ROS 癌症
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[活性氧（主要来自脂肪氧化）可促进癌症生长/转移](https://haidut.me/?p=2795)
之前探讨了活性氧 (ROS) 在代谢理论背景下对健康和疾病的影响。大多数医生认为，产生大量的 ROS 是高氧化代谢的正常“代价”，代谢率越高，产生的 ROS 就越多。这是支持所谓“生命速率理论”的核心论点之一，该理论认为，代谢率越高，生物体的寿命就越短。
然而，大多数医生甚至都不知道，98%-99% 的 ROS 并非在正常的氧化代谢（正向电子流）过程中产生，而是在所谓的反向电子流过程中产生。
反向电子流是指一个或多个电子传递链 (ETC) 复合物出现功能性或物理性障碍，导致电子积聚，进而产生反向电子流，最终导致未配对电子与分子氧发生反应时形成 ROS。逆流不仅会导致氧化还原状态急剧向还原转变，而且活性氧（ROS）的积累还会直接损伤各种细胞蛋白以及任何含有多不饱和脂质的细胞内结构。
因此，ROS在许多慢性疾病中的作用已被认识到，并且已提出降低ROS的策略来预防/治疗多种疾病。尚未被广泛认识到的是，在缺乏能够阻断一种或多种ETC复合物（例如鱼藤酮、二甲双胍等）的外源性物质的情况下，逆流很容易发生，事实上，它仅仅是由于代谢底物从葡萄糖转移到脂肪（兰德尔循环）而导致大部分ROS生成的原因。也就是说，如果兰德尔循环（RC）充分转向有利于脂肪氧化，就会导致FAD辅助因子的消耗，从而阻断ETC复合物II。换句话说，大量产生ROS只需要从主要氧化葡萄糖转变为主要氧化脂肪。
考虑到近来全世界（以及医学界）对低碳水饮食的狂热，这听起来令人震惊且违反直觉，但这却是众所周知且无可争议的生化事实。由于ROS的病理作用甚至连主流医学都无可争议，因此可以合理地说，即使没有外源性病理因素（例如药物、内分泌干扰物、压力等），高脂肪/低碳水饮食也可能导致严重的健康问题。看起来，由ROS引发的健康问题之一就是癌症的侵袭性和转移。
以下研究表明，线粒体ROS通过增加炎症强烈促进癌症转移，而抑制ROS几乎完全阻止了人类乳腺癌模型的转移。换句话说，高脂肪/低碳水饮食可能导致比肥胖更严重的问题。即使没有现代生活中普遍存在的其他病理因素，也会出现胰岛素抵抗和糖尿病。
<https://www.nature.com/articles/s41420-025-02516-7>
“……尽管最近的研究已经证实，作为驱动细胞焦亡的因子，Gasdermin D (GSDMD) 对细胞死亡和炎症至关重要，但它在癌症转移中的作用尚待阐明。在本研究中，小鼠原位 4T1 乳腺癌模型中，转移期肺中性粒细胞中的 GSDMD 显著增加。此外，裂解的 GSDMD 的 N 端结构域与线粒体活性氧 (mROS) 和血清高迁移率族蛋白 B1 (HMGB-1) 水平的升高呈正相关。从机制上讲，抑制 mROS 可显著抑制 GSDMD-N 寡聚化和孔隙形成。此外，在用组织蛋白酶 C 治疗后，GSDMD 的激活可显著增强中性粒细胞胞外陷阱 (NET) 的形成。在使用 4T1 细胞系的小鼠原位乳腺癌模型中，通过使用 LDC7559抑制 GSDMD可显著减弱乳腺癌向肺部转移性扩散。此外，敲除GSDMD可降低E0771静脉注射小鼠模型中的肺转移^。^此外，抑制GSDMD可减少乳腺癌小鼠转移性肺模型中髓系来源的抑制细胞（MDSC）的数量，同时增加CD8 + T细胞的百分比和细胞总数 ，这表明依赖线粒体功能障碍的GSDMD激活可促进肿瘤微环境免疫抑制和NET。GSDMD代表了减缓乳腺癌向肺部转移进展的一个有希望的治疗靶点。
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Edit:2025.05.20
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