本报告围绕 瘦体超敏者（Lean Mass Hyperresponders, LMHRs） 的动脉斑块进展机制展开，旨在回应社会各界对前期相关研究视频的批评与质疑，通过补充关键信息、修正分析偏差，重新梳理该人群血脂特征与动脉粥样硬化风险的关联。

研究的核心出发点源于一个关键科学问题：传统认知中，载脂蛋白 B（ApoB）相关颗粒（以低密度脂蛋白为主）是动脉斑块形成的核心驱动因素，而 LMHRs 作为一类特殊人群，其血脂谱呈现 “三高两低” 的典型特征 —— 正常体重指数（BMI）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）≥190mg/dL、甘油三酯＜80mg/dL、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）＞60mg/dL，且长期维持极低碳水饮食。那么，这类人群是否会像普通人群一样发生动脉斑块进展？其斑块形成是否与高 LDL-C、高 ApoB 水平存在关联？

此前，研究团队发布了针对该问题的初步研究视频，但因存在信息遗漏与分析疏漏，引发了学界（以 Nicole Guess 博士、Brad Stanfield 博士等为代表）的广泛批评。基于此，本次研究进行了补充分析与修正，形成本版修订报告。

研究招募了 100 名符合 LMHRs 诊断标准的受试者，所有受试者均长期（数年）坚持极低碳水饮食，且经检测确认其 LDL-C 水平较基线升高至少 50%。

采用动脉影像学检测技术，分别在基线期和随访 1 年后对受试者进行动脉斑块扫描，重点量化非钙化斑块体积与钙化斑块体积的变化幅度，以此评估动脉斑块的进展情况。

1. LMHRs 普遍存在动脉斑块进展影像学数据显示，随访 1 年后，受试者的非钙化斑块体积与钙化 + 非钙化斑块体积均出现显著增加。这一结果直接证明，尽管 LMHRs 拥有看似 “健康” 的血脂谱（高 HDL-C、低甘油三酯），但仍无法避免动脉斑块的形成，其动脉粥样硬化风险并未因血脂特征而降低。
2. ApoB 水平与斑块进展无显著关联研究团队进一步分析了 ApoB 水平（横轴）与非钙化斑块增长幅度（纵轴）的相关性，结果显示二者无明显线性关系 —— 随着 ApoB 水平升高，斑块增长幅度并未呈现相应上升趋势。这一结论与传统认知形成强烈冲突，因为过往数百项研究均证实 ApoB/LDL-C 与动脉斑块进展存在明确的正相关关系。
3. 基线钙化斑块是斑块进展的关键预测因子研究发现，非钙化斑块增长幅度与基线钙化斑块体积存在显著正相关：基线存在钙化斑块的受试者，其后续斑块增长速度显著快于基线无钙化斑块的受试者。这表明，对于 LMHRs 而言，斑块进展的核心驱动因素并非 ApoB，而是已有的钙化斑块负荷。

学界指出，该研究在临床试验注册阶段明确将非钙化斑块体积的百分比变化列为主要终点，但在初步报告中，研究团队未披露这一关键数据，反而将 “斑块进展的预测因子” 作为核心分析重点，存在偏离研究预设终点的问题。

后续补充数据显示，受试者非钙化斑块体积的绝对增长量达 18mm³，这一数值远超研究团队在试验设计阶段的预期值（7mm³，该数值仅用于样本量估算，无实际临床意义）。此外，受试者的斑块体积百分比变化（PAV）平均增加 0.8%，这一增速与糖尿病、高血压等代谢异常人群的斑块进展速度相当 —— 而 LMHRs 本应属于代谢健康人群，这一结果引发了学界对其心血管风险的高度担忧。

部分学者认为，0.8% 的年斑块增长幅度意味着 LMHRs 的动脉粥样硬化进展风险较高，尤其是与接受降压、降脂等药物治疗的患者相比，这类未接受任何药物干预的 “健康人群”，其斑块进展速度并未表现出优势。

对此，研究团队（以 Nick Norwitz 博士、Matt Budof 博士为代表）作出回应：

1. 数据异质性需重点考量：研究人群存在显著个体差异，多数受试者的斑块进展速度较慢，仅有少数基线存在钙化斑块的受试者表现出快速进展趋势。其中，基线无钙化斑块的受试者，其年斑块增长幅度仅为 0.5%，低于整体平均水平。
2. 相对变化与绝对变化的区分：有观点认为，0.8% 的增长幅度相对于基线 1.6% 的斑块体积，意味着 50% 的相对增幅，这一数值看似惊人，但需注意基线斑块体积本身处于较低水平 —— 当分母数值较小时，相对变化率往往会被放大。例如，基线钙化评分 1 分增至 3 分，相对增幅达 200%，但绝对数值仍处于低风险范围，临床意义有限。
3. 研究人群的特殊性：本研究的受试者均为 “无药物干预人群”，未服用降压药、他汀类降脂药、抗炎药或阿司匹林等心血管保护药物，属于 “自然病程” 下的观察对象。而过往对比研究中的人群多接受了多重药物治疗，二者缺乏可比性 —— 不能简单认为 “无干预的 LMHRs 斑块进展速度快于药物干预人群”。

