Matt Kaeberlein 教授 抗衰
Land和 Matt Kaeberlein（科学家）、Brad Stanfield（临床医生）以及 Michael Lustgarten（数据驱动型研究者）参与的关于长寿生物标志物的深入探讨。 核心结构围绕着血液检测的临床效用展开，对比了预防心脏病和中风等传统医学指标与追求生理功能最优化的新兴长寿策略。讨论明确区分了一般人群的临床指南与个人化的精准健康监测，强调了ApoB（载脂蛋白B）、胰岛素敏感性及器官功能指标在预测未来健康风险中的关键作用。
专家们一致认为，有效的监测必须遵循“测量、干预、再测量”的迭代逻辑，而非盲目追踪孤立的数据点。虽然在检测频率和激素筛查等具体细节上存在健康的分歧，但共同强调了环境背景的重要性——即单一标志物必须结合饮食、运动和身体机能进行综合解读。终极目的是通过监测生物学变化趋势来及早发现疾病迹象，并利用高性价比的常规检测（如血常规和代谢面板）实现对衰老速率的主动管理。
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长寿生化指标的临床边界与个体化优化路径
血液检测作为健康轨迹的动态导航系统
主持人西姆·兰德（Siim Land）主持的长寿座谈会上，三位拥有不同背景的专家——Optispan 首席执行官马特·卡伯莱恩（Matt Kaeberlein）、奥克兰全科医生布拉德（Brad）以及生物标记物研究专家迈克尔（Michael）——就血液检测在抗衰领域的应用展开了深度讨论。
马特·卡伯莱恩首先指出，健康的活法并不意味着一切都会顺理成章地保持完美，功能性衰退几乎是每个生命体都无法规避的宿命。他认为血液检测是评估个体当前健康轨迹及未来风险的关键工具。 迈克尔则分享了他从 15 年的基础科学研究转向个体化数据追踪的历程，他强调通过长期的、高频率的自我数据采集，可以从复杂的生化背景中分离出真正的信号，从而指导饮食与补剂的调整。 全科医生布拉德则从临床实践出发，强调检测的初衷应在于其“可操作性”，即通过测量那些能预测心脏病或中风风险的指标，来直接引导临床干预。
生物学年龄时钟的科研属性与应用迷思
讨论随后转向了目前炙手可热的“生物学年龄时钟”。 布拉德对此持谨慎态度，他认为这些时钟虽然是极佳的科研工具，但对于普通大众而言，由于缺乏强有力的证据支持，根据时钟结果去调整运动方案或饮食习惯存在风险，甚至可能导致对生物学的误读。 迈克尔对此提出了补充，他认为像 PhenoAge 这种基于临床生化指标（如白蛋白、血糖、肌酐等）构建的模型更具参考价值，因为它们衡量的是真实的生理功能。他主张将这些时钟视为一种质量控制手段，通过观察这些指标随时间的“变化率”来评估身体是否正处于加速衰老的状态。 马特·卡伯莱恩则一针见血地指出，目前市面上没有任何测试能真正测量“生物学年龄”，本质上都是对死亡风险的间接估计。
血糖管理的精度之争：从 A1C 到代谢风险规避
在探讨代谢健康时，专家们就糖化血红蛋白（A1C）的优化目标展开了细节层面的博弈。 迈克尔提出，即便是处于 5.4% 到 5.2% 这种正常范围内的微小差异，在长达数十年的尺度下，也可能对眼睛等血糖敏感器官产生累积性影响。 然而，布拉德从临床安全角度发出了预警。他引用了针对糖尿病患者的研究指出，过度追求极低的 A1C 目标（如通过过量胰岛素干预）反而可能因引发严重的低血糖事件而增加伤亡风险。这一讨论揭示了一个核心原则：单纯追求单一生化指标的“完美”往往会产生非预期的系统性损害。在生酮（Keto）群体中，由于大幅削减碳水，虽然甘油三酯可能下降到理想水平，但如果不关注肾脏或肝脏的整体代谢反馈，这种局部优化可能会掩盖系统性的健康隐患。
核心指标的筛选：从临床基石到激素失调
当被要求列出最重要的三个生化指标时，专家的视角出现了明显的分化。 布拉德优先选择了体重、血压以及患者的主观感受，而在血液检测中，他认为 ApoB（载脂蛋白 B）、肌酐（肾功能指标）和全血细胞计数是最具成本效益的基础。 迈克尔则将注意力集中在心血管健康的顶级威胁上，他推荐监测 ApoB、脂蛋白(a) 以及 VLDL（极低密度脂蛋白），认为这些指标比传统的 LDL 胆固醇更能揭示动脉粥样硬化的因果风险。 马特·卡伯莱恩则极力主张在中年群体（尤其是女性）中开展常规的激素水平监测。他认为，虽然临床指南通常仅在出现症状时才建议检测，但激素系统的紊乱对维持骨密度、肌肉质量及整体生活质量至关重要。他批评现行指南往往滞后于临床证据，主张通过个体化的激素评估来优化代谢健康。
数据陷阱与测量焦虑：信号与噪声的博弈
专家们还对一些可能产生误导的指标进行了批判。 迈克尔指出，由于肌酐受肌肉量和摄入的肌酸补剂影响极大，它在评估经常锻炼人群的肾功能时往往会给出错误的预警，此时应优先选择胱抑素 C。此外，总睾酮水平如果不配合游离睾酮或临床症状分析，其参考价值也非常有限。关于检测频率，迈克尔展现了近乎极致的“数据痴迷”，他认为每两个月一次的检测能帮助他精准捕捉不同干预措施对生理的影响。 然而，马特对此表达了担忧，他认为过度的测量可能会诱发心理焦虑，这种压力本身就是代谢健康的杀手。他建议大众应了解自己的目标，如果监测带来的压力超过了其提供的科学价值，就应退后一步，回归到基础的健康生活方式中。
【观点分析】
本场关于长寿生化指标的对话，揭示了预防医学正处于“循证临床”与“生物黑客式优化”两种范式的激烈碰撞之中。
首先，“参考范围”的定义权正在发生转移。迈克尔的主张代表了一种新型的“统计学进化论”，即不再满足于临床定义的“不生病”，而是追求生理指标在跨时间维度上的“零漂移”。这种视角对于早期发现亚临床状态下的代谢退化具有前瞻性，但也对个体的医学素养和财务承受能力提出了极高要求。
其次，关于 ApoB 与心血管风险的共识已趋于稳固。三位专家一致认为 ApoB 是评估致动脉粥样硬化颗粒数量的金标准，这标志着传统脂质检查方案（以 LDL-C 为核心）在长寿医学领域正逐渐被更精准的蛋白质组学指标取代。尤其是迈克尔对脂蛋白(a) 遗传风险的强调，提醒了大众心血管风险管理应具有早期性和遗传针对性。
第三，“过度医疗”与“精准干预”的伦理边界。布拉德对 A1C 强化治疗风险的警示极具价值。在生物能量学的视野下，人为干预（如通过高剂量药物或极端的乏食手段）来强行抹平血糖波动，可能会干扰身体的应激调节机制。此外，马特提及的激素监测争议，反映了目前医疗体系在处理“亚健康衰老”时的失能——指南往往是为了处理疾病而设计的，而非为了优化生命表现。
最后，必须指出的是，这类讨论中普遍存在着对“因果关系”的简化风险。正如专家所言，观察到低 LDL 与 80 岁老人死亡率增加的相关性，可能仅仅是因为癌症消耗或营养不良导致的逆向因果。在没有大规模随机对照试验支撑前，任何基于“数据相关性”的极端饮食选择）都应建立在对全身系统性指标（肾、肝、炎症）的严密监控之上。长寿管理不应是单一指标的冲刺，而是一场关于维持内环境动态平衡的长跑。
D:2026.04.08>
马特·凯伯莱因 4：41
这里是OptiSpan办公室。紧邻的是一家生物医学公司，我们从我的实验室分拆出来，作为UDUB的一家公司。他们利用机器人和蠕虫进行高通量、长寿命的药物发现。我们可以去看看。好的。
尼克·吉科梅斯 4：57
是的，那太好了。那太好了。嗯，我想先简单介绍一下你是谁，你的科学背景是什么。
马特·凯伯莱因 5：03
当然。我叫Matt Kaeberlein，是OptiSpan的首席执行官，我想我会把Optive Span描述为一家医疗技术公司。我们的使命是创建工具、技术和方案，以实现基于科学的主动预防性医疗服务，惠及尽可能多的人。我们坚信现有的医疗系统没有达到应有的效果，委婉地说。实际上，它的核心是我称之为反应性疾病护理。通常，我们会等到患者生病后才采取行动，然后尝试治疗他们的疾病，我们真的希望帮助实现更积极的预防性医疗，不仅通过早期发现疾病，更重要的是赋能人们保持健康。所以我大部分职业生涯都在学术界研究衰老生物学，我认为衰老生物学无疑是大多数功能衰退和疾病中最重要的风险因素。所以我认为，向我所说的21世纪医学过渡的一个方面，是彼得·蒂尔（Peter Thiel）所说的医学3.0。我认为针对衰老生物学是其中一个重要部分。但这只是其中一部分，还有一个重要的环节，涉及在问题发生前进行筛查。并采取措施确保我们尽可能优化生理结构以维持健康。所以我认为你需要所有这些环节。这正是我们这里的全部意义所在。正如我所说，我的背景是受过研究科学家训练，我的整个研究生涯都在努力理解生物衰老的机制。为什么所有动物随着年龄增长似乎都在生理上退化？这些机制是什么？这些机制的哪些方面在动物界中是共享的？假设动物界中相似的衰老机制对人类也适用？是的，
尼克·吉科梅斯 7：28
有一件非常有趣的事情是，如果你用比较方法来看衰老，观察许多不同物种，从进化的角度来看，所有动物都会变老，不同物种之间存在重要差异。但我和别人聊过一件非常有趣的事，那就是动物的寿命、体型和它的代谢率之间存在一个非常规律的关系？是啊，没错。那么小。这就是我们谈论“狗年”的原因。是的，我们比我们快，像狗一样快。小动物通常衰老更快，寿命更短。你怎么看待这种关系？为什么会有这种关系？这又指向了什么？
马特·凯伯莱因 8：11
是的，这是个很好的问题。其实事情比这复杂得多。因为当你跨物种观察时，你说的确实如此。体型较小的物种往往衰老得更快，代谢率也比大型物种高。但当你观察物种内部时，情况其实是相反的。体型较小的个体通常衰老得更慢。我们对基于体型的物种内部变异机制理解得相当充分。所以如果你愿意，我们可以深入探讨，但我认为我们其实并不真正理解体型与寿命之间跨物种关系的机制。所以，这种新陈代谢率假说确实存在很长时间。本质上，这个观点是，你燃烧的新陈代谢越快，随着年龄增长加快，损伤积累得越快，这几乎可以肯定是故事的一部分。我认为这并不是全部原因。我们知道有些物种似乎打破了这种相关性。是的。所以事情不止于此。我认为。我认为这确实是目前该领域的谜团之一。因为，如果你观察物种内部的变异，米犬几乎是个例外，同一物种内，基于体型的寿命大约有两倍的差异。在大多数物种中，这个差异远低于这个数倍。但如果你跨物种观察，我们谈论的是从非常小到非常大型动物的数量级差异。所以物种间衰老和寿命的变异和速度要大得多，我们其实还不了解其机制，希望能理解那些可能带来更大治疗方法机会的机制，而这些方法的效果远大于我们目前可用的方法。我认为有一点——不过值得一提的是，从进化的角度来看，虽然从分子机制的角度来看这不太令人满意，但从进化的角度来看，这其实也说得通，因为体型较大的动物往往性成熟得更晚。所以你必须进化。从进化的角度来看，要成功，必须有更慢衰老的机制。如果说人类要几个月甚至几年才能达到性成熟，另一个值得理解的是，体型更大的动物拥有更多的细胞。所以它们必须进化出更强健的抗癌机制，因为他们有更多机会，比如从随机角度看，癌症引起的突变出现，如果你有10万倍的细胞，这种情况发生的机会就多得多。
尼克·吉科梅斯 10：53
所以如果鲸鱼具备老鼠的癌症检测和清理能力，它甚至无法发育到性成熟。明白了吗？是的。在我们谈到物种内部模式之前，因为这很有趣，它与跨物种模式不同。因此，跨物种而言，小型动物在大型动物中寿命往往较短。正如你提到的，确实存在例外。所以陆龟以寿命长而闻名。我相信裸鼹鼠的寿命远比你想象的要长，尤其是那些例外物种。当我们看到时，我们知道其中的机制是什么吗？这其中有什么原因，使它们成为例外吗？它们会在什么方面趋同吗？它们都是独一无二的吗？那是
马特·凯伯莱因 11：34
这是个好问题。我觉得我们不一定，我们可以专门谈谈裸鼹鼠。因为有，这里面有几个有趣的想法。除了裸鼹鼠，这方面还没有被详细研究。而且大多数已经做的研究，都是通过——这并不是批评——用“偏见”这个词，而是通过带有偏见的视角，也就是说人们关注衰老的特征，这为我们理解衰老提供了方向。他们会问，如果我们观察寿命极长的蛤蜊或其他物种，能否找到这些衰老特征被减缓或延迟的证据？因此，基于这个背景，人们发现了诸如蛋白质稳态改善等现象的证据。所以，蛋白质要么能更好地维持其构象，要么在某种压力下，通常会导致蛋白质折叠错误，它们更能维持结构，或者能更快地降解受损的蛋白质。所以这些都是真的。但人们确实去寻找那个。所以你得小心点，不要画因果箭头。所以我认为我们肯定无法很好地全面理解为什么这些物种能够——显然衰老速度更慢——而且它们确实能比较小的物种活得更久，或者在这些例外物种中，为什么它们不会打破这种相关性。裸鼹鼠很有趣，而且有几个人。所以谢莉·巴芬，也就是斯坦，是第一个真正制造裸体鼹鼠的人，这是研究衰老领域非常有力的模型。所以她其实很棒。她以前会去非洲采集这些动物，带回实验室。她做了很多工作，发现了蛋白质稳态的一些机制是抗癌机制。而Vera Garber，Nova Rochester，是另一位发现了几个有趣潜在机制的人。维拉发现的一个机制与裸鼹鼠产生的透明质酸有关，透明质酸形成一条非常长的链，维拉提出透明质酸参与调节裸鼹鼠细胞对癌症的强效抗性。所以我不确定他们是否真正理解其中的机制。但他们已经提供了证据，至少在培养过程中，这种非常长链的透明质酸能防止裸鼹鼠细胞变成癌细胞，从而防止它们发展出癌细胞的一些表型。所以
