Thomas Seyfried 癌症
主持人戴维·格罗诺夫斯基 (David Gronowski) 邀请了两位嘉宾，波士顿学院的托马斯·塞弗里德 (Thomas Seyfried) 教授和前沿诊所 (Leading Edge Clinic) 的皮埃尔·科里 (Pierre Kory) 博士，共同探讨癌症的代谢疗法。
戴维提到，他很早就通过电台节目认识了塞弗里德教授，了解其关于癌症代谢疗法的开创性工作，如今塞弗里德教授的理论在播客圈引起了数百万人的关注。戴维也认识科里博士，尤其是在疫情期间科里博士的一线工作。后来戴维发现，科里博士与保罗·梅里克 (Paul Merrick) 博士等人也在癌症代谢疗法方面有深入研究，可能与塞弗里德教授的工作有所重叠，因此希望通过这次对话从不同角度探讨癌症这一话题。
科里博士首先发言，他强调自己的工作并非与塞弗里德教授的工作“重叠”，而是“直接源于”塞弗里德教授的工作。他认为癌症代谢理论的发展历经约70年，特拉维斯·克里斯托弗森 (Travis Christofferson) 的书《绊倒真理》(Tripping Over the Truth) 对此有精彩的阐述，这本书对他而言具有变革性意义。科里博士认为，塞弗里德教授最终找到了关键证据，证明癌症本质上是一种代谢性疾病，其根源在于线粒体损伤。科里博士的实践方法深受塞弗里德教授理论的影响，同时也大量借鉴了保罗·梅里克博士的研究。
梅里克博士对全球文献进行了系统性回顾，寻找所有具有抗癌特性的疗法，包括那些已批准用于其他适应症但具有多种抗癌机制的“老药新用”药物。他将这些疗法按证据强度分为强、弱、不确定等级，科里博士主要采用那些具有强有力的临床、体外、体内和流行病学证据支持的疗法。他强调自己并非肿瘤学家，但他精通这些药物，并认为自己的方法是对标准治疗的补充，他并不建议患者放弃标准治疗，尽管他对此有所保留。
塞弗里德教授接着阐述了他的观点。他赞赏科里博士等人的努力，提到了《绊倒真理》这本书的作者特拉维斯。特拉维斯曾是搬家公司员工，后来重返医学院，选择了塞弗里德教授的著作《癌症是一种代谢病》(Cancer as a Metabolic Disease) 作为其论文项目。
特拉维斯对书中观点感到新奇，于是亲自拜访塞弗里德教授，并决定去验证其理论的准确性。他走访了多位癌症领域的权威，如麻省理工学院的罗伯特·温伯格 (Robert Weinberg) 和约翰霍普金斯大学的伯特·沃格尔斯坦 (Bert Vogelstein)，向他们询问关于癌症起源于基因突变的观点以及塞弗里德教授提出的核移植实验（细胞核线粒体移植实验）的意义。这些实验有力地证明了癌症并非由细胞核内的基因突变驱动。
当特拉维斯提出这些问题时，发现这些领域领导者们无法给出满意的答案。有些领导者甚至表示，如果核移植实验的结果是正确的，即细胞核内的突变可能导致细胞生长失调，那么整个癌症领域的基础都将被颠覆，因此塞弗里德的理论不可能是正确的。塞弗里德教授认为这种逻辑很可笑。特拉维斯将这些访谈写入书中，揭示了这些权威人士在深层理解上的不足。
塞弗里德教授指出，美国国家癌症研究所 (NCI) 的官方网站至今仍宣称癌症是由体细胞突变导致的基因疾病，这与大量证据相悖，显示出对疾病生物学基础知识的缺乏。他对此感到非常遗憾，认为这是顶尖医学院、医院和NCI不愿提及的尴尬。他提到美国每天有1700人死于癌症，相当于每小时70人，而所谓的进展很大程度上归功于90年代的戒烟运动，而非基于体细胞突变理论的新药。