针对 “ApoB 与斑块进展无关联” 这一颠覆性结论，学界提出了两项主要质疑：

1. 研究人群的血脂谱过于单一：受试者均为极高 LDL-C/ApoB 人群，缺乏中等或低水平 LDL-C/ApoB 的对照组，导致组内变异度不足，难以检测出二者的相关性。有学者以吸烟为例进行类比：每日吸烟 3 包与 4 包的人群，其癌症风险差异可能无法被检测到，因为当暴露因素达到一定阈值后，风险增幅会趋于平缓。
2. 研究的统计学效力不足：该研究的样本量是基于 “斑块体积变化” 这一主要终点计算的，并未针对 “ApoB 与斑块的相关性” 进行统计学效力验证，可能因样本量不足导致假阴性结果。

对于上述质疑，研究团队未作出直接反驳，但承认该结论仍需更大样本量、更多样化人群的研究来验证。

1. LMHRs 存在不可忽视的动脉斑块进展风险：无论血脂谱如何 “优化”，长期极低碳水饮食的 LMHRs 仍会发生动脉斑块增长，这打破了 “高 HDL-C、低甘油三酯可完全保护心血管” 的片面认知。
2. 基线钙化斑块是 LMHRs 斑块进展的强预测因子：现有数据明确显示，基线是否存在钙化斑块，直接决定了后续斑块的增长速度，这为 LMHRs 的心血管风险分层提供了关键依据。
3. 研究设计存在明确缺陷：主要终点数据报告缺失、缺乏正常血脂谱对照组、统计学效力不足等问题，降低了研究结论的可靠性，后续研究需针对性改进。

1. ApoB 与斑块进展的关联是否真的不存在：这是本次研究最具争议的焦点。传统理论认为，ApoB 是动脉粥样硬化的核心驱动因子，其与斑块进展的关系呈 “浓度 - 效应” 线性相关。而本次研究的结论与之相悖，但其局限性（人群单一、效力不足）无法支撑这一颠覆性结论。未来需开展包含不同血脂水平人群的队列研究，明确 ApoB 在 LMHRs 中的作用。
2. LMHRs 斑块进展的真正驱动因素是什么：既然 ApoB 不是核心因素，那么究竟是什么导致了 LMHRs 的斑块形成？是极低碳水饮食的长期影响？还是其他未被检测的代谢指标（如炎症因子、胰岛素抵抗、脂蛋白 (a) 等）？这一问题亟待进一步研究解答。
3. 0.8% 的年斑块增长幅度的临床意义如何界定：目前，学界对这一增长速度是否属于 “高风险范围” 存在分歧。一方认为，其与代谢异常人群相当，提示 LMHRs 心血管风险升高；另一方则认为，需结合绝对斑块体积、受试者年龄、其他心血管危险因素综合判断，不能仅凭单一数值下结论。

1. 局限性

   * 缺乏平行对照组：未纳入血脂正常、饮食模式多样的健康人群，无法明确 LMHRs 的斑块进展速度是否显著高于普通健康人群。

   * 随访时间较短：仅 1 年的随访期，无法反映长期（5-10 年）的斑块进展趋势，也无法评估其与心肌梗死、脑卒中的临床终点关联。

   * 未检测其他潜在风险因子：如炎症标志物（C 反应蛋白、白细胞介素 - 6）、脂蛋白 (a)、胰岛素敏感性等，这些指标可能参与了 LMHRs 的斑块形成过程。

2. 未来研究方向

   * 开展大样本、长期随访的队列研究，纳入不同血脂水平、不同饮食模式的人群，明确 LMHRs 的心血管风险地位。

   * 深入探索 LMHRs 斑块形成的机制，重点关注炎症反应、脂质代谢重构、血管内皮功能等领域。

   * 针对基线存在钙化斑块的 LMHRs，开展干预性研究（如他汀类药物治疗、饮食调整），评估不同干预措施对斑块进展的影响。

基于现有研究结论，针对 LMHRs 人群提出以下临床建议：

1. 定期进行动脉影像学筛查：建议 LMHRs 通过 CT 血管造影（CTA）检测基线动脉斑块情况，尤其是钙化斑块负荷，以此评估心血管风险分层。
2. 谨慎看待 “高 LDL-C 无害论”：尽管本次研究显示 ApoB 与斑块无关联，但不能因此忽视高 LDL-C 的潜在风险 —— 在获得更充分的证据前，建议 LMHRs 在医生指导下，综合评估自身风险，必要时采取降脂干预措施。
3. 避免极端饮食的长期维持：长期极低碳水饮食可能对血脂代谢产生复杂影响，建议在专业营养师指导下，制定个性化饮食方案，平衡碳水化合物、脂肪与蛋白质的摄入比例。