尼克·吉科梅斯 14：11
那到底是什么分子？这是护肤品中常见的那种东西吗？正是如此
马特·凯伯莱因 14：16
还是一样的吗？是的。所以它是一种天然代谢产物。这很快就进入了我对慢性酸的理解边缘，但我理解即使是人类也会制造不同长度的透明质酸，而裸鼹鼠出于我认为没人知道的原因，会产生非常长的链条，你服用ik酸，这可能会影响我有点超出我的专业范围。所以我认为这与癌细胞转移的能力有关。我不太明白为什么，但这和从癌症转变过程有关，我认为它不会影响致癌突变，而是转移到癌症的过程减弱，无论原因如何，许多裸鼹鼠明显对癌症具有高度抵抗力。所以，很长一段时间里，人们都认为裸鼹鼠根本不会得癌症。然后Shali展示了，在他们群体中几只非常非常古老的动物中，能够检测到肿瘤，但检测率远低得多。Vera的模型是，这至少和他们制造的透明质酸同工型有关。Drew实际上做过一个有趣的实验，她将裸鼹鼠基因（即你在气体中的状态）放到实验室小鼠中。效果有点有限，但看起来至少有一点好处，仅仅是把那个基因移植到我体内，就已经有点好处了，非常有趣。
尼克·吉科梅斯 15：44
有意思。你觉得这可能和它们是地下生物有关吗？我想环境在很多方面都不同，包括它们的组成。是的。
马特·凯伯莱因 15：53
我 这是个好问题。我不太清楚你说的那个onic acid是怎么说的。大概它们进化出这么长的形态是有原因的。但当然，它们生理的其他方面，比如抗缺氧，是的，鼹鼠对缺氧非常抗性。所以有各种生理机制会适应地下环境，还有社会性方面。你知道，裸鼹鼠有一种社会等级，它们有一个女王，对吧？然后还有一些，我说得不太准确。Shelley给我解释过，这又不是我的专业领域，但它们群体中一次只有一只有生殖的雌鼠。这和大多数哺乳动物的社会结构非常不同，对吧？在某种程度上，它更像蜜蜂，至少我表面上理解是，蜜蜂也有一些有趣的衰老特性，对吧。那么。那么，社会结构中是否有社会进化成分，物种影响了它们的衰老表型？
尼克·吉科梅斯 16：58
也许他们压力小了，因为不用担心
马特·凯伯莱因 17：01
那个？部分原因？是的。
尼克·吉科梅斯 17：04
是的，我是说，这其实谁知道呢，但这其中可能有道理。是的。我想问你一个模糊的问题，让大家了解关于衰老的不同心理模型。所以问题很简单，什么是衰老？或者说，换个稍微不同的方式？人们通常以什么不同的方式看待这个问题？也许一个锚点是，光谱的一端可能是完全被动的过程。我们只是随着时间积累损伤，就像我们的汽车一样。还有一个方面，这可能是一个非常严格的预设程序。是的。人们是怎么看待这个问题的？
马特·凯伯莱因 17：41
是的。所以我认为这是一个很好的框架，因为确实存在不同的视角。首先，我认为“衰老”这个词有些问题，因为人们带着自己的先入为主的定义进入这个领域，对吧。举个例子，因为我已经做了二十多年，当我想到衰老时，我立刻会被生物机制吸引，因为那是我一直在研究的，对吧？大多数人在考虑衰老时不会这样想，所以我觉得围绕衰老建立这些框架是很有用的。所以从根本上说，我认为你经常问的问题是，衰老是程序化的吗？“程序化”这个词到底意味着什么？生物衰老过程是通过进化被选择出来的吗？换句话说，是不是基因中的某个程序将会发生？因为这个原因被选中了吗？我认为在人类或大多数其他动物中，没有太多证据表明程序性衰老是被选中的，但有一些案例，比如鲑鱼，可以指出明确存在明确的程序性衰老过程或程序性衰老，我想应该这么说。所以我觉得没有太多证据支持这一点。我倾向于认为衰老更多是选择缺失的副产品，一旦你完成了繁殖和基因传递给下一代的工作，自然选择其实没有太多理由阻止衰老。我觉得，从直觉上来说，这很有道理。我认为这与大多数关于影响寿命的基因数据相符，它们似乎不是因为调节寿命而进化，而是因为它们调节生长和繁殖。我认为像mTOR和这些营养感知通路这样的东西，是理解这一点的很好的例子，因此mTOR是研究得更深入的长寿蛋白或基因之一。mTOR的作用本质上是感知环境，帮助细胞或生物体决定是否应该生长和繁殖，还是在当前限制不利于生长和繁殖、关闭生长并变得抗压。右？事实证明，环境中一个关键特征是食物，对吧？你周围没有多少食物，生孩子真的很糟糕，因为你没有东西喂他们。所以皇帝主要感知营养物质，当周围有大量食物时，mTOR会被激活，这会加速生长和繁殖，加速衰老;当食物不足时，mTOR会被关闭，减缓生长和繁殖，促进抗压状态。降低mTOR后出现的延迟衰老，很可能是抗应力增强的副产品。有人推测，从进化的角度来看，活得足够久直到环境改变变得有利是合理的。而且周围有食物。是的，所以我觉得这并不是一个很好的例子，mTOR很可能进化出调节生长和繁殖的目的。它调节衰老有点偶然，但真正重要的是生长和繁殖方面。那是
尼克·吉科梅斯 21：08
是的，但你知道，你有像mTOR这样的小分子机器和其他东西，看起来你有一种编程的衰老程序。但正如你所说，这其实只是它们调节生长和繁殖的副产品，也就是动物何时被选择繁殖的因素。对，完全正确。
马特·凯伯莱因 21：26
我认为这也是许多关于程序化衰老的争论有点偏离题的地方，因为人们可能意味着同样的事情，但对一个人来说，程序化意味着——我相信进化文献中指的是自然选择正是出于这个原因而起作用的。是的，这仍然可能是个程序。只是，这个项目并不是为了这个而设立的。这个项目真正是为了控制发育和繁殖，而不是衰老。
尼克·吉科梅斯 21：50
是的。没错。这说得通。当我们考虑像mTOR这样的东西，以及与饮食的联系时，所以再次强调，在进化的背景下，最终选择总是在某种意义上选择性地选择，那就是生殖的可行性，让你达到能够繁殖的阶段。显然，如果你是寿命更长的物种，或者成熟时间更长，你必须有额外的机制来防止你在达到那个阶段之前死亡。所以这正是你会讨论大型身体中抗癌机制的具体问题。如果你能繁殖。到那时，选择可以放松。所以你的意思是，这就是为什么我们看到像mTOR这样的控制生长和繁殖的联系。而这的副产品必然会以某种方式影响其寿命。但它确实存在，目的是让动物在合适的条件下生长。适合生存和繁殖。是的，完全正确。
马特·凯伯莱因 22：50
我的意思是，把这些内容和一个可以说的话联系起来，你知道，迈克尔·罗斯做了一些非常重要的经典实验。几十年前，在果蝇中，他实际上证明了在这些可以经历许多世代的生物中，通过选择繁殖较晚的动物来延长寿命。换句话说，你可以让更多的动物种群繁殖，只有那些晚繁殖的个体才能将基因传递给下一代。你可以经过许多代人，实际上可以选择更长的寿命，正如你所说，如果你只允许这些个体传递基因，就必须有某种进化出的突变机制，才能让后期的繁殖得更久。所以我认为这原则上至少证明了这一观点的部分，证明这类长寿机制是可能进化出来的。我的意思是，他没能做那些实验到能让果蝇活得和老鼠一样久的地步。但谁知道如果能持续这些措施足够久，也许你真的能看到类似我们观察到的长寿效应的规模，如果我们观察自然界的范围。不过，这里还有一个有趣的点，那就是这会让身体尺寸回到一个完整的循环。讨论中，物种体型与寿命的关系主要受这些生长控制，信号通路如mTOR、胰岛素IGF生长激素，这些因素决定了物种内寿命和与体型的反相关性。
尼克·吉科梅斯 24：34
我们能不能更深入地探讨一下，在某些物种中，体型较大的个体，它们生长更多，这就是它们体型更大的原因。所以像mTOR和其他通路这些途径可能会被激活，导致他们寿命平均缩短的个体，是的，
马特·凯伯莱因 24：50
至少是这样。所以这点非常明确，信号是在开发过程中确定的，对吧？换句话说，我有点说反了。体型主要由生长激素、IGF 1和mTOR的信号量决定。在开发过程中。如果生长是指这些信号在发育阶段很高，你会得到体型较大的个体;如果低，则会得到体型较小的个体。而且体型较大的人会衰老得更快且寿命更短。因此，辛西娅·肯扬在1990年代的《蠕虫》杂志中做了一些经典实验，她证明如果在秀丽隐杆线虫中对胰岛素IGF的一种通路进行突变，寿命可以翻倍。这就是典型的DAF二型突变。还有Andy Barky等人在小鼠中的研究显示，如果小鼠突变体缺乏生长激素（IGF 1信号），通过发育，它们的寿命会延长60%到70%。还有狗，我们有一种体型关系，大型犬比小型犬衰老更快，决定狗体型单一遗传因素的最大因素是IGF单一生长激素通路。所以一切都表明，在实验动物中，你可以有针对性地使这些突变使体型更大的动物变小，从而延长寿命。而在狗身上，我们有一种自然种群，伪自然种群，我想是人类进化出来的。但这并不是为了延长寿命，而是自然种群，寿命因体型而有很大变化。事实证明，决定因素是IGF 1和生长激素。所以一切都说得通了。
尼克·吉科梅斯 26：40
所以这些体型较大的个体寿命较短。它们拥有更高的生长通路，在发育过程中逐步构建。这就是它们更大的原因。它们到底死于什么，使得癌症寿命更短？
马特·凯伯莱因 26：52
是的，我觉得这是个好问题。我不知道我们是否真的知道答案。这也可能在一定程度上取决于物种。你知道，老鼠得癌症的比例甚至比狗还高，狗得癌症的比人类多吗？我觉得癌症在这方面比较容易接近。但我不确定，我不太敢说这就是全部故事。事实上，我很确定这可能不是我认为对这个想法最有趣的调整。所以如果你看狗，我认为这里有最好的数据。如果你观察狗，大型犬似乎比小型犬衰老更快，俄勒冈州几乎所有组织都被研究过，包括病理和肾脏，你知道，你会发现它们更容易患癌症，更多关节炎。唯一不同的地方是大脑。所以大型犬似乎并没有更高的痴呆发病率，只是根据年龄相匹配，反而可能有点受到保护，这也挺有意思的，因为有数据，但并不是非常干净。但有数据显示，小鼠体内通过IGF 1和大脑胰岛素信号的高水平可能实际上对痴呆具有保护作用。所以，这些生长通路在大脑中实际上在大脑衰老方面起到了不同的作用，或者至少是痴呆症与身体其他部位的衰老不同。还有一点值得一提，Valter Longo做过一项非常酷的研究，他们研究了一群具有生长激素突变的人。他们被称为孤矮人。他们观察了那些基因匹配的同一个村庄的人，我不记得这个村庄属于哪个国家，大概是中美洲或南美洲的某个国家。他们还考察了这些人的寿命和死因。所以你会看到生长激素水平低的人，他们的体型很小。事实证明，与同一人群中的大个子相比，寿命没有区别，但死因却完全不同。所以贷款人虽然不是完全，但几乎完全能预防癌症和心脏病，我认为糖尿病也一样。但他们因酗酒和事故导致的死亡率要高得多。报纸上是这么说的。所以我不太清楚这到底是什么意思。但我怀疑部分原因是，在人类中，这比说狗一定是实验室老鼠要复杂得多。还有社交因素。是的，身高。如果你看看相关文献，这很有趣，因为很多很多年前，有一种神话认为高个子越健康、寿命更长。我想这部分是因为社会福利，对吧？这归结于更高的表现。但现在我们能够在更大群体和世界各地不同人群中观察，这种说法似乎站不住脚。事实上，长寿确实有点代价，但实际代价可能比这更大。但这在某种程度上被这种社会利益所抵消
尼克·吉科梅斯 29：57
是的，这有生物代价，因为体型越大，生长通路在发育过程中被激活的数量就更多了。这就说明了成本，对吧？但在我能想到的几乎所有文化中，你都能获得更高的社会优势，一般来说，如果你高个子，条件相同，你会拥有更高的社会地位，对吧？所以，我想，从我们刚才谈论的人群来看，可能酗酒和意外死亡率更高，而体型较小的人因为社会地位较低，平均压力更大。他们没能应对那种东西
马特·凯伯莱因 30：27
我的猜测。是的，我不觉得，我的意思是，这真的很有趣。是的，很有可能。
尼克·吉科梅斯 30：31
有意思。你提到你用词很谨慎，你说的是mTOR IGF 1，这些生长通路在开发过程中被激活？是的，那就是你创造更大身体的时候。这会带来长久的使用寿命吗？如果他们被调高了怎么办？等你成年后呢？这显然是人们有时故意做的事？是的，
马特·凯伯莱因 30：52
我觉得我们也不知道答案。所以我的推测是，大部分效应是在开发过程中决定的。但其中一小部分影响是发育后决定的，以及支持这一点的数据。我的意思是，至少对于拉帕霉素来说，我们知道你可以开始给老鼠服用拉帕霉素，你依然能获得相当长久的寿命。但雷帕霉素会阻断mTOR。没错，它会阻断mTOR。是的。还有一项研究，NIR Barzilai参与了这项研究，还有其他人。抱歉，大家，那项研究里还有其他人，记得他们给了哪里，我记得是抗IGF抗体，针对衰老小鼠，观察到对寿命有很小但统计学上显著的影响。所以我认为中年时通过转向这些路径可以获得一些好处，但效果远不及发育阶段那样，创造一个小个体。我在想，有没有研究有人故意在实验动物、成体、成人，甚至发育后，发现这些通路。我没想到有。我知道，你说的可能是人类。我们经常这样做。右。是的。所以这很有趣，因为你知道，很多年来，我记得我当研究生的时候，抗衰老、医生给生长激素的药物非常流行，对吧？我们这些在实验室做这些工作的人们会说，这和我们在小鼠身上做的事情正好相反。所以我对人类的看法是，我没见过什么让我确信老年人生长激素治疗会带来重大寿命代价，可能代价很小。另外，我没看到有什么证据让我相信它有延长寿命的好处。所以我的直觉是，无论哪种情况，可能都没有太大推动。
尼克·吉科梅斯 32：50
所以我们不知道。但如果影响到我们，那还不够大，我们还没注意到。是的，
