Keto CTA
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戴夫·费尔德曼(Dave Feldman)参与的一项关于“瘦体超敏者”(Lean Mass Hyper-Responders, LMHR)的研究论文及其引发的争议。
戴夫回应说,确实有很多经验教训。他提到,作为一个曾经强大团队的一员,他很理解团队合作的重要性,即内部解决分歧,对外展现团结。但这次研究是他们第一次面临真正的考验,团队内部对于“哪里错了”以及“为什么错了”缺乏一致意见。他强调,与布多夫医生(Dr. Budoff,论文合作者)发表联合声明是非常重要的一步,这代表了团队间大部分的共识。
然而,在那之后,戴夫觉得有必要更坦诚地承认一个“重大错误”。他不想通过预先设定的视频或找个“友好”的内部人士来谈,而是特别想与社群直接对话。因此,他邀请了Derry Sharp,这位在LMHR Facebook群组中非常活跃的成员,来进行一次不预设问题的访谈,以真实反映社群的关切。戴夫认为,人们对于坦诚承认错误通常是宽容的,难以接受的是推卸责任或扮演受害者。他感到,即使他依赖其他研究人员完成了很多他不具备专业技能的工作,但作为项目的牵头人,他对整个过程负有监督责任,尤其是在关键终点指标的呈现上。
戴夫详细解释了这个“重大错误”:研究预设的主要终点指标——非钙化斑块体积——在论文的图1A中以图形方式展示了,但其具体的数值数据却没有出现在关键的表格三(Table 3)中。戴夫承认这“毫无疑问是个错误”。他回忆道,论文发表后一两天,就有合作者指出这个问题,他最初还以为数据肯定在表格三里,结果一查才发现 、 缺失了,这让他意识到问题大了。他理解,如果外界不以最善意的眼光看待这件事,很容易得出他们是故意隐瞒不利数据的结论。
让戴夫感到困惑的是,即使他公开承认了这是出版过程中的一个重大失误,有些人仍然不接受这只是个“失误”,而坚持认为这是“故意为之”。戴夫反驳说,如果真是故意隐瞒,他们就不会在图1A中展示相关数据,因为通过图表也能大致估算出变化。但他再次强调,这并不减轻他们犯下这个失误的责任,他们确实把自己置于了一个被动的位置。所以,他选择和Derry Sharp那样,直接承认错误。
克里斯对此表示赞赏,认为这很符合戴夫的性格。他提到政治中常说的“丑闻往往不是罪行本身,而是掩盖罪行的行为”。克里斯认为,承认错误并承诺纠正,这本身不是最让他惊讶的,因为他觉得通过图表也能大致估算出数据。对他而言,更让他感到困惑的是论文的标题——“斑块滋生斑块”(plaque begets plaque)。克里斯质疑,这项研究只有100名参与者,观察期仅一年,属于观察性研究,其主要作者在会议上也称这些参与者为“独角兽”(非常健康的人群,除了APOB/LDL-C指标外,其他如甘油三酯、HDL、BMI等都很好),这样的研究是否足以推断因果关系,尤其是与那些样本量巨大、有随机对照试验支持的大型观察性研究相比。他以自己患有多种皮肤癌的经历为例,认为并非“癌症滋生癌症”,而是多种风险因素(蓝眼睛、红发、白皙皮肤、户外生活、高海拔、不防晒等)长期作用的结果。因此,他怀疑“斑块滋生斑块”的结论,是否更可能是那些本身就易于形成斑块的人,由于潜在的共同原因,导致斑块进一步增多,而非斑块本身导致了更多斑块。
戴夫回应了关于“斑块滋生斑块”的观点。他提出一个情景:如果只看第一次扫描的数据,预测谁在第二次扫描时斑块进展会更多,是基于APOB水平还是基于第一次扫描时已存在的斑块?戴夫指出,他们的研究数据显示,在预测第二次扫描的斑块进展方面,第一次扫描时已存在的斑块量,比APOB或LDL水平具有更强的预测力。这对于那些认为自己是健康的LMHR群体的人来说,其实是一个警示:如果他们基线时已经有斑块,那么他们未来斑块进展的风险可能会更高。他强调,在他们的研究中,LDL或ApoB水平对于预测斑块进展几乎没有作用。