这些新药反而可能给患者带来虚假希望。虽然某些免疫疗法（如PD-1抑制剂、CAR-T疗法）显示出一些效果，但适用范围窄，且毒副作用大，甚至可能致命。他批评电视广告中，药厂花更多时间描述药物的副作用和致命风险，而不是其延长生命的几率。
科里博士回忆起，温伯格或沃格尔斯坦似乎在某个时候离开了癌症研究领域，因为他们觉得有太多无法理解的“暗物质”。塞弗里德教授回应说，他们仍然活跃，但确实感叹其数十年的研究未能显著降低癌症死亡率。然而，他们依旧固守癌症是基因疾病的信条，这一观点在各大生物学教科书中根深蒂固，NCI的网站也未曾修改。
科里博士补充说，人类基因组计划和癌症基因图谱计划对大量肿瘤进行了测序，结果却是一团糟：有些肿瘤没有突变，不同肿瘤有不同突变，原发灶和转移灶的突变也不同，这些都无法用基因理论合理解释，但他们仍坚持癌症是基因疾病。
塞弗里德教授认为这是意识形态教条的力量。更令人不安的新证据是，在正常人的正常细胞中也发现了大量所谓的“驱动基因”突变，但这些细胞并未发生失调性生长；同时，有些癌症却没有基因突变。结合核移植实验明确指向线粒体而非细胞核是驱动细胞失调性生长的关键，这些事实对主流观点是“难以吞咽的苦药”，所以他们选择忽视。
科里博士表示，他常告诉患者，主流的癌症基因理论在2010年左右（塞弗里德教授论文发表时）已被推翻，但15年过去了，肿瘤学界大部分人仍在坚持旧理论，忽视了癌症真正病因的发现。他提到医学界范式转变通常需要17年，但癌症领域似乎进展尤为缓慢，部分原因可能是癌症是一个巨大的经济引擎。
塞弗里德教授对此表示赞同，他指出肿瘤学家们接受的是现有疗法的培训，患者在确诊后被转交给肿瘤科医生，进行标准的手术、化疗、放疗等，然后出院，但往往在几年后复发。这些治疗本身极具破坏性，可能促进原发癌症复发或诱发新的癌症，即使幸存下来，患者也可能面临神经精神问题、消化问题、激素问题等，需要其他医生来修补治疗带来的损伤，形成恶性循环，而这一切本可以避免。
科里博士分享了他作为肺科和重症监护医生的经历，在转向癌症治疗后，他震惊地发现绝大多数患者的痛苦并非来自癌症本身，而是来自标准治疗的副作用。他采用的老药新用和营养疗法通常耐受性良好，不会让患者额外受苦。
塞弗里德教授指出，用毒药、核辐射和手术切割来使人健康是困难的。他认为标准治疗手段并非无用，但应在恰当的时机和方式下使用。例如，通过代谢疗法缩小肿瘤、减少血管生成和炎症微环境后，肿瘤对小剂量化疗、放疗或手术切除残余肿块会变得非常敏感，这样可以大大减少对患者的伤害。
科里博士赞同这种范式转变：以代谢疗法为主要手段，标准疗法作为辅助，并降低其剂量。
塞弗里德教授表示，这种转变正在发生。肿瘤细胞因线粒体功能障碍，无法有效利用脂肪酸或酮体，而依赖可发酵的燃料——主要是葡萄糖和谷氨酰胺——来驱动其失调性生长。因此，核心策略是将患者带入治疗性生酮状态，同时靶向葡萄糖和谷氨酰胺。目前已有药物可以低剂量地靶向这些通路。他提到他们最近在《BMC Medicine》上发表了一篇详细的治疗方案论文，涵盖了营养补充剂等各方面内容。
他们还成立了国际代谢肿瘤学会 (International Society of Metabolic Oncology)，汇集全球致力于癌症代谢管理的专业人士。临床医生和研究人员之间形成反馈循环，通过自然癌症模型而非基因工程模型进行研究，不断完善治疗方案，帮助患者活得更长、生活质量更高。