马特·凯伯莱因 32：54
没错。没错。右。我觉得睾酮挺有意思的，因为它也会促进生长，至少在某些组织中是这样。右。我也没看到有说服力的数据。从生活质量的角度来看，我确实看到很多轶事，说有人在50多岁到60多岁时睾酮水平明显下降。当我和男性，主要是女性，谈论激素替代疗法时，我可能会惹上麻烦。但对我来说，数据很明确，这种结果对更多人有益多于有害
尼克·吉科梅斯 33：34
这看起来像女性吗？他们实际使用的激素替代疗法是什么？是的，
马特·凯伯莱因 33：39
我的意思是，雌激素是激素替代疗法的主要成分。我认为情况种类繁多，通常，针对绝经后，情况正是如此。是的。我不知道你关注了多少，但有一项相当著名的研究得出结论，激素替代疗法会增加女性患癌的风险。因此，多年来，许多医生停止为男性、绝经期前绝经期女性开具激素替代疗法。我认为，钟摆已经反向摆动了。而且，我认为有非常非常强的证据表明，激素替代疗法对许多女性来说有很大的生活质量益处，同时还能帮助维持骨密度，有助于维持瘦体重，这两者在女性绝经后衰老阶段都非常重要。所以我认为，癌症风险似乎是，我不想说这是研究的假象，但这与激素替代疗法的类型、所研究的女性以及数据分析方式有关。所以我认为普遍认为这被夸大了
尼克·吉科梅斯 35：00
你看，是的，我说过这里有很多东西需要平衡。比如说，如果你在激素替代疗法下某些癌症略有增加，但同时你身体更不脆弱，倒地的可能性也降低，因此你因其他原因死亡的可能性也更低。你必须考虑这些，
马特·凯伯莱因 35：18
我觉得你说得很对。我认为，撇开那个具体案例，我觉得整体的风险与回报分析往往在我们当前的医疗结构中得不到进行，因为有一种风险规避，如果存在任何风险，
尼克·吉科梅斯 35：38
如果那个标记高于那个负面的一水平，而我们什么都不做，
马特·凯伯莱因 35：42
而不是说，即使某些类型的癌症风险略有上升，体成分带来的额外益处可能超过这些。因此，这种分析往往不会被彻底完成。总之，这有点离题。但所有这些都说明，我还没看到任何让我相信激素替代疗法，比如促进激素替代疗法，尤其是那些随着年龄下降的激素，以及许多人，这种激素有显著加速衰老的风险。我认为对很多人来说，很明显它对生活质量有相当显著的益处。这也可能是一个老鼠，甚至在某种程度上还有狗的地方，因为我认为衰老的生物学结构从根本上来说非常保守。但这种表现在不同物种中会有所不同。我认为在人类身上确实如此，和老鼠不同。而在狗身上，表现型大概介于中间，老年人能活到70多岁、80多岁。90岁，你知道，就是瘦体重的流失，是的，有骨折、虚弱的风险，这与维持肌肉功能和骨骼、结构完整性和关节密切相关。所以这些促进生长的通路虽然可能加速衰老的其他表型表现，但它们对那些在人类中比例上可能比小鼠更重要的事物具有保护作用。是的。因此，这些小鼠研究可能无法准确反映什么会影响生活质量和人
Nick Jikomes 37:21
like lab lab, mice don't have to worry about falling down the stairs for right. And
Matt Kaeberlein 37:25
they do get fractures, like there have been people who've done, you know, micro CT analysis of skeletal structure in aged mice at time of death. You can see spinal fractures and things like that. But we don't quantify that in the laboratory, because the mice are still moving around in their cage, right. So you have to go look for it. And it doesn't probably limit lifespan the way it does in in a lot of people. I think I think this is another place where you know, there's this. I don't know, if it's a controversy there. There are people who are very vocal on both sides of the dietary protein discussion, right? Yeah. And I think that may be another example where yes, in mice protein restriction, at least sometimes can extend lifespan very robustly. But again, mice are not really experiencing loss of bone density or loss of muscle mass to the point where it limits their lifespan, I'd be very hesitant to tell, you know, a 50 year old 60 year old person that they want to go on a very low protein diet. Right, right, because of the risk you might run from, from inducing sarcopenia or inducing, you know, loss of bone density.
Nick Jikomes 38:33
Yeah, I mean, that's another area where it's important to remember that we get a lot of benefit from doing highly controlled experiments in artificial conditions with laboratory animals. But also, we're not looking at naturalistic conditions. If you have mice on a low protein diet, they live longer. They're also not running away from predators and things like this might require them to use their muscles. Yeah, yeah,
Matt Kaeberlein 38:55
我觉得你说得完全正确。所以我认为，了解我们所用不同模型的优缺点非常重要。当然，实验室的控制非常严格，虽然不是完全无菌，但与现实世界相比，这里是一个相对无菌的环境，他们没有接触到人类每天走动的各种病原体。所以所有这些事情都改变了游戏的动态。所以，在受控实验室环境中效果很好的方法，在现实中可能效果不一样。这是我经常思考并试图指出的，那就是你可能可以通过干预措施来增加。假设我们有一种药物能将寿命延长100%。实验室能让老鼠的寿命翻倍。它可能会使寿命和一个人的寿命翻倍，但如果同时也让你认识的人对某种致命疾病极为敏感。你只需要一个事件杀死你来抵消偏移。是的。寿命增加了100%，对吧。在现实世界中，有很多事情可能会致命。所以你必须意识到，我们在实验室里做的事情并非必需，即使生物学是保守的，现实中也不一定会以同样的方式运作。是的。
尼克·吉科梅斯 40：10
你在衰老分子生物学方面做了很多工作。我想先谈谈这些，先多谈谈饮食。你提到了蛋白质。一般来说，摄入更多蛋白质意味着更多的mTOR信号传递，对吧？那么，关于蛋白质成分，我们需要记住哪些重要事项？那么你能开始谈谈某些氨基酸如何特异地影响mTOR吗？相比之下，我们应该从什么时候开始考虑什么，而不是只关注蛋白质，一般来说
马特·凯伯莱因 40：40
我能。我会的，但我不太愿意过分强调这一点，因为我不确定这在人类饮食的背景下是否真的重要。所以，亮氨酸通常被认为是mTOR通过称为Sustrans的蛋白质感知的主要氨基酸。这点已经算是很清楚了。所以我们基本明白了mTOR将如何被亮氨酸作为特定氨基酸激活，其他分支链氨基酸也会被激活。所以话虽如此，mTOR在其他热量摄入中激活的效果也较低。所以，可以这样理解，mTOR轴突是一组蛋白质网络，包括MP激酶（细胞内能量状态的传感器）、胰岛素和IGF 1信号，这些都会受到碳水化合物和脂肪的影响。从生化角度看，非常好。mTOR最能被蛋白质激活，尤其是白氨酸，从网络角度看，整个网络受环境中其他营养物质、氧气水平等因素影响。所以我认为，从生化角度理解这点有点有用，但如果人们真的担心限制饮食中的分支链氨基酸，这可能会分散对更重要信息的关注。
尼克·吉科梅斯 42：16
或者限制你的分支链氨基酸。但如果你摄入过量其他营养素，并且做了其他刺激mTOR的事情，其实也没什么影响。
马特·凯伯莱因 42分23秒
是的。我还想说的是，mTOR不是完全开着的，你甚至需要，比如用雷帕霉素给小鼠，首先，我们给小鼠的雷帕霉素剂量不够，导致我们实际上是在强化mTOR，这对不同组织中的mTOR信号有不同的影响， 我觉得是最优的，对吧？你可能会这样想，这只是推测，但你可能会认为，如果我们能做到最优，我们可能会想暂时降低免疫系统中的mTOR水平。你知道，更强烈的是，我不知道，我会直接扔掉肾脏和肝脏，但肌肉方面完全不减少，对吧？是的，我们没有工具来做到这一点。所以我们只能用像雷帕霉素这样的粗糙药。但即便如此，组织分布也会有所不同。mTOR的动力学、抑制和激活将会有所不同。所以我的理解是，饮食中的蛋白质在条件相同的情况下，可能对mTOR信号的影响会更大，但从健康角度来看，热量摄入可能对健康的影响更大。换句话说，我相信，也认为有一些数据支持这一点，在健康饮食和最佳热量摄入的情况下的高蛋白饮食，和在糟糕饮食背景下吃高蛋白饮食是完全不同的，你吃得太多了，对吧？是的。我认为我们目前大多数数据表明高蛋白与高全因死亡率和高癌症发病率相关，都是在人群中，大多数人吃得太多且饮食质量低。所以我还没看到有一项非常扎实、优秀的研究，展示人们吃着高质量饮食。还有高蛋白和低蛋白的比较。我见过几项尝试这样做的研究。我认为没有任何一项能让我断言，比如高蛋白导致的癌症风险增加，在高质量饮食的人身上已经完全消失了，但这是我看到的研究所显示的。不过，我确实相信这些会非常不同。我还想说的是，如果其他条件相同。而且很明显，高蛋白饮食比低蛋白饮食更容易维持或增加瘦体重。我不是说有些人低蛋白饮食不能增加瘦体重，但在大多数人条件相同的情况下，我认为高蛋白饮食会更成功地维持或增加瘦体重。显然，你需要做一些锻炼来促进这一点。但我认为数据对此非常明确。我觉得没人会反驳这个说法。
尼克·吉科梅斯 45：18
你提到，我想更多地问你关于这些通路的组织特异性以及衰老的整体情况。你提到，比如说，在狗中，年纪越大、体型越大的狗，衰老速度越快。但你提到了一个有趣的例外，那就是他们的大脑似乎不符合那个模式。一般来说，我想平均来看，我们的组织衰老速度大致相同，这有多真实？身体中是否有某些器官系统比其他组织衰老更慢，
马特·凯伯莱因 45：46
我觉得这才刚刚开始被理清。所以人们刚刚开始开发能够在分子层面量化不同器官和组织衰老速率的工具。实际上，我们才开始看到这些论文在过去六个月里出现。从功能角度来看，长期以来，我们能够测量器官和组织功能的各个方面，以及认知评估，比如眼睛的视力测试，心脏和肾脏都可以做。我认为这里的观察是，这非常个人化，对吧？也就是说，有些人能很好地维持认知功能，但心脏跳动得很早，对吧？而我们对此还没有真正了解。所以我认为现在这些工具开始出现了，至少可以从血液中测量一些衰老分子标志物，同时接收来自不同组织和器官的信号。这些特征包括表观遗传特征，你可以在血液中检测到，但这些特征可能来自不同器官和组织的细胞。所以，我认为未来几年我们会学到更多，斯坦福大学托尼·韦斯·科里斯实验室刚刚发布了一项非常有趣的研究，他们使用了基于血液的检测方法。我记得是蛋白质组学，所以他们在这里研究的是蛋白质，能够匹配器官和组织衰老的特征，我记不清具体数字，但总结出来的信息是，在大多数人身上，你能检测到早期器官衰老的特征， 但同样，这非常具体。有些人是大脑，有些人很难。有些人是肾脏，如果这些检测成功，最酷的是，你可以去做个血液检查，也许你会发现大部分器官都很好，但肾脏出现加速衰老的迹象，这真的是衰老吗？那是另一个问题。但这很可能是肝脑部分相比肝脑部分肾脏病变风险更高的表现。然后你可以做一些诊断，更有效地评估这种状况，然后可能进行个性化干预来减缓甚至逆转，我认为这正是这些工具的真正力量所在。当我们能够关注俄勒冈物种的特殊衰老时，我们可以开始个性化治疗，以预防和主动，并在疾病进入末期前及时发现这些疾病。