接着,戴夫展示并讨论了论文补充材料中的一些图表和数据,特别是关于“动脉粥样硬化斑块体积百分比”(Percent Atheroma Volume, PAV)的变化。整个队列的基线PAV为1.6%,一年后平均增加了0.8%,达到了2.4%,这意味着PAV在一年内相对增加了50%。而对于基线冠状动脉钙化积分(CAC)为零(即风险最低)的亚组,他们的基线PAV为0.6%,一年后增加到1.1%(增加了0.5%),相对增幅接近83%。戴夫坦言,他最初看到这个0.8%的PAV变化时,以为是相对于基线PAV的微小变化(不到1%),后来才意识到这是绝对值的增加,导致了如此高的相对增幅。这个CAC为零亚组的巨大相对进展,是戴夫认为“不合常理”或“需要深入研究”的数据点,他怀疑这可能与生物学因素或AI算法读取的特定方式有关,但他强调目前不能下定论,需要将所有可能性都摆在桌面上。
戴夫还提到了他们的研究与“迈阿密心脏研究”(Miami Heart cohort)的匹配分析。在第一次扫描时,无论是半定量数据还是定量数据(排除了服用降脂药的个体后),LMHR组与迈阿密心脏研究中匹配的对照组相比,斑块情况相似,甚至略好,而这还是在LMHR组平均进行了4.7年低碳水生酮饮食之后。这与一年内观察到的快速进展形成了对比,使得整个情况更加复杂。
关于饱和脂肪的讨论,戴夫承认图表中显示饱和脂肪摄入与斑块进展之间存在很大离散性,拟合的红线几乎是平的。他认为,对于LMHR个体而言,饱和脂肪摄入本身可能不是导致高LDL的主要驱动因素,更关键的是他们作为LMHR的生理特性——即身体以脂肪为主要能源,导致甘油三酯降低、HDL升高、LDL升高。他以尼克·诺维茨(Nick Norwitz)为例,尼克饱和脂肪摄入不高,但LDL极高(500多),符合LMHR的所有特征(极瘦、运动、极低碳水),而当他吃了奥利奥饼干后,LDL急剧下降,这符合能量模型的解释。
克里斯提到了吉尔·卡瓦略(Gil Carvalho)对戴夫研究的评论,吉尔指出了研究缺乏对照组的问题,并找到了一个由马特·布多夫(Matt Budoff)参与的类似研究(只有摘要),该研究使用相同技术对一个健康队列进行了一年前瞻性观察,发现其中位斑块增长约为5.7立方毫米,而戴夫研究中的中位增长是18.8立方毫米,高出近3.3倍(克里斯最初说3.8倍,戴夫没有纠正这个计算,但重点是显著更高)。克里斯认为,戴夫研究中18.8的中位增长是“相当骇人”的。
戴夫承认,如果只看这个相对变化率(例如PAV一年增加50%),情况看起来很糟糕。他提到,如果这样的增长率持续多年,LMHR社群中将有很高比例的人患上晚期心脏病。但他再次强调,需要结合所有数据来看,比如与迈阿密心脏研究的基线对比,以及LDL水平与进展之间缺乏关联等。他认为,可能存在某些LMHR特有的生理因素与扫描仪或AI算法的交互作用,导致了读数上的偏差,但这需要进一步研究。
戴夫还提到,公民科学基金会(Citizen Science Foundation)将获得该研究的匿名原始数据,这将使他和其他人能够更深入地分析数据,探究半定量数据和定量数据之间的差异。他坦言,最初半定量数据(如近50%的CAC为零,三分之二的人总斑块评分无变化)让他感到乐观,以至于没有足够重视定量数据的细微之处。
关于尼克·诺维茨的“大嘴巴”和推广方式,戴夫为他辩护,称赞尼克乐于接受任何提问和辩论,为研究的推广做出了巨大贡献,就像“史蒂夫·乔布斯”一样的推销员。克里斯则对比了哈佛大学研究人员的低调作风,他们很少接受采访。戴夫认为,这是因为LMHR的研究在很大程度上依赖社交媒体进行资金筹集和参与者招募,因此其沟通方式必然更加公开。