Physionic - Lean Mass Hyper-Responders： An Exception to the Cholesterol Rule？ - Revisited (RWDe7lVXIPQ) [2025-04-20]

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D:2025.12.07>

* 开场白与核心议题： 博主以一句引人注意的话开头：“别担心，超敏者不必担心低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 和载脂蛋白B (ApoB)。” 随即点明本期将讨论近期发布的“瘦体超敏者 (Lean Mass Hyper-responder, LMHR)”研究论文。

• 论文引发的关注： 这篇论文引起了广泛关注，因为其标题暗示在具有这种表型的人群中，ApoB和LDL-C与动脉粥样硬化斑块进展无关。

  
  LMHR 研究背景介绍

• 研究发起方： LMHR研究由低碳水饮食社群的人士发起，Dave Feldman通过其“民科项目”提供了部分资助。
• LMHR 表型特征：
  • 血糖正常。
  • 胰岛素敏感性良好。
  • 甘油三酯不高。
  • 高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C) 水平良好。
  • 除了LDL-C非常高（入组标准据信是高于150 mg/dL，这在多数医疗标准下是令人担忧的水平）之外，所有其他血液指标均健康。
  • 这些人群通常也遵循低碳水饮食。在某些人身上，低碳水饮食会导致LDL-C飙升，但其他指标保持健康。
• 招募困难： 研究招募耗时较长，因为纳入标准非常严格，难以找到大量所有其他血液指标都健康、仅LDL-C升高的个体（目标招募100人）。

研究的初步结论与测量指标

• 研究的“结论”： 研究的最终结论是LDL-C和ApoB不影响动脉粥样硬化斑块的进展，也与斑块进展无关。
• 测量方法： 研究测量了斑块体积，并区分了钙化斑块和非钙化斑块。
  • 钙化斑块： 相对稳定。
  • 非钙化斑块： 通常与更高的心肌梗死等风险相关，因为它不稳定。
• 研究目的： 观察斑块进展，并尝试将其与ApoB或LDL-C水平建立关联。
• 观察结果与推论： 研究者发现两者之间没有明显关联，并得出结论：“斑块滋生更多斑块”，即一旦血管中存在斑块，就会导致更多斑块积聚。

对研究的批评与质疑（核心部分）

• 已有批评者： 博主承认，在他之前已有数位人士（如Alan Flanigan, Mike Alberts, Brad Stanfield）对该研究进行了深入的剖析和批评。他并非首创，但认为有必要指出研究者对此研究结果表现得非常“得意洋洋”，试图宣称在该人群中，高LDL-C与心脏病或斑块进展无关。
• ApoB致动脉粥样硬化的机制（背景知识）：
  • ApoB是存在于非HDL胆固醇（如VLDL, LDL, IDL）表面的蛋白质，每个脂蛋白颗粒上有一个ApoB蛋白。
  • ApoB是导致内皮损伤的关键部分。这些脂蛋白颗粒都能穿透内皮细胞。如果它们能穿过并流出，问题不大。
  • 问题在于，ApoB一旦穿透内皮进入内膜，就会被酶修饰并滞留。酶作用于ApoB蛋白，使其携带的胆固醇和脂质沉积在该处。
  • 沉积物会招募炎症细胞和巨噬细胞，导致泡沫细胞形成，最终引发斑块进展。
• 研究的主要缺陷与疑点：

  1. 未报告预设的主要终点数据：

     * 该研究在clinicaltrials.gov上注册，其预设的主要终点是“非钙化斑块体积的百分比变化”。

     * 然而，论文中并未报告这个具体的数字，仅模糊地表示“大多数人的斑块稳定”。

     * 直到在社交媒体上受到质询后，主要作者才在推特上透露中位数为18立方毫米。

     * 中位数 vs. 平均数： 博主指出，作者仍然没有说明平均增长量。中位数是中间值，而平均数是总和除以数量。这让博主怀疑平均增长量可能高于18，否则他们会直接公布平均数。

  2. 斑块实际增长远超预期：

     * 即使以18立方毫米的中位数来看，也远高于研究方案中预期的7立方毫米的增长，达到了预期的2.5倍。

  3. 动脉粥样硬化体积百分比 (PAV) 大幅增加：

     * PAV（指总斑块负荷，包括钙化和非钙化）增加了0.8%。虽然听起来不多，但这些受试者起始PAV很低（1.6%），这意味着在一年内，他们的PAV相对增加了50%。