尼克·吉科梅斯 48：29
说到饮食，我知道在延长寿命方面最有效的方法之一是热量限制。我们到底知道什么？那么，人们可能被误导了哪些方面？具体导致长寿的热量限制，无论其宏量营养素的具体构成如何，都无关紧要。
马特·凯伯莱因 48：52
我觉得这还待定。首先，我们对长寿热量限制的了解几乎全部来自实验室对小鼠和大鼠的研究。我的意思是，这在其他更简单的动物中也做过。但我们先专注于老鼠和大鼠。我们对人体的了解有限，表明热量限制确实会导致减肥。这通常会改善我们长期以来与健康相关的一些生物标志物，比如血压，比如脂质分析等。而且有一些早期迹象表明，这些生物年龄的分子标志物，比如表观遗传标记，有时会因热量限制而降低，人们对热量限制的有效长寿干预措施毫无头绪。而且，我们可以进一步讨论，有很多理由认为这可能并非至少在整个人群中。所以在实验室啮齿动物中，我们确定的是，平均寿命可以增加大约60%，因此在热量限制低于所谓“随意”的60%热量限制下，效果非常显著。换句话说，就是让老鼠或老鼠随意吃。不清楚宏量营养素比例是否重要。其实从1930年代开始，这项工作就一直在进行。所以有大量文献有些矛盾，我认为至少你可以在限制哪些宏量营养素的情况下，实现对寿命的影响。所以人们尝试过特定的宏量碳水、碳水化合物、蛋白质、脂肪，三者兼顾，三种中都有两种，据我所知，每一个案例中都有人能够延长寿命。所以我觉得我们其实并不真正清楚。事实是，如果你全面限制，能获得最稳定的好处。那么，人们被误导了哪些事情？一个热量限制总是有效吗？大约三分之一的遗传背景中，热量限制在一定程度下并不会延长寿命。而且在很多情况下，它实际上会缩短寿命。哦，有趣。所以这里有强烈的基因型依赖成分，这不应该让任何人感到惊讶。一切都是基因决定的，对吧。但不幸的是，这有时会被描绘成热量限制总是有效的。而且，你知道，有很多情况下并没有，正如我说的，在基因背景的三分之一甚至可能高达一半之间，某种热量限制范式不会延长寿命，而在某些限制类别中，可能会缩短寿命，这一点很重要。 尤其是如果我们要开始向遗传复杂群体推荐这种方法，比如人类，比如狗。另一个是关于时机的问题。所以，你知道，关于间歇性禁食限制喂养有很多相互关注的现象。所以我通常把间歇性禁食理解为24小时或更长时间。而限时喂养则缩短了你24小时内进食的时间窗口。我对文献的看法是，除非你同时限制热量摄入，否则限制时间进食或间歇性禁食对长寿有帮助并不令人信服。换句话说，人们声称的寿命和健康寿命的好处，实际上是因为那些动物也被限制了热量摄入。
尼克·吉科梅斯 52：30
换句话说，人们从每日间歇性禁食或限时喂养中获得的好处，显然不止于脂肪本身，也不仅仅是热量限制，这些都是人们用来限制热量的有用工具。是的。这就是真正发生的事情
马特·凯伯莱因 52：49
开。所以我想谨慎，不要立刻把这些推断给人类，因为我说的是小鼠研究，记住，所有关于这些是长寿干预的观点其实是来自动物研究，因为我们还不知道人类的效果，对吧？没有人做过临床寿命研究，对吧？没人会的。所以我说话很谨慎。因为我希望大家了解你听说的关于这些长寿饮食的所有说法，都是来自对小鼠和大鼠的研究。是的。至少对我来说，很明显，充其量是极小的，我说的最小是指个位数的寿命效应，而60%。如果你用等热量、不限制热量的方式进行这些实验，可能连这都不会有那么大的延寿益处。所以解读是，所有的好处都来自实验动物的热量限制。我明白了。那么现在，人呢？是的，我同意你说的，绝对是这些工具，帮助很多人减少热量摄入或管理热量摄入，这很好，去做吧。但我没有证据表明这些不是延长寿命的干预措施。除非你有热量限制。然后我认为我们会面临一个更大的问题，比如卡路里限制，是否是一种可行的长寿策略，以及人？它真的能减缓衰老吗？我认为有理由相信它确实会影响人类衰老的生物学，类似于对啮齿动物的影响。但我也认为，慢性热量限制会带来各种潜在的并发症，比如我们生活在一个复杂的环境中。热量限制带来的所有社会影响可能都发生在你之前，但我读研究生时，有一个非常活跃的团体叫热量限制协会，成员是那些自学热量限制的人，他们在该领域有活跃的存在感，会参加会议，也有一个非常活跃的在线讨论小组。许多这些人在实行这种饮食时，经历了许多心理上的复杂问题。所以我觉得，这对人们来说真的很难。你知道，有个叫罗伊·沃尔福德的高知名度科学家，我不知道，可能在你之前，但他其实是个有趣的人。所以他做了很多早期的小鼠热量限制研究，不是早期，我们说的是80、90年代和Rick Weinrich一起的热量限制研究。他写了一本叫《120年饮食法》的书，实际上他非常积极地推动了热量限制社会，你知道，后来他去世时，我想是70多岁末。所以，你知道，现在还不够久，能维持这种生活方式的人并不多。右。而且那些高调案件结局并不好。是的。所以我担心这，当然，这根本不是一个担忧，我非常坚定、有信心，这不会是一个能在整个民众中通用的策略。我也不确定即使能做到，平均来看对大多数人来说是否会有净收益。
尼克·吉科梅斯 56：14
我的意思是，衰老是每个人都关心的问题。这是一个一直存在的问题。为了整个人类历史。大多数人都不想死，每个人都想尽可能长寿，或者至少尽可能健康地活得更久。科学一直在进步，许多令人兴奋的事情正在发生，已经持续了好几年，你会在网上看到很多关于衰老和长寿的专家和非专家的讨论。人们会随意说“减缓衰老”，或者说“停止衰老”，或者“逆转衰老”等词汇，你该如何开始理解这些内容？我们真的能逆转衰老吗？已经发生了吗？我们能不能放慢速度？但我们阻止不了吗？
马特·凯伯莱因 56分58秒
我的意思是，我认为没有理论上说我们不能逆转衰老。我认为，这又回到了一个问题：你如何定义衰老？右。我认为不幸的是，很多人在用词上非常粗糙。所以大多数谈论逆转衰老的人，其实是在逆转衰老的某个或几个方面。右。所以我想我们几十年来就知道，你可以改善健康，对吧？这不应该让任何人感到震惊吧？这是逆转衰老吗？我不会说是，有些人会这样。对吧？如果你有一头曾经是黑色的白发，现在把白发染成黑色，你有逆转衰老吗？我的意思是，你会逆转衰老的表型。这其实是说，我并不是说这等同于逆转表观遗传年龄。但在某种程度上，你是利用衰老的表型，在这里是表观遗传变化，并且你已经逆转了它们。你逆转衰老了吗？只有你相信这就是衰老的全部，对吧？所以我觉得这就是那些粗糙术语出现的地方。我想说的是，当我们看到干预措施改善健康，改善多个器官和组织的功能时，你就可以开始论证至少部分逆转了生物衰老。我们没有数据。而且没有人证明他们能让一只老动物变年轻，这正是我想看到的。
尼克·吉科梅斯 58：28
原则上，这具体会是什么样子，
马特·凯伯莱因 58：33
它看起来就像一只老动物重新年轻起来。所以基本上看起来又年轻了，我觉得，同时也恢复了年轻动物的功能。所以如果你观察一些显而易见的因素，比如活动、运动、力量，观察组织和器官层面，你会看到心脏像年轻心脏一样运作，肾脏像年轻肾脏一样运作，免疫系统和年轻免疫系统，然后你看分子层面，所有这些情况都反过来了， 右？这可是一项艰巨的任务。我一点也不是想说这会很容易。但如果你想这么说，如果你想声称你逆转了衰老，那这算是我个人的看法，对我来说，声称你让动物倒着衰老是个很大的主张。所以我认为，这真的取决于那些提出这些主张的人。要证明，我的工作不是证明你没被倒着抓过。证明你有帮助，对吧。所以我认为你真的需要证明你其实可以逆转我们看到的绝大多数随着年龄而来的变化，全部
尼克·吉科梅斯 59：38
深入分子层面。绝对是。绝对是。
马特·凯伯莱因 59：41
而且，我认为，正如我说的，理论上这是可能的。而且有理由相信，像表观遗传重编程这样的新技术可能会达到那个水平。但还没人做到。所以我觉得到处宣称我们逆转衰老其实是适得其反的，因为说实话，我不知道，我总能说，每个人的框架都有些不同。我们都通过基于过去经历的视角看待世界。但我得想，对于大多数人来说，当科学家声称他们逆转了衰老时，普通人看到这些，会觉得，这太疯狂了，对吧？我的意思是，也许不是，也许人们真的相信。但对我来说，这似乎像科幻小说，你知道，我觉得你会想看到有人至少向一只实验动物展示，你能让一只老动物变成年轻的。
尼克·吉科梅斯 1：00：41
在近几年文献中，有没有科学家声称至少部分逆转衰老的例子，但你觉得他们没有证明过吗？
马特·凯伯莱因 1：00：50
我的意思是，有很多书，你可以去找，比如你去PubMed上搜索逆向衰老，很多，很多书。我还想说，我觉得我们都有罪。至少我们很多人在长寿领域都会犯有像我这样用词粗糙的错误，我从没用过，我觉得逆转衰老不是这样。但我以前经常误用“健康寿命”这个词。所以我愿意说，这其实是我们每个人都可以做得更好的，对吧。所以我并不是想让单身人士被排除在外，我认为这是一个相当普遍的问题。确实有一些高知名度人士滥用了这个术语。但这是一个普遍存在的问题。而且这种做法正在变得更广泛，因为我认为一旦少数人看到个人这样做并获得高曝光度的发表，这种现象就会自我滋养。从长远来看，也许这并不重要。我的意思是，也许在大多数人心中，逆转衰老这个词会真正意味着减缓衰老或针对衰老的生物学特性，他们并不真的相信那是逆转衰老，只是这样用。不过我想说的是，我认为使用“逆转衰老”这个词，试图让它看起来像是做了前所未有的事情，是有误导性的，因为正如我说的，几十年来我们都知道，如果你给一个65岁、超重且久坐不动的人，给他们安排健康饮食， 你让他们锻炼，功能上他们会更好。是啊，没错。
尼克·吉科梅斯 1：02：25
你还能测量出许多看起来更年轻的生理标志。没错。
马特·凯伯莱因 1：02：28
是的，所以这也不过是我们几十年来一直做到的。是的。甚至你看看雷帕霉素，我当然不会说雷帕霉素能逆转衰老，因为它不会逆转衰老，也不能逆转所有组织和器官，但你可以拿一只老老鼠，开始给它吃雷帕霉素，它的大脑、心脏、免疫系统、卵巢都变好。所以这是口腔问题，你可以逆转牙周病。所以这并不超出我们几十年来能够做到的范围。所以它被呈现得好像是那个崭新的物品，因为词语被用来表达与实际含义不同。
尼克·吉科梅斯 1：03：08
是的，语言本身就是语言，语言的使用本身也在变化。是的，这让我们很困惑。多说说雷帕霉素。让我们先给还不了解的人简单介绍一下什么是雷帕霉素？它后来是怎么变成的？它是如何被用于老龄化的，而不是最初的用途？右？
马特·凯伯莱因 1：03：24
所以，是的，雷帕霉素非常有趣的药物，最初是在一次前往复活节岛寻找土壤样本的考察中发现的。这是我对此的理解。他们寻找土壤样本的原因是观察到复活节岛的人们，也就是拉帕努伊，这也是这种药物名称的由来，而复活节岛的人们，尽管他们赤脚，但感染破伤风的比例至少没有达到预期的水平。于是考察队开始寻找土壤中可能产生能防护破伤风分子的微生物。结果发现的是土壤中一种产生雷帕霉素的细菌。所以最初就是这样发展出来的。当时观察到，你可以把拉帕霉素放到细胞上，它有所谓的抗增殖活性。所以它基本上减缓了分裂细胞的周期。这让人们对抗癌的目的充满热情。所以有些人开始开发它，作为潜在的抗癌目的，成为一种研究工具。实际上，mTOR蛋白是通过用雷帕霉素处理细胞，然后寻找不再对雷帕霉素敏感的突变体发现的，但它后来作为免疫抑制剂被临床开发出来。这就是FDA首次批准的目的，是为了防止器官移植排斥反应。所以我们有很多内容，嗯，我不知道，大约是2530年前，自从它首次获批以来。我们有大量关于人体雷帕霉素使用的数据，全部都是在器官移植患者的背景下。所以这一切都发生了，你知道，临床领域都在发生。正如我提到的，它被用作研究工具，用来研究mTOR的生化机制，以及mTOR复合物的工作原理。大约在2003年、2000年左右，四个不同的实验室同时对mTOR作为酵母寿命调节因子产生了兴趣， 那是我当时做的研究，秀丽隐杆线虫和果蝇，其他的我都不知道。我觉得没人会真正谈论这件事。就像是会发生这种事。有时候是科学，大家会独立地趋同于同一个观点。而且这一切都发生在差不多的时间。因此，在这三个进化上非常不同的物种中，这四个群体各自独立发现，可以通过基因降低mTOR来延长寿命，减缓衰老。所以对我来说，当我们第一次发现mTOR突变体寿命长时，我从未听说过雷帕霉素。于是我查阅了相关文献，发现mTOR实际上是雷帕霉素的机制靶。所以这种蛋白质实际上是以药物命名的，我们当时正在基因上敲低它，而有一种药物在药理学上也能达到同样的效果。因此，测试该药物是否也能延长寿命是合理的。所以我们实际上做了这个实验，最初在酵母中，并于2006年发表了。然后，我认为我们和其他关于蛔虫和苍蝇的研究，促使戴夫·夏普提出了将雷帕霉素纳入干预测试项目，作为他们将测试的分子，因此该干预测试项目现在仍在国家老龄研究院资助，用于测试小鼠药物对寿命的影响，至今仍在进行。任何人都可以提出复合，你有写一份提案。如果被选中，将独立在三个地点测试，以观察是否影响小鼠的寿命。所以戴夫·夏普提出这个想法，应该是在2005年左右，差不多是2005年左右。他们开始了这个实验。而且它延长了小鼠的寿命。我认为当它在小鼠身上延长寿命时，大家都开始关注，我们这些研究无脊椎动物的人对此感到兴奋。但我觉得，你知道，整个社区还没真正意识到这一点。但一旦我们发现它在哺乳动物中也以同样的方式起作用，这就变得非常有趣且被深入研究，临床人员开始注意到这一点，尽管那时我也不知道临床人员做了什么。在这个领域里挺有趣的，对吧？今天稍微少了一点。但你知道，当我还是研究生时，很多人认为你学不到关于ALS的任何东西。但有趣的是，我研究生时也在酵母领域工作过。所以那些研究虫子和蝇类的人说，研究酵母衰老是学不到任何关于衰老的东西。然后是老鼠研究，研究蠕虫和苍蝇的衰老，你学不到任何关于衰老的东西;而做临床研究的人则说，除非研究人类衰老，否则你学不到任何关于衰老的东西，对吧？所以我认为这种心态依然存在。但即使在2009年，这种情况也更为明显。我不确定他们是否开始关注。是的。但现在我们知道这很有趣，因为当我刚进入这个领域时，关于衰老生物学是否保守有很多争论，对吧。是的。现在我们知道这是真的。没错。我们不知道它有多少被保存，但很多是。所以，当小鼠研究发表时，更广泛的领域确实开始关注。关于那个小鼠研究，还有一点非常重要。我觉得这也是一种范式转变，原因挺有趣的，我们可以进入故事。但有趣的是，他们直到小鼠20个月大时才开始测试雷帕霉素，这相当于小鼠相当于60岁的人。没人认为这会奏效。但这确实奏效了。这是首次有药物被有力地证明从中年开始具有持久效益。我们知道你也可以用在其他事情上。但那时，我觉得对我来说，当然，对许多领域内的人来说，这确实改变了我们对衰老可塑性的看法。