最后,戴夫表示,尽管过程曲折,但他对团队完成的工作感到骄傲。他们正在为第二项包含对照组的研究筹集资金。他强调,科学探索的道路就是这样,重要的是保持智力上的诚实和真正的好奇心,努力找到真实的答案。他认为,尽管这次论文发表遇到了一些挫折,但也促使他们更深入地思考如何进行科学交流。
这份文档是一段播客对话的字幕记录,主要涉及一项名为Keto-CTA的研究,讨论者包括Chris MacAskill和另一位发言人Dave Feldman。对话围绕这项研究的发现、失误、以及对瘦体超敏者(LMHR)的意义展开,深入探讨了科学研究的透明性、公众沟通的挑战以及社交媒体在研究中的作用。
对话一开始,Chris MacAskill提到他听了一期播客,里面有位来自LMHR群体的参与者,表现得很敏锐。他称赞Feldman在播客中坦诚承认研究中的错误,并表示愿意从中吸取教训。Feldman回应说,这项研究收集的数据很重要,没人否认其价值,但确实存在许多需要改进的地方。他提到,作为团队的一员,他努力在多个作者之间协调,试图在内部解决问题,同时对外保持一致的口径。然而,这次研究是团队首次面临重大考验,内部对于错误的原因和责任归属存在分歧。
Feldman特别提到,他与Dr. Matt Budoff发布了一份联合声明,这是团队达成广泛共识的重要一步,旨在澄清一些问题。他强调,承认错误是必要的,尤其是这次的失误相当严重。他不想掩饰问题,也不想通过预设的视频或与友方人士的对话来淡化错误。相反,他选择与LMHR社区中最活跃的成员Derry Sharp直接对话,回答社区的真实问题,不提前准备答案,以体现对社区的尊重。他认为,人们对诚实的错误通常很宽容,但如果试图推卸责任或声称自己是受害者,反而会引发更大的反感。
具体来说,研究中的一个重大失误是没有在表格三中以数字形式报告预先注册的主要终点数据(非钙化斑块体积)。尽管图表1A以图形方式展示了这些数据,但缺少明确的数字报告被认为是“显而易见的错误”。Feldman坦言,他过于关注半定量数据(例如总斑块评分,TPS),以为这些数据会与定量数据(例如百分比动脉粥样硬化体积,PAV)高度相关,因此没有足够重视PAV等指标的报告。这种疏忽在论文通过同行评审并发表后才被发现,引发了争议。
Feldman回忆说,发表后一两天,一位合著者指出缺少关键数字,他最初以为数据在表格三中,但检查后发现确实遗漏了。这一发现引发了团队内部的激烈讨论,也让Feldman意识到问题的严重性。他承认,虽然团队没有故意隐瞒数据,但外界可能怀疑这是因为结果不理想而有意为之。他对此感到无奈,因为他已经公开承认错误,却仍有人认为这不足以证明诚意,甚至猜测背后有其他动机。
Chris MacAskill对此表示赞赏,认为Feldman勇于承认错误,而不是掩饰或推卸责任,展现了科学家的担当。他提到,政治中常说“不是犯罪引发丑闻,而是掩盖引发丑闻”,Feldman的坦诚避免了这种情况。Chris也提到,尽管缺少数字数据不算致命(因为图表1A提供了近似信息),但论文标题“斑块引发斑块”(Plaque Begets Plaque)让他感到困惑。他原本以为研究是关于斑块的年增长率,但标题似乎暗示了因果关系,这在一项仅有100人、为期一年的观察性研究中显得过于自信。
Feldman解释说,这项研究的对象是100名健康个体,被称为“独角兽”,因为他们在代谢健康指标(如低甘油三酯、高HDL、正常BMI)上表现优异,唯一的异常是LDL-C和ApoB水平很高,这些是LMHRs的典型特征。研究通过冠状动脉CT血管造影(CTA)测量斑块进展,发现整个队列的PAV增加了50%(从基线1.6%增加0.8%每年)。令人意外的是,即使是冠状动脉钙化(CAC)评分为零的参与者,PAV也从0.6%增加到1.1%。更重要的是,LDL-C和ApoB水平与斑块进展无关,而基线斑块的存在是更强的预测因子,因此有了“斑块引发斑块”的标题。
