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一项针对小鼠的研究发现，细胞因子 IL-10 是糖尿病相关脑血管损伤和认知缺陷的主要元凶


彼得·阿提亚 作者：泰勒·耶特、凯瑟琳·伯肯巴赫、彼得·阿提亚 2025年6月21日

风险

糖尿病的一大危害是大幅增加罹患其他慢性疾病（例如痴呆症）的风险。1型和2型糖尿病患者罹患认知障碍的风险显著高于普通人群，这表明两者之间可能存在共同的生物学机制。（阿尔茨海默病甚至被称为“3型糖尿病”。）

众所周知，糖尿病会导致心脏、肾脏和眼部的血管并发症，然而，尽管糖尿病在认知功能中发挥着至关重要的作用，其对大脑微血管网络（占血管长度密度的95%以上）的影响却鲜有研究关注。大脑严重依赖持续的氧气和营养物质输送，这使得它特别容易受到血管阻塞的影响。事实上，针对阿尔茨海默病的研究表明，与健康大脑相比，大脑中的小毛细血管血流停滞的频率更高，持续时间也更长^。^ 

糖尿病与阿尔茨海默病之间的关联是否源于糖尿病引起的脑血管并发症？《自然-代谢》杂志最近发表的一项研究探讨了这个问题，该研究分析了1型糖尿病小鼠模型脑内这些微小血管的变化。研究结果揭示了一种众所周知的免疫分子的惊人作用，以及一种潜在的新干预途径^。3^

研究人员首先提出了一个简单的问题：糖尿病小鼠的大脑血管系统是否比健康小鼠的大脑经历了更微观的“交通堵塞”？利用先进的显微镜技术，研究人员直接检查了糖尿病小鼠与健康对照组的血流情况。糖尿病是通过链脲佐菌素治疗诱发的，链脲佐菌素是一种选择性破坏胰腺中胰岛素分泌细胞的药物，其产生的病症与人类1型糖尿病非常相似。

与对照组相比，糖尿病小鼠的脑毛细血管堵塞率增加了2-4倍，在任意时间点，毛细血管堵塞率分别为1.82%-3.64%和0.47%-0.93%。换句话说，糖尿病小鼠的脑血流量低于健康对照组。大部分堵塞主要由红细胞造成，这些红细胞通常堵塞在中等大小的静脉（二级至四级分支）中，而糖尿病小鼠中只有25%-32%的堵塞与白细胞有关。

由于糖尿病相关的血管损伤被认为很大程度上源于高血糖的毒性作用及其由此产生的炎症，作者试图评估异常血糖控制在导致这些血管阻塞中的作用，他们用胰岛素治疗小鼠以降低血糖水平。尽管胰岛素治疗将糖尿病小鼠的血糖降至接近对照组小鼠的水平，但阻塞率仍然较高，与未控制糖尿病的动物相比仅略有降低。这表明高血糖并不能完全解释糖尿病小鼠的血管问题——还有其他因素在起作用。

为了探究导致红细胞滞留在糖尿病患者大脑中的原因，研究团队仔细研究了与炎症相关的潜在机制。他们采用系统性方法，筛查糖尿病小鼠血清中29种不同的炎症分子，以寻找血管功能障碍的潜在驱动因素。为了避免被链脲佐菌素治疗本身可能引起的炎症伪影所迷惑，研究人员在两种不同的糖尿病小鼠模型中进行了血液筛查：用链脲佐菌素治疗以化学诱导糖尿病的小鼠，以及自发发展自身免疫性糖尿病的遗传模型。 

虽然糖尿病患者血液中许多炎症分子升高，但只有一种——白细胞介素 10 (IL-10)——在两个测试时间点（糖尿病发病后 4 周和 8 周）都持续处于高水平。这一结果令人惊讶，因为 IL-10 作为一种抗炎介质享有盛誉，通常可以在感染和中风等情况下防止组织损伤。然而，IL-10 是一种所谓的“多效性”细胞因子，这意味着它可以根据生物学环境产生多种作用，可能在一种环境下发挥保护作用，而在另一种环境下发挥有害作用。事实上，当作者将 IL-10 注射到健康小鼠体内时，他们发现血管阻塞显著增加，证实 IL-10 升高直接导致血管问题，而不是预防血管问题。 

当然，仅仅找出罪魁祸首只是为真正重要的事情奠定基础：这种机制是否可以通过治疗来减少血管阻塞并改善认知轨迹？

作为解决这一问题的第一步，研究人员利用一种免疫治疗方法，即利用抗体阻断IL-10受体，从而阻断IL-10的作用。这种疗法使阻塞的毛细血管减少了63%，下调了参与细胞粘附（这可能导致血细胞阻塞）的通路，并使小动脉附近分支的毛细血管直径扩大了25%，这可能有助于清除现有的阻塞并防止新的阻塞形成。这些结果表明，阻断IL-10可能是缓解糖尿病患者脑血流中断的一种可行治疗策略。