尼克·吉科梅斯 1：09：16
所以当时你会预料到年轻时注射会有这种效果，但没想到这么晚，或者
马特·凯伯莱因 1：09：21
晚年时影响很小。但关键是影响有多大？所以在第一项研究中，我认为适配率大约是14%，你知道，这在当时对于延长寿命干预来说已经相当不错了。现在他们做了剂量反应，剂量已经提升到大约25%到30%。所以
尼克·吉科梅斯 1：09：38
雷帕霉素具有这种延长寿命的效应。你能多说说它对生理的影响以及可能引发的负面影响吗？是的，
马特·凯伯莱因 1：09：47
所以，从生化角度看，雷帕霉素是非常干净的。我们唯一知道的靶点是mTOR，实际上它是一个特异性复合物，所以mTOR作为复合物的蛋白轴突表示mTOR复合物1，而对于复合物to，雷帕霉素对他来说至少是直接的特异性。好吧，但mTOR情结一级。我们之前谈过，这算是网络中的一个关键节点，对吧？它调节着细胞内的所有东西。那么，雷帕霉素影响寿命的后续机制是什么？你可以指出很多因素，我认为主要的原因是非常强效的抗炎药，它似乎对那些随着年龄增长而积累的慢性无菌炎症类型相对特异。换句话说，免疫系统对不该反应的信号做出反应。这是一种非常强效的抗炎物质，它促进了称为自噬的过程，我们称之为细胞回收中心，对吧？所以这是一种机制，细胞可以通过它分解损伤或不再有用的大分子，并重新利用它们的构成模块。它对代谢功能有非常强大的影响。我不太想深入细节，因为我不确定我们是否真正了解雷帕霉素如何影响新陈代谢，它确实可能改变燃料利用。所以你知道，葡萄糖和脂肪的区别，它至少可以绕过某些类型的线粒体功能障碍。我们发表了相关论文，大概是在2000年，2012年发表的论文显示，可以用雷帕霉素挽救小鼠严重的线粒体疾病。所以，机制完全明确，但至少在疾病状态下，用雷帕米素可以绕过某些类型的代谢功能障碍。所以它对新陈代谢有复杂的影响，实际上可以保护小鼠免受饮食诱发的肥胖，只要你给它们足够的雷帕霉素。它以非常广泛且复杂的方式调控蛋白质合成。而且无脊椎动物的数据表明，mTOR和雷帕霉素对蛋白质合成的影响至少部分是延长寿命益处的原因。所以你可以指出至少四个相当大的因素，这些因素对雷帕霉素对寿命的影响可能很重要。过去十年里，我对此的看法发生了很大变化，我认为是在小鼠身上，可能在人类身上也有类似的。鉴于我们还不知道雷帕霉素的有效性以及人体的持久性，至少大部分是通过抗炎作用介导的，我相信，但并非全部。比如说，你可以改善小鼠的心脏功能。而且在狗和人身上也有雷帕霉素的证据。我不确定这是不是抗炎机制。我觉得直接注射在心脏里的雷帕霉素可能更有效。所以情况很复杂。所以你说你想让我继续谈副作用？是的，我们来吧
尼克·吉科梅斯 1：12：56
说到副作用。因为这本来是我接下来的问题，听起来一切都很好。是的。什么什么？为什么有人会犹豫呢？每个中年人都应该想，为什么不接受推荐信？I
马特·凯伯莱因 1：13：06
这个问题我不知道答案。但我可以告诉你为什么大家会犹豫。 右。 所以，首先，我认为应该有犹豫，对吧？这又回到了风险与回报的问题，比如我们是否足够了解回报的可能性和风险的可能性，从而做出有计划的决定？我认为人们担心的原因很大程度上源于雷帕霉素的开发方式。记住，我之前谈过它是作为器官移植药物临床开发的。这在某种程度上与我们研究室所做的工作是独立的。在这个背景下，雷帕霉素在器官移植患者中被广泛使用。它以高剂量使用，同时与强效免疫抑制剂一起使用。在这样的背景下，雷帕霉素存在着一系列副作用。最常见的副作用是口腔溃疡。器官移植患者中，口腔溃疡可能非常严重，导致很多人停药且无法愈合。
尼克·吉科梅斯 1：14：09
这真的是嘴巴的问题吗？还是像上皮细胞一样？
马特·凯伯莱因 1：14：13
有点咸？是的。所以
尼克·吉科梅斯 1：14：14
还有其他地方有影响吗？嗯，
马特·凯伯莱因 1：14：16
你知道，我不知道这到底被认真考虑过多少。我不知道答案。我觉得这种情况并不普遍，但肠道也可能有，你可能会期待至少会看到肠道屏障功能丧失。这是个好问题。我应该去看看，我不记得在器官移植文献里见过，但也有可能。但这也是器官移植患者最常见的副作用。显然，从生命威胁的角度来看，这不是很大的问题，但生活质量可能会有很大影响。有趣的是，那些非器官移植患者在非标签下服用雷帕米辛的人，这是我见过唯一统计学上显著的副作用，而且这些更可能是口腔溃疡，所以不是严重溃疡的问题。不过你还需要担心的，也是大多数人最担心的，就是免疫抑制。我是说，这就是它的名字。这是一种免疫抑制剂。右？所以如果你服用的是免疫抑制剂，这种强效免疫抑制剂，即使它对衰老的生物学有益，你也会担心。同样，只要一次严重感染就会致命。右？是的。所以你会担心，如果免疫抑制剂真的是雷帕霉素的真实作用，我们会回归到那个问题，但这才是最大的担忧。我认为人们还会中度担心的是高脂血症。这在一些器官移植患者和葡萄糖调节障碍中并不罕见，所以存在一种类似伪糖尿病的表型，可能会发展出服用雷帕霉素的器官移植患者，而这些症状在服用雷帕霉素的长寿小鼠中几乎看不到，只是它们不会发展出假糖尿病表型，也就是说，小鼠的空腹血糖水平不会更高，也没有更高的1C。有趣的是， 如果你给服用拉帕霉素数月的小鼠口服葡萄糖耐量测试，它们在OGTT上确实会显示反应受损。所以有人认为这也是我称之为伪糖尿病表型的原因，因为有些病菌并不存在真正的糖尿病。但有人认为，由于雷帕霉素对代谢状态有影响，你会把小鼠的代谢状态转变到一个状态，当你给它们非生理性的葡萄糖团时，它们的反应就不像在更正常的mTOR中那样了。州。这其实有点模糊，主要是因为我们不了解那里的生物化学原理。好的，这就是副作用。你会担心的。对于那些非适应症服用雷帕霉素的人，也就是说他们的医生开具的药物用于非器官移植或批准的适应症，我们了解多少？大多数人是因为自身免疫疾病而非适应症。很多人选择非标签治疗，因为他们认为这对他们的寿命或健康寿命有帮助。所以我们去年发表了一篇论文，收集了333名使用雷帕霉素非适应症患者的数据。我们对比了大约150个从未使用过雷帕霉素的人。显然，这类数据有很多局限和警告，但我认为从中得出的那些我觉得相当可信且看起来相当扎实的东西是我们做的比较是问大家过去三个月内有没有经历，然后列出了大约44种之前与雷帕霉素副作用相关的不同因素。我们比较了使用雷帕霉素至少三个月的人和从未使用过雷帕霉素的人，唯一显著增加的是口腔溃疡，这其实非常令人安心，因为这正是器官移植文献中我们所预期的。那么，约翰是这本书的共同作者之一，他是牙医、牙医和博士，他现在对这些数据进行了更深入的研究。这就是我得出结论的地方，这些更像是口腔溃疡，而不是持续存在的溃疡。所以这看起来很轻微，但很可能是真的。还有另外六个统计上不同的东西，但它们在拉帕霉素组中都较低。那么，这些好处是迈森的吗？我不知道。但基于这些，我觉得我相当有信心。根据我所知道的许多轶事数据，除了大约15%的人得口腔溃疡外，雷帕霉素的副作用其实很轻微。当然，我们目前没有太多关于多年非标签服用拉帕霉素的数据。当然，在这段时间内你可能会发现副作用。我认为，虽然在我们的数据集中这并没有统计学上显著，但确实存在一个细微的趋势。我确实认为，雷帕霉素，即使是非适应症使用，比如每周4到10片混合剂，可能也会略微增加细菌感染的风险。我还认为，在病毒感染方面还有更强的好处，就是服用雷帕霉素的人感染风险，或者至少病毒感染的严重程度会降低。但这还是很推测性的。所以我确实认为细菌感染的风险略有增加。
尼克·吉科梅斯 1：19：34
所以在动物模型中，你可以用分子遗传学来降低mTOR，你会看到延长寿命，也可以用雷帕霉素来药理学上降低mTOR，你看到类似的效果吗？我们对降低大脑中mTOR的认知以及它会带来什么影响？
马特·凯伯莱因 1：19：55
是的，所以我认为你的抑制程度在这里非常重要。所以实际上有很多担忧，就像肌肉界一样，你会听到有人担心雷帕霉素会诱发肌少症，即随着年龄增长而肌肉流失，至少在动物模型中是这样。但那是因为mTOR对肌肉生长是必需的。大脑中也是如此，mTOR是学习、记忆和记忆形成所必需的。而且人们在1520年前做过实验，显示如果你用足够的雷帕霉素攻击神经元和小鼠，实际上会损害学习和记忆。而且
尼克·吉科梅斯 1：20：34
这不就是你所期待的吗？因为在大脑中，虽然细胞大体上不分裂，也没有从某种意义上说的生长，但当它们加强连接并产生新的突触时，这就必须启动mTOR和蛋白质合成等功能
马特·凯伯莱因 1：20：46
右。所以这主要被认为是蛋白质合成机制。所以如果你用足够的雷帕霉素攻击细胞，抑制了足够的mTOR，就会抑制新蛋白质的合成，而这对很多事情都是必要的，包括记忆形成，对吧？因此，人们担心雷帕霉素会加速痴呆或损害学习和记忆。目前已有许多研究在老年老鼠和小鼠模型中进行，涉及痴呆症、阿尔茨海默病、帕金森病，在大多数情况下，雷帕霉素治疗或基因抑制mTOR具有保护性益处。在这些背景下，虽然提出了许多机制，但该领域最好的工作可能是Veronica Galvin所做的，她曾在德克萨斯大学圣安东尼奥分校，现任俄克拉荷马大学，他们在这些低型遗传构造方面做了很多研究，可以基因控制大脑中的mTOR表达， 并展示脑血管和脑血流的变化。所以，他们的主要模型是实际上改善了脑血流。还有相当充分的证据表明，也许通过自噬或其他机制，你可以减少形成斑块模型中的斑块和纠结。所以我认为，大部分数据表明，至少在衰老的背景下，至少在延长寿命的雷帕霉素剂量下，无论是对与正常衰老相关的大脑变化，还是在这些神经退行性疾病的小鼠模型中，都具有保护性益处。我觉得我没听说过关于这种非适应症雷帕霉素使用者或器官移植患者的认知功能有确凿数据，我也不认为在器官移植患者中有明确证据。我想说的是，许多使用雷帕霉素的非标签患者之所以使用它，是因为他们是纯合子的基因，希望它能降低患痴呆的风险，因为这可能是痴呆最常见的遗传风险因素，而A型则是纯合子
Nick Jikomes 1:23:05
how common is off label use of rapamycin now? And is it reasonable for people in or approaching middle age to think about
马特·凯伯莱因 1：23：12
那个？是的。所以我不知道它有多普遍，除了现在比两年前、四年前普遍得多。越来越多的医生已经习惯了开立雷帕霉素的非标签药物，但就数字而言，我推测美国的病例超过一万人，或者说可能是十万。我不知道。很多人告诉我他们在用雷帕霉素，这让我很惊讶。
尼克·吉科梅斯 1：23：40
这些人只是去看医生，然后说我想用雷帕霉素，因为他们认为它可能有各种好处
马特·凯伯莱因 1：23：46
通常，是的，我刚才提到过，有不少人患有某种程度上，往往是独立于研究中关于拉帕霉素通过自身免疫或慢性免疫疾病实现的长寿文献。文献中有一系列病例报告，涵盖多种自身免疫疾病类型，患者在使用雷帕霉素后有一部分患者表现出显著改善。所以有一部分人就是通过这种方式开始非适应症使用雷帕霉素的。不过，我认为大多数人可能都是从健康寿命的角度出发的。即使现在，还有一些我不参与的地方，我认为也开始进行远程医疗拉帕霉素，这样人们更容易获得药物。我想很长一段时间里，想尝试雷帕霉素的人很难说服他们的医生，你知道， 这足够安全，因为大多数医生如果不知道雷帕霉素，也只能通过器官移植文献了解。是啊，我为什么要给你免疫抑制剂？右。所以我认为人们正在变得更加自在，但总体来说，大多数医生仍然不会习惯频繁开药。他们会的。
尼克·吉科梅斯 1：25：01
你早期参与了一些关于所谓sirtuins的早期发现。什么是sirtuins？从生物学上讲，它们到底有什么作用？
马特·凯伯莱因 1：25：14
