生酮补剂
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生酮诱导补剂显示出神经保护的初步前景
给大鼠补充 1,3-丁二醇，除了限制热量摄入外，还对神经系统健康有独特的益处
作者：凯瑟琳·比肯巴赫、彼得·阿提亚 2025年7月19日
生酮饮食（特点是极度减少碳水化合物摄入以诱导营养性酮症状态，此时身体主要依靠脂肪氧化产生的酮体作为能量来源）被吹捧为具有诸多健康益处，包括对大脑的影响，而大脑通常完全依赖碳水化合物（即葡萄糖）来获取能量。但对许多人来说，这类饮食的高脂肪和低碳水化合物要求可能难以维持，因此，人们越来越关注如何在无需如此严格饮食限制的情况下实现酮症。
一种选择是补充1,3-丁二醇 (BD)，在摄入后会在肝脏中转化为酮体β-羟基丁酸 (βHB)，从而无需饮食干预即可诱导酮症。尽管我们知道BD能够提高βHB水平，但关于如何使其重现生酮饮食的益处，我们知之甚少。Cigliano等人最近试图填补这一空白，研究BD治疗是否对大鼠产生了明显的神经系统影响。他们发现了什么？他们的发现如何应用于人类？
关于该研究
这项研究评估了与海马体神经元健康和功能相关的几种细胞水平读数，海马体是大脑中对记忆和学习至关重要的区域。在 14 天的治疗期间，实验 (BD) 组大鼠通过正常食物摄入 BD。因为 BD — 就像生酮饮食本身一样 — 倾向于减少热量摄入并导致整体体重下降，所以还包括两组未经治疗的对照动物：1) 自由采食对照组 (AL 对照组)，可以无限制地获取食物；和 2) 配对喂养对照组 (PF 对照组)，限制其仅摄入与 BD 动物摄入的相同热量。因此，作者能够将热量限制带来的任何益处与 BD 治疗本身的益处区分开来。
经过14天的治疗，BD组动物在海马体几乎所有炎症和氧化应激指标方面均较AL组对照组表现出显著改善。（需要注意的是，该研究采用的方法难以进行精确定量，但BD组和AL组之间各项指标的差异通常约为AL组的10%-50%。）就炎症标志物而言，PF组动物的结果往往处于AL组和BD组的中间水平，而氧化应激标志物在BD组和PF组动物之间通常没有显著差异。这些数据表明，热量限制可能是BD对氧化应激的所有影响的原因，部分解释了神经炎症的明显改善。
然而，并非所有通过 BD 治疗观察到的益处都能用较低的能量摄入来解释。与 AL 组和 PF 组相比，接受 BD 治疗的动物中内质网 (ER) 应激标志物（其本身可能由炎症或氧化损伤引起，通常是细胞应激的普遍征兆）有所降低，而 BDNF（一种对神经元生长和存活至关重要的蛋白质）水平相对于对照组有所升高。因此，Cigliano 等人发现，突触功能的两种关键蛋白质（突触素和突触结合蛋白）也仅在接受 BD 治疗的动物中升高。这些结果共同表明，通过 BD 给药诱导酮症可促进海马中的神经元健康和神经信号传导。
初步但有希望
临床前动物研究距离证明其对人类的有效性还有很长的路要走，即使以啮齿动物研究的标准来看，Cigliano 等人的研究结果也应被视为非常初步。他们没有包括任何关于记忆或其他认知功能领域的功能评估。事实上，考虑到这些动物在基线时的认知和神经健康，干预时间可能太短，以至于无法在功能测试中观察到各组之间的任何有意义的差异。对大鼠进行两周的干预大致相当于对人类进行一年的干预，而痴呆症或与年龄相关的记忆丧失可能需要数十年才能发展。因此，要确定 BD 治疗的神经保护作用是否对认知功能真正具有临床意义，还需要更长时间的实验。
研究人员也没有将BD疗法与真正的生酮饮食进行对比测试，这或许能提供宝贵的见解，了解该补剂在多大程度上模拟了饮食诱导性酮症的生理效应。BD的明显益处很可能与生酮饮食本身的益处相比黯然失色，而当我们更仔细地观察本研究中达到的酮症程度时，我们有理由相信情况确实如此。虽然接受BD治疗的大鼠的β-羟丁酸水平是对照组的两倍多，但这相当于血清浓度略低于0.6 mM——仅为采用真正生酮饮食的大鼠研究中观察到的水平的一小部分^。2,3^
尽管如此，这项研究为越来越多的文献提供了新的证据，表明酮症诱导补充剂可以减少神经炎症和氧化应激，并改善神经系统健康。或许更重要的是，Cigliano等人还报告了BD治疗相对于等效热量限制的不同效果。研究人员长期以来一直在争论酮症带来的明显益处是否真正是这种不寻常的代谢状态所独有的，还是仅仅是由于能量摄入减少和体脂减少。本研究结果提供了令人信服的证据，表明单靠热量限制并不能完全解释炎症和突触功能的改善，因为接受BD治疗的动物在这些方面与AL对照组和PF对照组均存在显著差异。
展望未来
尽管1,3-丁二醇已被FDA授予GRAS（“公认安全”）认证，但我们距离BD作为神经退行性疾病或认知障碍的治疗或预防策略获得监管机构批准还有很长的路要走。此外，值得注意的是，目前正在进行一些小型早期临床试验，以研究该化合物在血糖管理（NCT05273411）和酒精使用障碍（NCT06559995）方面的有效性和安全性。
然而，这些数据更直接的用途可能在于简单的原理证明，即酮症对细胞水平的神经健康具有独特的益处（超越热量限制），这可能转化为长期的认知保护。虽然这仍然是一个有争议的领域，但它应该会鼓舞那些考虑生酮饮食的人，因为 Cigliano 等人观察到的影响的广度和强度是难以否认的。此外，尽管缺乏生酮饮食的对照组，但我们仍然可以得出结论，使用酮症诱导补充剂可以达到积极的效果（至少在一定程度上） ，这可能为那些难以坚持严格生酮饮食的人提供一种有效的替代方案。
尽管这些结果可能只是初步的，但提供了值得进一步探索的有趣可能性。
参考
- Cigliano L, De Palma F, Petecca N 等。1,3-丁二醇给药作为热量限制的替代神经保护策略——深入了解健康大鼠海马应激反应的调节。《生物医学药物治疗学》。2025;182(117774):117774。doi:10.1016/j.biopha.2024.117774
- Zhao M, Huang X, Cheng X 等。生酮饮食通过增加大鼠组蛋白乙酰化改善低压缺氧暴露引起的空间记忆障碍。PLoS One。2017;12(3):e0174477。doi:10.1371/journal.pone.0174477
- Zhao Q, Stafstrom CE, Fu DD, Hu Y, Holmes GL. 生酮饮食对大鼠认知功能的损害。《儿科研究》。2004;55(3):498-506. doi:10.1203/01.PDR.0000112032.47575.D1