Chris对此提出质疑,指出从观察性数据推断因果关系非常困难,尤其是在样本量小、时间短的情况下。他提到,相比之下,一些大型研究(如涉及10.5万名医务人员、持续30年的研究)在推断因果时仍需谨慎。标题的措辞让他联想到其他疾病,比如他自己患过七次皮肤癌,但癌症的发生更多与风险因素(如肤色、户外活动)相关,而非“癌症引发癌症”。他怀疑,斑块进展可能不是由斑块本身引起,而是由某些未识别的潜在原因驱动。
Feldman回应说,他理解这种质疑,并举例说明:如果只看第一次扫描的数据,基线斑块比LDL-C或ApoB更能预测第二次扫描中的斑块进展。这对LMHRs来说是个重要发现,因为许多人以为自己的代谢健康能保护他们免受斑块进展的影响。然而,数据表明,如果基线已有斑块,进展速度可能更快,这促使一些LMHRs考虑采取行动,如进行CT扫描。
讨论还涉及了图表C,展示了基线CAC和斑块进展的关系。Feldman指出,即使CAC接近零的参与者,有些人仍表现出显著的斑块进展,这让Chris感到惊讶。他质疑为何在遵循酮症饮食4.7年后,部分参与者的PAV仍从0.6%增加到1.1%。Feldman承认这是一个值得深入研究的问题,可能是由于个体差异或未识别的因素。
Feldman进一步提到,补充表格中的数据揭示了更多细节。例如,高风险组(10年心血管疾病风险>5%)的PAV从4.5%增加1.4%,增幅约30%;CAC>100的组(最高风险)也有类似趋势。这些数据表明,斑块进展在不同风险组中差异显著,但LDL-C和ApoB的预测力仍然有限。
对话还触及了研究的统计能力。Chris提到,批评者认为100人一年的研究在检测LDL/ApoB关联方面统计能力不足,尽管它在检测斑块进展方面设计合理。Feldman表示,他的同事Adrian(可能是统计专家)对此有不同看法,认为数据的广泛分布(非线性对数分布)提供了有力证据。他建议Chris与Adrian直接讨论,以澄清这些技术细节。
Feldman还反思了自己在研究中的角色。他坦言,作为非专业研究者,他依赖团队的足迹工作,但作为项目的牵头人,他的监督责任至关重要。他从博客cholesterolcode.com起步时,能快速修正错误,但发表论文后,修改变得复杂,因为期刊将论文视为静态文档,而非可随时更新的博客。这让他意识到科学出版的局限性。
Chris对Feldman筹集资金、组织100人无退出研究、并确保参与者处于生酮状态的努力表示敬佩。他认为,尽管存在争议,研究提供了引人注目的数据,值得进一步探索。Feldman对此表示感激,并提到团队正在筹集资金进行第二项研究,这次将加入对照组,以解决当前研究的局限性。
对话还涉及了社交媒体的作用。Feldman指出,社交媒体不仅帮助筹集资金,还让他发现LMHR表型并与Nick Norwitz、Adrian等人合作。Nick的大胆推广(如称研究为“游戏改变者”)引发了争议,但Feldman为其辩护,称Nick乐于接受挑战,愿意在任何平台上讨论。相比之下,Chris提到哈佛研究者(如Frank Hu)极少接受采访,显示出传统学术界与新兴研究者的不同风格。
最后,Feldman强调,科学的目标是追求真相,路径虽然不总是清晰,但方向明确。他感谢团队的善意支持,认为这次研究的争议为科学沟通提供了宝贵经验。他希望未来的研究能更严谨,同时保持与公众的开放对话。
总的来说,这段对话展现了一项研究的复杂性,从科学发现到失误承认,再到公众反响,体现了科学研究与社会互动的交织。Feldman的坦诚和对改进的承诺为讨论增添了深度,也为未来的LMHR研究奠定了基础。
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Edit:2025.05.09
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