所以，sirtuins 是一类被称为 NAD 依赖蛋白去乙酰化酶的家族。所以，sirtuins 的主要作用是进行其他化学反应，但为了简化起见，sirtuins 的主要作用是脱乙酰化酶功能，它们会从其他蛋白质上提取乙酰基团。确实如此，我最初对sirtuins感兴趣，是在确定sirtuin这个词存在之前，因为我在研究一种叫ser two的酵母蛋白。其实这就是sirtuins的由来，先生，两端。所以ser two是sirtuin家族蛋白质的创始成员。这是一个进化保守的蛋白质家族，酵母切割了五个西尔图因，人类有七个。但它们存在于每个生物体内。我对ser 2感兴趣的原因，其实和我们在酵母中研究的内容有关，我们知道核糖体DNA对酵母的衰老很重要，我们知道CO2存在于核糖体DNA和端粒处，端粒对衰老也很重要。确实如此，出于其他原因，测试起来也算是显而易见的。所以我测试了如果我们开始活动，是否能延长寿命，确实如此。这是激活sirtuins可能影响寿命的首次证据，也是我博士论文成果的一部分。不过那时我们还不知道它的生化功能是什么。没人知道这种对衰老很重要的神秘蛋白质。但没人知道他的生化功能是什么。实验室里另一位当时是博士后、近江信一郎的人试图弄清sirtuins的生化活性。他发现它有脱乙酰化酶活性。而且去乙酰化酶可以从很多蛋白质上去除乙酰基团。但至少在那个时候，它们最为人所知的是去除组蛋白中的乙酰基团。这很重要，因为组蛋白会填充DNA，可以控制哪些基因被激活或关闭。去乙酰化是开启或关闭基因的重要机制，因为它控制了包装DNA的蛋白质。所以申发现，这不仅是一种脱乙酰化酶，而且是这种依赖NAD的脱乙酰化酶。这是首次出现一种生化活性，这是一种新的酶活性，显示它将NAD与组蛋白去乙酰化结合。所以那时这件事非常重要。这也是因为NAD参与了中枢代谢，中枢代谢与基因表达相关联。所以
尼克·吉科梅斯 1：27：49
这是细胞代谢过程之间的联系。以及它会开启或关闭哪些基因。
马特·凯伯莱因 1：27：56
是的。还有长寿，因为我们这边还有另一个长寿部分。是的，这非常有趣和激动人心，也催化了围绕Sirtuins的研究领域。从长久的角度来看，就像我之前说的巡演一样。你知道，大家觉得这东西在酵母里有效挺酷的，但酵母本身，这是什么意思？当时实验室的博士后海蒂·特嫩鲍姆展示了，如果你过度表达，也就是线虫版本的ser 2，也会延长秀丽隐杆线虫的寿命。然后Steve Hall粉丝实验室证明，如果你曾经表达过“证书二”的飞变版本，你就能延长寿命并飞翔。这又导致了这种进化上保守的Sirtuins作为寿命因素的保守函数，或者至少这个模型被流行起来了。后来，很多人开始研究西尔图因，试图找出人类七种西尔图因的寿命益处，整个过程，你知道，那是1999年，我们发表了第一篇酵母论文证书。所以从那时起的25年里，上帝。很多人都非常非常努力地想为西尔图因在衰老中扮演重要角色，老鼠，抱歉，蠕虫和苍蝇的部分有点争议。我并不完全清楚西尔图因是否是强有力的长寿调节者，即使是在蠕虫和苍蝇中，哺乳动物中更是如此。所以这就导致了现在的局面。这是一个有趣的现象，所有这些势头逐渐积累起来。人们的职业生涯依赖于这个模型的正确性，因此投入了大量精力去证明西图因是非常重要的长寿调节因子这一假说。但事实并非如此。我并不是说他们不参与那个网络。我只是觉得它们并不是特别适合用来调整网络以延长运营时间的节点。所以目前哺乳动物中唯一能证明阿特西尔图因对寿命有较强影响的证据，来自一种名为36的特定西图因。而且这甚至在实验室外几乎没有被复制过。所以我不是说这错了，我只是说，我在这个领域已经够久了。我见过很多闪亮的实验，直到看到多个实验室复制了相同的发现，你想从遗传学和药理学角度看，我才会感到兴奋。你想了解其机制。所以我对西尔图因作为延长寿命或寿命的有效目标还持保留态度。而且
尼克·吉科梅斯 1：30：35
所以你基本上是说，关于Sirtuins的很多炒作都来自你和其他人参与的那些早期发现？但很多这些内容并没有像我们预期的那样被复制和实现？
马特·凯伯莱因 1：30：47
是的，我的意思是，酵母，酵母的东西已经被复制了，所以我就是摇滚，我做了那些工作，显然我有偏见。其他人也复制过，对吧。所以我对结果很有信心，至少在我们工作的应变背景中。而且，很多人并不理解这一点，在实验室研究中，你知道，你在特定的遗传背景下工作。是的，是的。而且，这种遗传背景的发现往往没有在其他多种遗传背景中进行检验。有时候，不同的基因背景会得到不同的结果。事实上，我觉得这更常见。这比例外更常见。
尼克·吉科梅斯 1：31：22
我是说，你之前提到的，热量限制，正是如此。不同的基因背景，结果却相反。是的。
马特·凯伯莱因 1：31：26
就这样，但我很有信心酵母成分非常坚固。我觉得苍蝇虫的说法，我不是说错了，但我觉得影响相对较小，可能取决于具体情境。所以环境或实验设置的某些因素会影响，比如温度，这会影响你是否能看到寿命的益处。而当你谈论的是微小的效应时，这对环境也很敏感，这会带来复制性的挑战。这就是为什么我在职业生涯中非常努力地研究那些稳健且每次都能奏效的东西，因为我认为当你进入灰色地带，真正去研究微小的影响时，会变得非常困难，你很容易被误导，走上一条最终没有成效的道路。嗯，
尼克·吉科梅斯 1：32：13
我想就补充剂之类的话题进行一次总体讨论。其中之一，但我还想把它和Sirtuin相关的知识联系起来，以及关于生物学底层已知和未知的部分。你知道，AI Bucha有很多炒作，叫做“嗯”，它是单核苷酸中很受欢迎的补充剂。这和这有什么关系？哪些是炒作，哪些是真实的
马特·凯伯莱因 1：32：31
所以这与之相关，我提到了sirtuins或依赖NAD的脱乙乙酰化酶。所以烟酰胺单核苷酸和核苷酸是两种闪亮的物质，理论上可以提升NAD水平，烟酸也能做到同样的事情，只是我们几十年前就知道它了。这些都是NAD代谢生物合成通路中的同一过程。换句话说，如果你服用足够多的广告，而你对广告来说不足，理论上你会被转化为NAD。
尼克·吉科梅斯 1：33：06
而且随着年龄增长，这会逐渐消退。一般来说，即
马特·凯伯莱因 1：33：09
已经推出的模型。所以，这就是我说的，不幸的是，这就是现实，我认为这并非长寿领域独有的问题。我最常看到的是长期研究领域，有些人发表高知名度论文，对某个模型有非常浓厚的兴趣。然后他们发布高调评论，把这些事情当作既定事实来谈论。但是
尼克·吉科梅斯 1：33：37
他们基本上是在谈论自己的作品。是的。这只是更伟大文献中的一篇
马特·凯伯莱因 1：33：41
而且很多时候，即使它已经出版了，我仍然认为，就像我说的，在多个人看到同一作品之前，这还是初步的。
尼克·吉科梅斯 1：33：48
是的。我的意思是，对于正在听的人来说，你知道，很多时候你读综述论文时，评论其实是想让某个领域有经验的人来总结整个文献。但有时候这会变成历史问题
马特·凯伯莱因 1：34：02
这才是评论本该有的意义。而且，也许我有点，可能有点心灰意冷，但我觉得随着时间推移，这种模组的使用越来越少了。是的，现在你看到的更多潜在评价是对方的视角，这没问题。是的，如果它被标注为一种视角，但它被标注为对我自己作品的全面评论，这通常就是
尼克·吉科梅斯 1：34：26
这些东西会变成。作为研究生，或者只是科学受伤的人，你常常会觉得，是的，这才是对整个研究的客观视角，而不是某人的视角。是的，
马特·凯伯莱因 1：34：37
没错。所以我认为认为NAD水平随年龄下降的说法被夸大了。所以我认为很明显的是，至少在某些组织中，比如小鼠，阿尔茨海默病有时会下降。在人类身上，几乎没有证据支持这一点。事实上，有一位参与者查了一下，哦，是的，我大概在2022年底写了一篇相当全面的综述。我不记得具体的措辞了。但他们的表述基本上是，这种说法被夸大了，认为NAD通常会随着年龄下降，但实际上几乎没有证据支持这一点。所以我觉得我们还不知道。但确实，从概念上讲，如果NAD水平随着年龄普遍下降，那么提升NAD水平在这方面可能有好处。这只是其中一部分，但还有这个sirtuin部分，这就是NAD前体最初被研究的原因。所以现在我们要回到我还是研究生的时候，或者稍后不久。所以在我证明如果过度表达第二级证书可以延长寿命之后，大家对了解这一点非常感兴趣。这有点不同。但西尔图因又被联系到热量限制，我认为这个模型在很大程度上已被推翻。但曾经存在一种模式，认为热量限制通过激活sirtuins来延长寿命。而这正是通过NAD机制介导的。所以热量限制会增加NAD激活sirtuins。于是人们开始研究这些NAD前体，作为激活Sirtuins的一种方式，当时他们相信激活sirtuins可以延长寿命并改善健康寿命。事实证明，NAD还参与细胞内许多其他不涉及某些功能的功能，比如中枢代谢、大量损伤修复以及许多其他功能。所以我认为，如果NAD前体有任何益处，那么这些益处是由sirtuin介导的，这种说法其实很有推测性。还有一个问题是，一般来说，NAD的前身是否有好处？我不知道答案。我的推测是，会有一部分人患有某些类型的代谢功能障碍，导致NAD的稳态受到干扰。在这些人身上，是的，NAD前体可能会受益。线粒体疾病模型中也有一些证据支持这一点。总体来说，我对衰老并不完全信服。
尼克·吉科梅斯 1：37：02
这可能是真的，但也可能影响微乎其微。
马特·凯伯莱因 1：37：05
是的。还有其他研究表明，这些NAD前体相较于烟酸相当昂贵。这些物质最终都会在肠道内被肠道微生物群分解成相同的前体。所以
尼克·吉科梅斯 1：37：20
为什么有人会买动物补充剂而不是烟酸？嗯，
马特·凯伯莱因 1：37：23
我的意思是，我认为烟酸的副作用，比如潮红，有些人可能会感到不适。这可能是原因之一。而且，这也是网红们告诉他们要做的。
尼克·吉科梅斯 1：37：38
不过就NAD而言，这很好，我们也会做同样的事？是的。好的。我想问你关于白藜芦醇的事。我想你可以想象为什么。我们先从非常简单的开始。怎么了？那么，它最初是如何与衰老联系起来的？没错。
马特·凯伯莱因 1：37：53
白藜芦醇是一种药物，但它是一种小分子，已经存在了许多很多年，对吧。人们也研究过它。聚酚是一种天然产品，存在于葡萄和其他植物中。你知道，这个想法是，这些多酚中有些是作为应激反应产生的，植物或机制用来抵御可能吃掉植物的其他动物。但无论如何，这些东西是被生产出来的。显然，有一整家族的多酚，大家都很兴奋。白藜芦醇最初在长寿领域引起关注，源于2003年David Sinclair实验室发表的一项研究，他们所做的，我是说，他们所做的是寻找小分子激活剂——Sirtuins，这其实挺聪明的。他们看了酵母，先生，
尼克·吉科梅斯 1：38：50
你之前描述的思考方式，如果我们能找到答案，就会有这种持久性。但绝对如此，
马特·凯伯莱因 1：38：56
如果您相信，先生，Sirtuin活化是一种通用的长寿干预，那么我们在酵母中进行了基因检测，如果你找到一种小分子能做到这一点，你应该能够获得长寿的益处。于是他们创造了所谓的体外检测法。所以在试管中，为了筛选大量小分子，寻找能激活ser 2和ser 31（即人体版的证书2）的物质，他们发现了白藜芦醇和槲皮素，还有五六种具有类似多苯酚结构的物质。于是他们发表了研究，说可以用这些分子激活Cert to，并且可以通过几种不同的ser 活性读数激活酵母细胞中的ser 2。记住，我提到它作为NAD依赖的组蛋白去乙酰化酶。当你激活ser 2时，你会在基因组中确定性活性的部位降低基因表达俄罗斯。所以他们在基因组中这些位置有标记，可以观察到这些标记被关闭和降低。他们发表了白藜芦醇增加沉默作用，通过依赖机制降低了基因表达。然后它延长了酵母菌的寿命。这就是最初的论文。然后，这个研究也在酵母中发表，发表在《自然》杂志上，但我不知道有多少人真正关注它。但几年后他们发表了研究，可以将白藜芦醇添加到高脂饮食的小鼠的饮食中，从而预防诱发的肥胖，提高这些小鼠的存活率。这导致了整个过程，因为白藜芦醇存在于葡萄中，红葡萄酒含量很高。人们非常兴奋，认为你可以直接喝红酒，活得更久，对吧。这确实是一个很棒的故事。我希望这是真的。这就是它被引入这个领域的原因。
尼克·吉科梅斯 1：40：55
好的，所以总结一下，在我们进一步分析之前，有一种观点认为，先生，增加剂量会带来延长寿命的好处。这个想法是因为人们通过基因学实验模型做到这一点，如果你能找到一种小分子能做到这一点。这确实能在人类中延长寿命。这有点像圣杯。现在人们可以摄入这种小分子，并且会获得这种长寿的好处。这就是我们的目标。那么，最初酵母的结果是白藜芦醇，白藜芦醇，你有信心它是真的吗？
马特·凯伯莱因 1：41：28
