿类中那么绝对。
类固醇激素的细胞内作用机制 主持人引导沙阿博士解释了类固醇激素如何发挥作用。
- 穿透细胞膜：作为脂类分子，睾酮和雌激素可以轻易穿过细胞膜。
- 与胞内受体结合：它们在细胞质中与相应的受体结合。
- 进入细胞核调控基因：激素-受体复合物会进入细胞核，直接与DNA上的特定序列结合，从而开启或关闭特定基因的表达。
这意味着，激素的作用不仅仅是短期的信号传递，而是能够从根本上改变细胞的分子“指纹” 和长期功能。
大脑可塑性的新发现：超越组织效应
成年雌性大脑中的“隐藏回路”
尽管早期的“组织效应”被认为是不可逆的，但沙阿博士的实验室和哈佛大学的凯瑟琳·杜拉克 (Catherine Dulac) 实验室都发现了一些颠覆性的证据，表明成年大脑中仍存在惊人的可塑性。
- 成年雌鼠的雄性行为：给成年雌鼠注射睾酮，她们会表现出雄性的骑跨行为。这意味着，控制雄性性行为的回路，在雌性大脑中是完整存在的，只是在正常情况下处于被抑制的状态。
- 信息素的抑制作用：如果通过基因手段破坏雌鼠感知信息素的能力，她们也会开始表现出雄性性行为。 这两个发现表明，成年雌性大脑中至少存在两套机制（缺乏睾酮和信息素输入）来抑制潜在的雄性行为回路。
成年雄性大脑中的“缺失回路” 与之形成鲜明对比的是，如果给成年雄鼠注射雌激素和孕酮，却无法诱导出雌性的脊柱前凸行为。这表明，控制雌性典型性行为的某些关键连接，在雄性大脑中可能是真正缺失的。
性行为与奖赏回路
发现“性欲开关”神经元 沙阿博士的实验室最近在雄性小鼠的下丘脑视前区，发现了一小群（约2500个）表达速激肽受体1 (Tacr1) 的神经元。这群神经元对性行为的调控起到了惊人的作用。
- 消除不应期：正常情况下，实验中的雄鼠在射精后有长达4-5天的不应期，在此期间不会再次交配。然而，如果通过光遗传学技术激活这群Tacr1神经元，雄鼠的不应期会从4-5天缩短到1秒。只要光照持续，它们就会不停地交配。
- 编码性行为的奖赏价值：实验还发现，即使是从未有过性经验的“处男”小鼠，也会主动去“工作”（用鼻子戳一个洞）来获得对这群神经元的激活。这表明，这群神经元本身就编码了性行为的愉悦感或奖赏价值，这种感觉是与生俱来的，不依赖于后天经验。
- 与多巴胺系统的连接：进一步的研究发现，这群Tacr1神经元会投射到腹侧被盖区 (VTA)，激活那里的多巴胺神经元，从而在伏隔核释放多巴胺，这与我们所知的奖赏机制完全吻合。
女性大脑中的月经周期与神经可塑性
回路的动态变化 沙阿博士指出，在雌性啮齿动物中，大脑的神经回路会随着4-5天一次的发情周期发生剧烈的动态变化。
- 树突棘的变化：研究早已发现，雌鼠大脑中某些对雌激素敏感的神经元，其接收信息的树突棘数量会随着周期而增减。
- 神经连接的开关：沙阿博士的实验室最近发现，不仅是接收端，神经元传递信息的输出通路也会发生剧烈的、高达三倍的“开关”。这条通路在排卵期时连接最强，如果此时抑制它，雌鼠的交配行为就会停止。更重要的是，这条动态变化的通路在雄性大脑中几乎不存在。
这些发现表明，雌性大脑具有一种雄性大脑所不具备的、由激素周期驱动的深刻的结构和功能可塑性。
对未来的展望：未解之谜
沙阿博士最后分享了他未来最感兴趣的研究方向：
- 回路的相互作用：大脑中控制不同社会行为（交配、攻击、育幼）的回路是如何相互作用和协调的？又是如何与更高阶的皮层回路（负责决策、导航）进行整合的？
- 成年大脑的可塑性：雌性大脑中观察到的这种动态可塑性有多普遍？雄性大脑在成年后是否存在类似的可塑性？如果存在，是在什么条件下发生的？
- 生命阶段的影响：女性会经历怀孕、哺乳、更年期等独特的生命阶段，这些经历会如何长期地重塑她们的大脑回路？