科里博士表示他的实践正是如此：生酮饮食，限制葡萄糖，结合代谢活性药物。他们正在进行观察性研究，初步的临床经验表明，饮食依从性越好的患者，效果越好。
塞弗里德教授引用了希腊一项关于胶质母细胞瘤的研究，采用热量限制的地中海饮食（富含三文鱼、橄榄油、牛油果等），依从饮食的患者生存期超过三年，而不依从的患者中只有一位活过三年。不依从的原因往往是家庭压力，而非饮食本身难以下咽。他还指出，标准治疗如脑部放疗会释放大量葡萄糖和谷氨酰胺，反而可能促进肿瘤生长。代谢疗法在接受了放疗的患者身上仍能取得显著效果，这本身就证明了其强大。他举例巴勃罗·凯利 (Pablo Kelly)，患胶质母细胞瘤后通过代谢疗法生活了10年，期间结婚生子，最终死于第四次减瘤手术的并发症，而非肿瘤本身。
科里博士提到，家庭支持对饮食依从性至关重要。塞弗里德教授同意，并指出临床试验难以招募到仅接受代谢疗法而不进行脑部放疗的胶质母细胞瘤患者，因为伦理审查委员会 (IRB) 不允许。然而，历史上脑癌放疗的引入本身就存在争议和阻力。
科里博士也谈到临床试验设计的挑战，标准疗法通常被要求作为一线治疗。他提到了2019年的METRICS研究，在标准治疗基础上增加四种老药新用药物，显著延长了胶质母细胞瘤患者的生存期。他还乐见目前有三项大型随机对照试验正在研究将老药新用药物加入标准治疗方案，如CUSP-9方案。
塞弗里德教授强调能量的重要性。身体通过燃烧燃料（食物）来获取能量，氧气作为电子受体。癌细胞则依赖古老的无氧发酵途径，主要利用葡萄糖和谷氨酰胺，即使在氰化物环境下也能存活。他团队的重大发现是谷氨酰胺在癌细胞中也是通过发酵代谢，而非呼吸作用。线粒体功能失常导致细胞退回到依赖发酵的古老增殖途径。因此，剥夺这些发酵燃料，让身体适应脂肪酸和酮体，癌细胞就会死亡。老药新用药物如甲苯咪唑 (Mebendazole) 和芬苯达唑 (Fenbendazole) 之所以有效，是因为它们能靶向癌细胞和寄生虫共有的线粒体底物水平磷酸化这一发酵机制，从而抑制糖酵解和谷氨酰胺分解。
科里博士指出，有些患者和临床医生误以为是寄生虫导致癌症，所以抗寄生虫药才有效，而未理解其深层代谢机制。
塞弗里德教授强调机制的重要性，并提到他们关于儿童脑癌的研究，在小鼠模型中，抗寄生虫药结合谷氨酰胺靶向和生酮疗法对肿瘤有显著抑制作用，然而这种方法并未在儿童肿瘤临床中推广，他认为这是个悲剧。
主持人戴维问及“治疗性生酮”的具体细节，如蛋白质摄入限制（避免糖异生）和脂肪与蛋白质的比例。
塞弗里德教授解释，他们使用葡萄糖酮体指数 (GKI) 计算器来量化评估。任何能降低血糖、升高酮体的饮食都对癌症有治疗作用。他们使用血糖酮体一体机 (Keto-Mojo) 监测血液中的葡萄糖与酮体比率。连续血糖监测仪已普及，连续血糖酮体监测仪也即将问世（欧洲已有）。他自己通过肉食将GKI降至10，而癌症治疗的目标是2.0或以下。运动、间歇乏食也有帮助。糖异生提供的能量有限，大脑可以利用酮体，升高的酮体也会抑制葡萄糖利用。低GKI结合运动能有效打击肿瘤。
科里博士询问这种连续监测仪何时能在美国上市。塞弗里德教授提到他同事在捷克已在使用，并通过MCT油“作弊”快速降低GKI。GKI消除了饮食选择的模糊性，适用于各种饮食偏好和文化背景。