我有信心，但事实并非如此。所以，为了让大家理解，我之所以有信心，是因为我们反复尝试，再尝试。但我们试图复制它的原因与白藜芦醇无关。当时我和布莱恩·肯尼迪一起做博士后时，我提到了一个假说，认为热量限制通过先生作用，使热量限制激活了先生，从而延长了寿命。所以Brian和我实际上提出了基因证据，表明热量限制和Ser 2的作用途径不同，我们可以证明不需要sir也能通过热量限制延长寿命，我们结合它们来获得叠加效应。所以它映射到两条路径。我们认为David发表了一项非常酷的白藜芦醇结果，我们现在有了一种药物，可以在药理学上模拟ser 2的遗传过度表达。所以，你大概能理解这个。我不知道所有看这个的人是否都明白，做实验时，你喜欢用多种不同的方式做同一个实验，并确保得到相同的答案，对吧。所以我们认为可以用基因来实现。但我们也有这种药物，我们可以用药物方法测试模型，看看是否得出相同的答案。于是我们尝试了白藜芦醇，但没能起作用。我们再试一次。我们也不能去上班。我们再试一次。我们没法开始工作。我们打电话给大卫，说我们无法让它工作。你们怎么做的？于是他不断给我们列出各种尝试的清单。我们都试过了，这个实验大概做了30次。我的意思是，这占用了我大量的时间。但我不是开玩笑，这些寿命实验，我大概做了30次，我敢打赌如果我去看看我们的数据库，我们现在已经有6070个实验了，但从没做过延长寿命的。然后我们，后来某个时候放弃了，我们说，好吧，我们已经尝试过所有方法。我们其实并不认为这能延长寿命。但他们证明，也可以把它放在酵母细胞上并激活，先生。那到底发生了什么？也许我们的细胞本身有问题，我们把它放在细胞上，看看是否激活了，确定我们无法让它在细胞中激活。于是我们想，也许这和这个试管检测有关。于是我们开始和弗雷德·哈钦森癌症研究中心的一个小组交流，托尼·贝德尔，你
尼克·吉科梅斯 1：43：48
我们试图在你们自己的小实验环境中复制结果。现在我想你是想告诉我你去尝试阅读，然后你会去看他们做的具体实验，寻找差异。我们
马特·凯伯莱因 1：43：58
做了和酵母一样的实验。好吧，没法复制那个。好的。经历完全一样，完全相同的实验，实际上，我们一开始处于不同的应变背景，然后我们得到了同样的应变背景。所以我们……是的，我们尽力做到了最接近的距离。我们甚至建议我去哈佛，在那里做这件事。或者他们可以派人来这里做。大卫出于某种原因不想这么做。所以我们尽最大努力让它工作，尽可能复制他们的条件。而且，他们报告了一个巨大的影响。他们报告说对寿命有大约70%的影响。那就是，这非常庞大。这在这个实验系统里非常重要，对吧。所以我真的觉得我们做了和
尼克·吉科梅斯 1：44：38
我们可能能做到，你至少应该看到一些效果，即使不是70%。I
马特·凯伯莱因 1：44：41
我们确实尽了最大努力去复制这种感觉。我对此感觉挺不错的。所以我们开始思考，也许这和试管测定有关，因为我们可以让试管测定成功，实际上可以得到同样的试剂盒，但他们使用了相同的底物。到那时，公司实际上已经将这些套件商业化。所以它是一个可用的研究工具。我们可以看到白藜芦醇在试管中被激活，但细胞内没有。于是我们去了，和托尼·贝德尔在餐具里聊天，还有另一组人。他们各自独立得出结论，即体外管所用的特定底物在结构上与典型蛋白质不同。它有一个荧光槽。所以，也许值得花30秒时间来讲，是什么起了作用，大卫的合作者所做的是制造出一种看起来像组蛋白的肽，记住是sirtuins或NAD依赖的组蛋白去乙酰化酶。所以看起来像是组蛋白。但他们在末端加了一个荧光基团，这不是生物的。
尼克·吉科梅斯 1：45：47
所以问题不是天然组蛋白，而是它的改良版本。而且是短片
马特·凯伯莱因 1：45：50
肽。所以不是整个组蛋白，而是带荧光基团的一小段组蛋白。而那个荧光组让他们能够做高通量测定，因为你能看到光，对吧？所以你可以看到脱乙酰化反应发生得有多快。所以试管里的设置非常聪明，非常智能。不过事实证明，这种荧光基团让白藜芦醇在结构上改变了构象，我甚至不知道我们是否知道作为一个群体，它是否改变了底物、肽或锡图因的构象，但它改变了构象，使西图因能够更好地接触乙酰基团并进行脱乙酰化。
尼克·吉科梅斯 1：46：30
所以白藜芦醇在那个情境下激活了各种物质。那是一件实验性文物。
马特·凯伯莱因 1：46：34
所以基本上，我们在论文标题中非常宽容，题目是白藜芦醇对西图素的特异性激活，所以它特异性地活化了这种底物，细胞中是否有具有相同结构特征的蛋白质，也许我们无法排除这种可能性？我认为可以排除的是，白藜芦醇并未延长酵母的寿命，也似乎不会激活酵母中的二氧化碳。所以我对此很有信心。我很有信心地说，我不会再贬低其他关于白藜芦醇的文献。但我很确定那个酵母菌的结果不是真的。
尼克·吉科梅斯 1：47：08
所以当人们想到白藜芦醇时，他们会把它和长寿相关，这个想法是你摄入白藜芦醇，它会带来延续的好处，分几部分服用。首先，如果你摄入含有白藜芦醇的食物、红酒或其他补充剂，你是否摄入了白藜芦醇，那么你体内到底吸收了多少白藜芦醇，
马特·凯伯莱因 1：47：36
我其实没怎么关注过。我的印象是，普遍共识是白藜芦醇的生物利用度非常低。因此，要让足够的白藜芦醇在流通中达到与小鼠健康益处相关的剂量，需要很大程度。不过我也觉得有必要说，没人应该把白藜芦醇当作长寿药物。白藜芦醇是目前被证伪最多的长寿药物。我记得2023年做过一项荟萃分析，试图查看几乎所有已发表的白藜芦醇生命周期研究，包括酵母、蠕虫、苍蝇、小鼠，中位数结果为零。这也包括蚯蚓实验。所以白藜芦醇确实延长寿命，秀丽隐杆线虫也一样。中位数结果，包括蚯蚓实验，是零，从取出蚯蚓实验后低于零。好吧，那我不知道里面有多少人超过二十几个，甚至可能更多。所以这已经被反复测试过了。而且是
尼克·吉科梅斯 1：48：49
几乎可以肯定，没有证据表明白藜芦醇对脊椎动物有延长寿命的好处。事实上，我会的
马特·凯伯莱因 1：48：54
更明显的是，有证据表明白藜芦醇的寿命不长，我认为在进行这种荟萃分析时，你得出的数值非常高，这也是挑战之一，对吧？当有人发表某件事有影响时，很难推翻这一点。因为各种条件差异，诸如此类。我相信，当我说这些废话时，我并不是想轻视你。确实，条件很重要，对吧。但我觉得，当你开始面对几十个人试图复制这些实验，结果却是零时，这很有说服力，真实结果很可能是零。Tory，不过让我补充一点，因为这正是人们容易激动的地方。我并不是说白藜芦醇没有健康益处。有很多关于小鼠疾病模型的研究，比如饮食诱导的小鼠肥胖，都有证据表明白藜芦醇在这种情境下可能产生影响。所以这很重要，应该进一步研究。不过我不太相信，因为生物利用度的问题，你能在磷酸中准确获得这些水平
尼克·吉科梅斯 1：50：00
在我继续之前，我有个问题。你提到了David Sinclair实验室用白藜芦醇的初步结果，我们刚刚讨论了那里关于其他人无法复制该结果的所有问题。他们为饮食诱导肥胖的小鼠做的实验。为什么那个实验会被天真地做？我本以为你只是拿普通实验鼠看看普通老鼠是否有延长寿命的好处，你会以为
马特·凯伯莱因 1：50：25
所以。是的。好的。所以，我怀疑他们两者都做了。他们出版了那个有效的版本。明白了吗？事实上，这很常见，确实并不罕见，实际上，干预测试项目也是如此。我们讨论了拉帕霉素延长寿命和干预检测项目。白藜芦醇在干预测试项目中并未延长寿命。所以我认为，其他人也报告过，白藜芦醇可能不会延长正常衰老的小鼠的寿命。老鼠可能养了这个，奇怪的身高。这甚至不是正常的高脂饮食。那是个奇怪的椰子油饮食。好吧，有意思。确实如此。我是说，我听过里奇·米勒谈论过这件事。他，他非常，他非常搞笑。他机智非常犀利。但他谈到了饮食。我不记得他用了什么词，但这实际上会让大脑变得非常严重，我觉得他们会在器官周围长出大量脂肪，最终导致窒息。哇哦。我也不知道白藜芦醇是怎么保护你的。
尼克·吉科梅斯 1：51：24
好吧，这甚至不是普通的高脂饮食。这是某种奇怪的饮食法。右。有意思。好的。我想继续前进。另一个人们对寿命非常感兴趣的分子是牛磺酸。是的，你可以按公斤买。它便宜且易于食用。显然，跨物种来看，牛磺酸含量会下降。
马特·凯伯莱因 1：51：49
所以，是的，我是说，我觉得可以。我是那篇发表在《科学》杂志上的牛磺酸论文的合著者，我参与得很少。我们做了一些酵母中蠕虫的实验，但为了完全披露，我是共同作者。
尼克·吉科梅斯 1：51：59
你能总结一下这个基本结果吗？然后是的，
马特·凯伯莱因 1：52：01
这是工作。维杰·亚达夫。他是第一作者，这确实是他们为这项研究投入了大量工作。总结来说，至少在蠕虫和小鼠的苍蝇中，补充牛磺酸可以延长寿命。在灵长类动物中，有一些证据表明健康寿命有益。所以那里甚至有一些灵长类动物的研究。你至少可以找到证据，所有这些微生物都表明牛磺酸水平会随着年龄下降，我想稍微小心一点，不要暗示这一定会发生，即使有人，也有一些证据表明牛磺酸水平会随着年龄下降。但我还是想稍微小心一点，不要暗示这会适用于每个群体、每一个基因背景。而且，我不知道这些数据是否已经发表，但我在其他人群中看到过牛磺酸没有下降的数据。所以我不确定牛磺酸水平在人类甚至狗身上随着年龄下降有多普遍。有一些证据表明确实如此，但我不知道这能多大地推广。
尼克·吉科梅斯 1：53：07
所以，你相信基本结果吗？比如补充剂时，给不同动物补充外源牛磺酸，从而延长寿命？
马特·凯伯莱因 1：53：15
我愿意。我确实相信，我确实相信，你知道，我见过足够多在某种遗传背景下有效的小鼠实验，而在另一种基因背景下无效，所以我仍然认为这是一篇非常扎实的论文。我的意思是，这份工作比大多数报纸多得多，但它毕竟是第一份报告。所以即使我是合著者，我也希望看到它在其他遗传背景中被复制，并且得到最佳复制。所以希望干预测试项目能测试它，我想，如果我看到的，这点可能值得一提，因为ITP已经被提过几次，干预测试项目使用一种叫un pet three的小鼠品系背景，实际上这是一个针对不同菌株背景的四向交叉。所以它是遗传异质性的，每个个体都与其他个体不同。我相信牛磺酸的工作全部是在C57进行的。黑六，那是标准的近亲繁殖老鼠。是的，
尼克·吉科梅斯 1：54：09
对听众来说，也许值得一提的是，我们在动物实验中，往往是在基因上非常同质的近亲繁殖品系中，
马特·凯伯莱因 1：54：16
右。是的，不，完全正确。所以，很多人会认为ITP的遗传背景更优，因为它在基因上是异质性的。我觉得这是合理的。我不确定我是否看到足够的资料让我相信黑六不是很好的背景，但从遗传学角度看，基因异质确实更接近人。
尼克·吉科梅斯 1：54：40
二甲双胍，那是什么药？它和长寿问题有什么关系？是的，
马特·凯伯莱因 1：54：45
所以二甲双胍是世界上被广泛处方的抗糖尿病药物。它的机制，它的作用机制很复杂。它有很多靶点，但我认为最常被认为能满足抗糖尿病作用的靶点是一种叫做MP激酶的蛋白激活剂，我之前提到过。同样在这个长寿网络中，MP激酶与Tor Ampy激酶相互作用时，通过中央代谢传感器被发送。所以大多数人把它当作能量传感器。所以当细胞的能量货币ATP含量很高时，通常会导致MP激酶信号减少，而MP激酶的信号不足，而MP激酶会被激活，从而促进新陈代谢。所以，我认为有大量文献表明，至少在无脊椎动物中，MP 激酶的基因激活可以延长寿命。二甲双胍之所以引起关注，主要是因为有一位叫Anissa MOV的人做了一些早期小鼠研究，他们使用了一种短命易癌的小鼠株。所以你知道，C 57，黑六号的对照组平均寿命应该能在一个好的实验中持续850到900天。事实上，这是一个警示故事。如果你看到有人做寿命实验，结果对照组显示57黑6，或者600天失控，比如根本别看那篇论文，因为我认为这无法解释，应该是大约150到900天。而且这个量是用的是品种。我不太记得具体是多少，但不到600。所以这种压力持续时间很短，容易患癌。在那里，他们证明了二甲双胍可以延长寿命。因此，人们对这种非常安全、广泛使用且人们激活MP 激酶的抗糖尿病药物可能是一种良好的长寿药物感到兴奋。于是人们开始查阅人类文献，发现服用二甲双胍的糖尿病患者患多种年龄相关疾病的风险比不服用二甲双胍的糖尿病患者更低。所以这算是比较一致的。当然，这也可能只是因为你在改善他们的糖尿病。我认为真正让人们兴奋的是几年前一项研究报告，在某一特定人群中，如果看全因死亡率，糖尿病患者服用二甲双胍的死亡率远低于非糖尿病患者，虽然没有服用二甲双胍，但甚至比非糖尿病患者略低，未服用二甲双胍。这真的很令人兴奋。如果是真的，事实证明自那以后就没人再复制过，很多人尝试过。所以我其实不认为那个结果是真的。但这也引发了大量关于二甲双胍是一种廉价、相对安全、广泛使用的药物的热情，这种药物可以在人体中测试是否对与年龄相关的疾病和延长寿命有益。那么现在我们回到老鼠身上。事实证明，人们已经研究了二甲双胍在寿命较长的菌株中，干预测试项目明确显示二甲双胍对遗传异质小鼠的寿命没有影响。1977年，拉法·德·卡博斯实验室有一项研究，是黑色六只小鼠，我觉得标题很遗憾，因为标题提到了二甲双胍能延长寿命和健康寿命。在老鼠身上。你看数据，他们检测了两剂二甲双胍。在低剂量下，二甲双胍的寿命大约增加了4%，这是一个非常非常微小的效果。我不知道我是否相信。但在另一种剂量下，它缩短了生命寿命10%.更高剂量。是的。所以说二甲双胍能延长寿命的结论对我来说有点选择性，因为它实际上在另一个剂量下缩短了更多寿命。但无论如何，我认为大多数人的数据都达成共识：二甲双胍可能不会延长寿命，至少在寿命较长的鼠株中是这样，或者即使有，效果也非常非常小。所以问题是，鉴于此，我们应该对二甲双胍作为潜在的长寿药物感到多大兴奋？我的感觉是，二甲双胍确实会影响多集中激酶，多集中激酶属于这个网络。不过，我并不认为二甲双胍是一个好工具，能以符合生物衰老减缓或延长寿命的方式扰动这个网络。我们还得拭目以待，因为我觉得很多人都在推进“针对衰老的大型临床试验”，比如用二甲双胍做的大型临床试验，大家希望有效，但不会是我的首选。如果我要挑选最好的选项，并且根据动物研究和人类流行病学的了解，排在名单上的第10或12名。我觉得唯一值得一提的是，我也觉得人们往往像我个人一样高估了雷帕霉素的副作用，我觉得人们往往低估了二甲双胍带来的副作用。我认为二甲双胍在糖尿病患者中是一种安全的药物，因为你通过治疗糖尿病获得的益处远大于二甲双胍可能带来的副作用，但二甲双胍的担忧以及除了某些人经历的胃肠道问题外，我会担心的是睾酮水平下降。我不知道男性中有多少比例发生这种情况，但确实有相当比例的男性，而且越来越多的证据表明二甲双胍可能抵消运动的分子益处。我并不是说这绝对可靠，因为数据还很早期。但现在已有不止一项研究在动物模型和人体中提出，至少部分被认为有益的代谢变化被二甲双胍所减弱。所以我会对此有点担心。我觉得如果你是糖尿病患者，医生给你开了二甲双胍，如果你不是糖尿病患者，就服用二甲双胍吧，就我个人而言，我不会因为可能的长寿而非标签服用二甲双胍，