研究还发现，这些血管改善可以转化为更好的认知功能。接受IL-10受体抗体治疗的糖尿病小鼠，其学习和记忆任务的表现较未接受治疗的小鼠有所改善，在一系列与认知和感觉运动技能相关的测试中，其表现与非糖尿病对照组相当。

在我们对这些发现感到兴奋之前，有必要重申，这些测试仅仅是第一步。正如我们在最近的新闻通讯中详述的那样，临床前研究与可行的人体疗法之间始终存在着重大障碍，就目前的研究而言，某些具体问题值得注意。

这项研究的局限性显而易见，在于其小鼠模型无法完美复制人类糖尿病和脑微血管系统。本研究中，大多数糖尿病小鼠接受了链脲佐菌素化学治疗，以彻底破坏胰腺β细胞，而这本身可能导致全身性炎症。此外，他们使用的遗传性糖尿病模型已知存在各种免疫功能缺陷（其中一些缺陷是导致其患上糖尿病的原因）。因此，尚不清楚这些结果是否适用于1型或2型糖尿病的自然人类模型。此外，该研究使用注射微球来评估血管阻塞情况，这是一种有用的研究工具，但可能无法完美复制人类糖尿病患者脑中实际血细胞的行为。

或许更令人担忧的是阻断IL-10在人体内的安全性问题。IL-10在全身发挥着至关重要的免疫调节作用——值得一提的是，作为一种多效性细胞因子，它还能预防过度炎症和自身免疫反应。系统性地阻断这种分子可能会使患者易受感染或炎症的影响。虽然研究人员没有报告接受IL-10阻断治疗的小鼠出现任何明显的感染或免疫问题迹象，但这项研究相对较短，主要关注的是血管和认知功能，而非全面的免疫功能。用于研究的小鼠在实验室环境中也基本不受病原体侵害，因此在受控实验室中临时安全使用的药物，未必适用于在开放环境中长期人体使用。

尽管如此，研究人员仍然能够证明阻断IL-10能够有效减少血管阻塞并改善认知能力，并且两个方法学细节为其转化为人类疗法带来了一些额外的希望。首先，本研究中的治疗是通过抗体而非基因操作进行的；其次，抗体是全身应用（通过静脉注射），而无需专门注射到脑部或脑脊液中才能发挥作用。换句话说，虽然可能需要开发更具针对性的方法来避免脱靶效应，但可以通过非侵入性药物干预来靶向该通路。

这项研究揭示，1型糖尿病的脑部并发症可能源于一个意想不到的来源——一种通常具有抗炎作用的免疫分子，它会导致微观“交通堵塞”，从而损害小鼠的认知能力。研究结果表明，目前以血糖控制为主的糖尿病管理模式可能忽略了关键的环节，尽管这仍有待在人体上得到证实。

这项发现提醒我们，慢性疾病中免疫系统的复杂性，突显了相同的免疫信号在特定情况下可能具有保护作用，而在特定情况下却可能有害。尽管IL-10的关键免疫功能使得全身阻断疗法存在潜在风险，但如果这些发现在人体研究中得到证实，则可能为补充现有糖尿病治疗带来新的治疗方法。目前，既定的糖尿病管理原则保持不变，但这项研究揭示了糖尿病与认知能力下降之间长期被认可的关联背后的潜在关键联系，并为未来带来了令人期待的可能性。

1. Cruz Hernández JC、Bracko O、Kersbergen CJ 等。中性粒细胞在脑毛细血管中的粘附会降低阿尔茨海默病小鼠模型的皮质血流并损害记忆功能。《自然神经科学》。2019;22(3):413-420。doi:10.1038/s41593-018-0329-4
2. Ji X, Ferreira T, Friedman B 等。脑微血管具有共同的拓扑结构，但局部几何形状存在差异，这与代谢负荷有关。《神经元》。2021;109(7):1168-1187.e13。doi:10.1016/j.neuron.2021.02.006
3. Sharma S, Cheema M, Reeson PL 等。IL-10 信号在 1 型糖尿病毛细血管阻塞和认知障碍中的致病作用。《自然-代谢》。2024;6(11):2082-2099。doi:10.1038/s42255-024-01159-9

https://peterattiamd.com/link-between-diabetes-and-dementia/

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D:2025.06.21

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