科里博士追问GKI维持在2.0以下的频率和时长。塞弗里德教授坦言这很难。但一旦进入治疗性生酮状态，配合靶向药物，肿瘤细胞已受压制，微环境炎症减轻。与癫痫患者对血糖波动高度敏感不同，癌症患者如果偶尔血糖升高（如吃披萨），肿瘤不会立即恶化，关键是尽快将GKI降回目标范围。这是一个缓慢降解肿瘤、重建微环境的过程，同时不损害微生物组和免疫系统。医患需合作，避免生活过于痛苦而导致不依从。这种疗法的“副作用”是认知能力增强和整体生存期延长。
科里博士提出另一个范式转变是癌症干细胞 (CSC) 的发现。CSC对化疗放疗有抵抗性，是复发的原因之一，约占肿瘤1%。大多数CSC有代谢缺陷，但少数可能仍有氧化磷酸化。许多老药新用药物在体外研究中显示出抑制CSC增殖的作用，而标准肿瘤学对CSC的研究则倾向于昂贵且具侵入性的疗法，如单克隆抗体。
塞弗里德教授回应，他们的临床前模型区分了CSC和转移细胞。CSC不能转移，生长快，促进血管生成，通过产生乳酸和琥珀酸扰乱微环境，缺乏氧化磷酸化能力。转移细胞（本质是败坏的巨噬细胞）则大量消耗谷氨酰胺。巨噬细胞是免疫细胞，在炎症和伤口愈合中起作用，会与肿瘤微环境中的干细胞融合，形成具有转移能力的杂交细胞，这些细胞通过葡萄糖和谷氨酰胺（尤其是谷氨酰胺）驱动生长。CSC和转移细胞对化疗放疗的抵抗源于它们通过发酵产生的酸性微环境和缺氧状态。阻断发酵燃料，这些细胞就变得脆弱。
科里博士问为何CSC比其他肿瘤细胞更具抵抗性。
塞弗里德教授解释，所有这些都是肿瘤细胞，抵抗性差异源于发酵速率的不同。细胞能量来源有三：细胞质糖酵解、线粒体氧化磷酸化（正常细胞主要来源）和线粒体底物水平磷酸化（谷氨酰胺分解途径）。癌细胞中，氧化磷酸化减弱，后两者增强。氧化磷酸化对驱动失调性生长既非必要也非充分，而葡萄糖和谷氨酰胺则是必要且充分的。代谢疗法即便不能完全清除肿瘤，也能使其缩小、惰化，为后续的老药新用或改良标准治疗创造条件。目标是将癌症作为慢性病管理，避免毒副作用。他强调了“按压-脉冲”(press-pulse) 治疗策略，癌症是改变生活的事件，治疗过程不应让患者因治疗本身而痛苦，而应与知识渊博的医生合作，正确地康复。他开玩笑说，如果医生建议吃甜甜圈，那最好换个医生。
科里博士表示他的患者常从肿瘤科医生那里得到“想吃什么就吃什么”的建议，塞弗里德教授也收到大量类似反馈，他风趣地说，难道要用蜡笔写出来（才能让他们明白）？
主持人提到拉桑特 (Lasante) 博士关于多西环素 (doxycycline) 和阿奇霉素 (azithromycin) 治疗乳腺癌CSC的研究，询问其机制。
塞弗里德教授表示需看数据，科里博士也称机制复杂，多西环素确实抑制CSC，但具体通路记不清。塞弗里德教授补充，某些治疗（如替莫唑胺）的副作用（恶心、呕吐、腹泻）本身就是间接的热量限制。纯水乏食也能达到类似效果。肿瘤细胞生长离不开葡萄糖和谷氨酰胺，抗生素的作用机制若与此相关，尚无明确证据，且滥用抗生素会损害微生物组。治疗目标应是选择性杀伤肿瘤细胞，同时增强整体健康。癌症是全身性疾病，而非局部问题。
最后，主持人询问，如果监管机构（如新任NIH主任杰伊·巴塔查里亚 (Jay Bhattacharya) 或小肯尼迪的卫生与公众服务部 (HHS)）发生变化，需要哪些政策调整来支持他们的工作。