  4. 按起始冠状动脉钙化积分分组后的结果：

     * 起始钙化积分为0（最理想状态）的人群，PAV中位数增加了0.5%。

     * 起始钙化积分超过100的人群，PAV增加了2.4%。

     * 这意味着，即使是进展最慢的最佳受试者，其总斑块负荷在一年内也增加了超过30%；而进展最严重的受试者则增加了150%。

• 与其它研究队列的对比，揭示LMHR人群斑块进展迅速：
  • LMHR最佳受试者的进展速度（0.5% PAV增加）： 这一水平与心血管疾病中高风险人群的斑块进展速度相当。
  • Paradigm队列（有/无代谢综合征人群）：
    • 患有代谢综合征（非常不健康）的人群，在3.2年内非钙化斑块进展为17.8立方毫米。LMHR人群在三分之一的时间内达到了相似的进展量，即非钙化斑块生长速度是其3倍。
    • 无代谢综合征（相对健康）的人群，在3.2年内进展约10立方毫米（约每年3立方毫米）。LMHR人群的斑块进展速度是其5-6倍。
  • 糖尿病与高血压人群：
    • 一项由LMHR研究的共同作者参与的研究发现，无糖尿病但有高血压和血脂异常的人群，在3年内斑块进展约29立方毫米（约每年近10立方毫米）。LMHR人群（无血脂异常和高血压）的进展速度几乎是其两倍。
    • 患有2型糖尿病外加其他多种代谢问题（最不健康的人群）的人群，在3年内斑块进展约52立方毫米（约每年略超17立方毫米）。LMHR人群的斑块进展速度仍然略快于他们。
  • 另一高风险队列（多种风险因素如肥胖、吸烟、血脂异常等）： 该队列平均每年斑块进展约6.4立方毫米。LMHR人群的进展速度是其3倍。
• 关联性研究的缺陷：
  • 研究试图通过分析ApoB/LDL-C水平与斑块进展之间的相关性来淡化高LDL-C的风险。
  • 博主指出，进行有效的关联性研究需要有不同剂量的暴露组。而LMHR研究中，所有受试者的LDL-C和ApoB水平均很高，缺乏低LDL-C/ApoB的对照组。
  • 他用一个比喻解释：就像比较每天吸15支烟和每天吸30支烟的人群，可能观察不到肺癌进展速度的显著差异，因为暴露剂量都已经很高，达到了“饱和效应”。
• 研究透明度问题： 该研究未在论文中直接阐述其在预注册试验中设定的主要终点结果，这本身就应该引起警惕。

博主的结论与建议

• 核心观点： LDL-C和ApoB是心血管疾病的独立危险因素，这一点非常明确。
• 对LMHR表型的解读：
  • 如果一个人除了LDL-C和ApoB高之外，其他血液指标都健康，他们确实比那些LDL-C高且伴有高甘油三酯、低HDL-C、胰岛素抵抗等问题的人风险更低。
  • 但是，他们并不比那些LDL-C低且其他血液指标也健康的人风险更低。
• 他汀类药物的证据： 在之前提到的一个高风险队列研究中，未服用他汀类药物的患者平均每年斑块进展6毫米多，而服用他汀类药物的患者每年仅进展1毫米。这表明降低LDL-C和ApoB能减少内皮损伤和脂质在内膜的积聚。
• 对LMHR人群的忠告： 即使是“瘦体超敏者”，也不能免于心血管疾病进展的风险，仍然需要努力控制LDL-C水平。
• 批评研究作者的误导性宣传： 不幸的是，该论文的作者正利用这项研究来推行“在该人群中LDL无关紧要”的论调，甚至有人宣称LDL在任何人群中都无关紧要，这是非常危险的言论。
• 呼吁科学透明与诚信： 博主强调透明度的重要性，感谢在之前揭露这些问题的科学家。他认为，因为数据不符合个人偏见而隐藏主要研究结果是不可接受的。
• 引用导师教诲： 他回忆起导师Layman博士的教诲：当研究数据与假设不符时，不应试图强行让数据适应结论，而应修改结论以适应数据。

总结

博主通过详细分析LMHR研究的缺陷、与其它研究的对比，以及阐述ApoB的致病机制，有力地反驳了该研究试图淡化高LDL-C和ApoB风险的结论。他强调，即使是所谓的“瘦体超敏者”，也应重视并控制其LDL-C水平，以降低心血管疾病风险。同时，他也对研究过程中可能存在的偏见和数据呈现的不透明性提出了批评。


时长: 00:21:43

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D:2025.06.26
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