塞弗里德教授强调，NCI必须承认癌症是一种线粒体代谢性疾病。一旦官方承认这一点，研究方向将转变，从而迅速降低癌症死亡率和痛苦。线粒体功能障碍是癌症及多种慢性病的共同基础。
科里博士对此表示赞同，认为这将带来研究重心的巨大转变。他对自己参与这一领域感到兴奋，相信他们的方法科学正确，并期待通过研究和临床经验不断完善，尽管组合疗法的具体贡献难以精确评估。
塞弗里德教授邀请科里博士加入新成立的国际代谢肿瘤学会，该学会汇集了全球对此领域充满热情的医生、科学家和营养师，他们正见证着前所未有的患者反应，并共同探索如何改进。
主持人感谢两位嘉宾的分享，称他们是先驱，相信听众会对这次访谈反响热烈。
D:2025.06.03>
**癌症：一场关于代谢的革命**
我与Thomas Seyfried教授和Pierre Kory博士进行了一场关于癌症的深入探讨。这场对话的核心在于挑战现有的癌症理论，并提出一种基于代谢的新范式。
癌症并非基因疾病：一个被忽视的真相
Seyfried教授开门见山地指出，目前癌症研究领域存在一个根本性的错误：许多机构仍然坚持认为癌症是一种基因疾病，但这建立在沙滩上的理论。 大量的证据，特别是核转移实验，已经明确表明线粒体功能障碍才是癌症的根本原因。细胞核的突变并非癌症的驱动因素，而只是伴随现象。 这种认识上的偏差导致了目前癌症治疗方法的局限性。
标准疗法的局限与危害
我们讨论了标准癌症疗法（化疗、放疗、手术）的局限性。Seyfried教授强调，这些疗法不仅疗效有限，而且会对健康组织造成严重损害，甚至诱发新的癌症。 Kory博士也从临床实践的角度证实了这一点：他观察到大多数癌症患者的痛苦并非源于癌症本身，而是源于这些疗法的毒副作用。 标准疗法带来的痛苦和生活质量下降，远超癌症本身。
代谢疗法：一种新的希望
我们探讨了一种基于代谢的新型癌症治疗方法。这种方法的核心在于控制肿瘤细胞的能量来源——葡萄糖和谷氨酰胺。 通过生酮饮食和特定药物的组合，我们可以限制肿瘤细胞获取这些关键燃料，从而抑制其生长。
具体策略：
- 生酮饮食： 通过限制碳水化合物摄入，迫使身体燃烧脂肪产生酮体，从而减少肿瘤细胞的能量供应。 我们讨论了如何利用葡萄糖酮指数（GKI）来量化这种代谢转变，并根据个体情况调整饮食策略。 重要的是，这种饮食并非一成不变的严格限制，而是根据个体情况灵活调整，以保证生活质量。
- 再利用药物： 一些原本用于治疗其他疾病的药物，例如某些抗寄生虫药物，被发现可以有效地靶向肿瘤细胞的代谢途径。 这为癌症治疗提供了新的、更安全有效的途径。
- 标准疗法的重新定位： 代谢疗法并非要完全取代标准疗法，而是要改变其应用方式。通过先用代谢疗法缩小肿瘤，再结合低剂量的化疗或放疗，可以最大限度地减少毒副作用，提高治疗效果。
肿瘤微环境的重要性
Kory博士强调了肿瘤微环境的重要性。通过控制肿瘤周围的炎症和酸化，我们可以提高治疗的有效性。 代谢疗法在改善肿瘤微环境方面发挥着关键作用。
监管障碍与未来展望
我们也讨论了目前癌症治疗领域面临的监管障碍。要实现代谢疗法的广泛应用，需要监管机构的认可和支持。 这需要改变现有的观念，承认癌症的代谢本质，并支持基于代谢理论的癌症研究和治疗。 然而，我们对未来充满希望。越来越多的研究者和临床医生开始认识到代谢疗法的潜力，并积极参与到这一领域的研究和实践中。 我相信，通过科学的努力和持续的创新，我们可以彻底改变癌症治疗的未来，将癌症从一种致命的疾病转变为一种可管理的慢性疾病。