Nick Jikomes 2:00:51
你知道，不仅仅基于我怎么知道，抱歉，科学实际上在实践中有效，也取决于老龄化领域的热度，对吧？世界上的每个人，几乎每个人都想弄明白如何优雅地老去。没人真的想死。大多数情况下，我们显然希望尽可能长时间保持健康。所以显然，这将是一个热门领域。有很多风险投资投入到从事抗衰老研究的公司，也有大量资助资金用于研究人员的研究，因为这个领域非常广泛。你担心田地被污染吗？而且有很多科学研究做得很草率？
马特·凯伯莱因 2：01：34
那么让我稍后对此发表评论。不过我想评论一下，关于这个观点，就是有很多资金投入到这个领域，因为实际上在研究领域，癌症、心脏病，你知道，如果你只看NIA或NIH，NIH预算中有一半的一半用于衰老生物学， 这只是极小的一部分，尤其是考虑到衰老生物学是几乎所有主要死亡和残疾原因的最大风险因素。
尼克·吉科梅斯 2：02：06
你能给我们一个对比点吗？比如癌症能用多少钱之类的？大约350
马特·凯伯莱因 2：02：09
一百万用于衰老生物学，约六十亿用于癌症，我们就说NIH而不是国防部，后者可能还在加剧局面。所以。因此，衰老生物学实际上资金相对不足，考虑到保持人们健康而非让疾病生病的潜在益处，这正是我们研究疾病聚焦机制的主要工作。癌症有点不同，因为癌症无法治愈，大多数其他疾病也治不好。所以无论如何，我只是想，虽然其他渠道带来了更多资金，但你会听到亿万富翁想要永生，所有进化论的基础都是他们说他们每年要投入十亿美元在这个领域，那会很棒， 这将使该领域的NIH总资金增加三倍。但和癌症比起来，这还是很小的一部分，对吧。所以它相对较小，因为这里的面积没有你想象的那么大。右。好吧，当然，考虑到潜在好处的重要性，我认为这并不重要。好的，话虽如此，我担心田地会被污染吗？你知道吗，我对这件事有两种感受，我在现场工作够久了，可以告诉你这片田一直被污染了。所以我认为，社会其他部分的界限已经转变了，关于什么是边缘，什么是司空见惯？我认为，不幸的是，在我看来，不幸的是，有些言辞和一些行为我感到不舒服，已经变得司空见惯。我不知道这有多少是我们的领域，因为这些领域正在成长，关注度很高。而这其中有多少是因为社会已经变成了我们看待政治的方式。对，你知道的，所以。所以，是的，我担心一些糟糕的语言使用会让严肃的人望而却步。我担心，有些无效产品的营销会给这个领域带来阴影。过去也发生过类似情况，我认为很明显，这个领域在过去也曾被类似的事情拖后腿。所以，是的，我对此感到担忧。我不知道还有什么办法可以解决这个问题。我觉得科学领域的科学家们，没有人愿意像警察一样，直接指出这些问题。我是说，我已经开始在严重的情况下这样做了。但那样一点也不好玩。我不想成为那种总是说话的人，你懂我的意思吧？右。所以我不知道该怎么办。
尼克·吉科梅斯 2：04：41
是的。那么，关于许多主要成果，都是被推广的理念。有哪些重大理念受到了广泛关注，你认为人们目前应该特别怀疑？是的，
马特·凯伯莱因 2：04：55
嗯，我会说是补充剂的整体。所以任何声称自己有长期MIDI或抗衰老补充剂的人，你都得怀疑，这并不意味着没有数据支持。但目前没有证据表明这些药物是长寿药物。所以我认为你必须看动物研究，并且必须尽力做最好的风险回报分析。我也会把它归入风险类别，费用是多少？对有些人来说，这无所谓，但对很多人来说，如果你花几百美元买补充剂，花几百美元买健身房会员，就能买到更可能有益健康的食品或优质食物。所以我觉得这点应该被考虑一下。所以我认为补充剂总体上要非常谨慎，我个人会建议远离白藜芦醇。我不太喜欢NAD的前身，我们已经说过为什么了？这就是其中一个方面。我想，除了补充剂之外，我认为很多人可能被误导的另一个领域是，这些直接面向消费者的生物衰老测试？是的，我正想问你那些。是的。所以我觉得那里的科学是真实的，对吧？从某种意义上说，最常见的生物衰老测试类型是表观遗传学检测。所以他们是在测量甲基化的变化。DNA年龄，就是他们测量的表观遗传标记。而且人们已经证明，在老鼠、人类和狗身上，甲基化随年龄的变化与年龄相关联。你可以找到那些基于相关性线性方程的人，他们是生物学上年龄较大或更年轻的人，对吧？表观遗传学上，年龄大还是年轻？是的。确实如此，而那些有一定相关性的人群，在未来五年或十年内死亡的可能性大同小。因此，这些表观遗传特征与死亡风险之间存在某种关系，甚至可能涉及不同疾病的健康风险。这在研究环境中是有效的。我认为关于市面上可用的表观遗传检测有两个问题。其中之一是，我们怎么知道这些公司真的做对了？比如，错误在哪里？精度是多少？或者你取了同一个样本？是三次吗？你会得到同样的结果吗？我们没有，我们没有相关信息。所以我们只能相信这些公司做得对。我不知道你怎么样，我不信任这些公司。我知道这些公司里有些人，有些人是好人，有些人不是，有些人是，但我不相信他们做得对，除非我看到数据。所以我不知道这些测试是否真的像我们想象的那样有效
尼克·吉科梅斯 2：07：31
工作，即使他们自己在做，对吧。比如你做实验，测量二次，会有某种内在误差，我们根本不知道那是多少。所以
马特·凯伯莱因 2：07：39
这是一方面，另一部分是，我们实际上并不知道这些检测在生物年龄和健康风险方面告诉我们什么。所以所有这些都是基于长期纵向数据中的相关研究。所以，也许值得谈谈这些关系是如何建立起来的。在这些长期纵向研究中，人们收集了比如说，几十年来个体的血液样本。科学家们所做的是查看十年前、五年前以及现在的血液样本，并测量这些表观遗传特征。你也可以用其他类型的数据来做，比如蛋白质，也可以用代谢物来做。所以这些表观遗传学，你几乎可以基于任何足够维度的数据集来构建时钟。所以他们根据人们20年前的血液样本构建表观遗传时钟，并将其与当时的年龄相关联。好的。然后他们可以做不同的相关性，说，我们看看未来10年内去世的人。那谁还活着？我们能否构建反映死亡风险的表观遗传模式？当然，如果你的数据足够高维度，你可以创建一组特征子集，这些特征会与你想要关联的事物强烈相关。右。所以我认为你可以论证，在那个群体中，这些表观遗传模式与五年死亡率、十年死亡率风险、肾病风险等相关性，无论你有足够多的人在这20年里成长起来，你就有足够的统计能力去建造这些时钟。那么，这是否证明如果你现在做了血液检测，同样的模式会预测你的死亡风险
尼克·吉科梅斯 2：09：28
未来十年？我不仅可能属于不同的人群，但我们也想定义那个群体。但我们处境也非常不同。我认为这正是非常重要的。如今人们的健康状况从许多方面来看，比他们想象的要差
马特·凯伯莱因 2：09：40
20年前，或者30年前的世界是什么样子，甚至只是糖尿病，糖尿病，但肥胖风险，对吧。是的。所以环境确实不同。所以这些测试很可能是在告诉你生物年龄，作为一个真正衡量生物年龄的指标。这些检测可能就是在告诉你这一点。我觉得他们不是。有可能。他们告诉你整体的健康状况。我觉得这是有可能的。有可能。它告诉你20年前你的整体健康状况，这也是可能的。右？
尼克·吉科梅斯 2：10：13
所以他们几乎是在把你和那个群体做比较。是的，
马特·凯伯莱因 2：10：17
这正是事实。所以我觉得这就是为什么它值得一点点。有点怀疑。即使你相信这些公司做得很对，测试也是百分之百精确的。我不确定结果是否可以采取行动，你是否应该仅凭这个测试改变你的做法，我会更信任功能性测量，比如力量、体成分，比如血液代谢物，这些我们知道，经过数十年的临床研究，这些数据能预测健康风险，而不是我会用表观遗传学测试来预测。 尤其是当表观遗传测试给出的答案和
尼克·吉科梅斯 2：10：52
那些东西。是的，是的，这很有道理，比如血液标志物。现在也有很多产品，可以让人们在家采集血液样本。所以他们得去看医生，采集几十种标记，有些情况下是常规检查中常见的基本血液标记？从长寿角度来看，哪些标志最让你觉得重要？
马特·凯伯莱因 2：11：16
所以我觉得我有两种回答方式，第一，我认为大多数人在普通初级保健系统中获得的血液指标。我的意思是，对大多数人来说，最重要的问题可能是代谢和脂质。所以葡萄糖稳态，以及因心脏病而产生的脂质，对吧，葡萄糖对糖尿病的帮助。但话虽如此，我认为大多数人做的基本血液检查远远不足以满足我们应有的水平。右。所以，这里有个非常非常简单的低垂果实，每个人都应该补充维生素D，维生素B，12。还有像这样的欧米伽三级测试。这让我很生气。这让我很生气，因为很有趣，因为你知道，我们一直在收集，我们有很多人经历过我们的视线群体。第一次坐下来给大约100个人看数据时，我突然发现大约75%的人在D、B、12方面都缺乏。或者Omega-3，很多人这三者都缺乏，a
尼克·吉科梅斯 2：12：20
多数。
马特·凯伯莱因 2：12：20
我不是开玩笑。75%.我是说，当然。我们住在西雅图，但确实如此。所以我去找了我的一个医生朋友，他是谁，我不会说他的名字以保护有罪的人，但我去找他，我说，我刚刚看了我们的数据。我简直不敢相信。75%的人缺乏其中一种。我知道，你他妈的是什么意思，你是医生，能解决它吗？是的。I
尼克·吉科梅斯 2：12：43
是的，我们在西雅图，很多人缺乏Omega-3。我的意思是，我们可能比别人吃的三文鱼多。
马特·凯伯莱因 2：12：49
Omega 3也有些复杂，因为你对缺乏的定义不像D和B那样明确。12。右。所以，Omega，我很相信Omega 3的文献，在美国，绝大多数人确实处于最优状态下，对吧？我不知道你在哪里划出了“缺乏”的界限。有点难，但绝对低于最优水平。我开始相信，追求8分或更高的Omega指数，可能才是你想要达到的目标，但实际上很难。我还没确定那个指数是EPA。EPA加DHA。是啊，对吧？你可以用多种方式来衡量，但这是最常见的。还有血液检测。我觉得是Quest，我记得是Quest有Omega检定，这样你会同时获得任务和LabCorp各自的版本，也许是LabCorp。这不算是勾对，但它们都会给你EPA和DHA，其中一个会计算Omega指数，这很容易计算。但你知道，流行病学上对我来说很明确，这三者至少有强烈的相关性。我的意思是，这并不是唯一的三个。不过，这些才是我认为人们缺乏、却没有意识到的。部分原因是这些物质，比如你能在血液中测量到的许多维生素和矿物质会迅速变化。右？是的。可能是因为你早上吃了补充剂。是的，没错，这些东西需要时间才能推动进展。所以你实际上能很好地衡量人们长期处于什么水平。但让我生气的是，这很容易解决。而且我们并没有，大多数人从未测量过，我直到51岁才做维生素D检测。我可能已经缺了几十年，甚至自己都没意识到。所以我认为每个人都应该做这个测试，因为它是非常容易实现的，从公共卫生角度看，我们应该把它作为标准的一部分提供。免费给人们这些该死的补充剂，并且进行质量控制，这样大家都知道他们拿到的是好质量。右？这就像我理解人们对政府应该做什么有不同看法，仅仅确保这么多人不缺乏这些能力，所带来的回报远远超过了这样做的成本。这简直是显而易见的选择。这是公共卫生的问题。这很简单。这绝非易事。这只是地上的水果，他妈的腐烂木头。应该采取行动。总之，这就是我关于营养缺乏的长篇大论。但这也是我认为激素的一个重要因素，大多数人从未被测量过。或者即使有，也只有在出现症状时才会测量激素水平。是的，男女情况有点不同，因为女性通常会在某个年龄段经历更年期。所以我们大致知道该注意什么。我们大致知道会发生什么。我觉得很多男性都有激素变化，影响了生活质量，但他们自己并不知道，因为你从来没有做过激素检测，也不会有更渐进的检测。右。你知道，激素对性功能很重要，当然对新陈代谢、体质、骨密度，男女都很重要。所以我认为很多人知道自己处于什么位置，这也是我能受益的事情。而且，我个人觉得激素替代疗法对很多人来说是合适的。我刚才提到了体型，这也是我想指出的另一点，每个人在40多岁时都应该做一次DEXA。至少每隔几年一次，什么是DEXA？哦，DEXA双X射线吸收仪。所以这是低剂量的X光，但剂量非常低，可能和从西雅图飞加州的航班差不多。所以无论你一年一次还是每隔几年一次，都不用担心。因此，DEXA会给你体脂组成、总脂肪和位置瘦体重组成、总体位和骨密度，包括总脂肪和位置脂肪。这些指标显然可以用来降低骨折风险，如果你正处于骨质疏松、骨质减少、骨质疏松的道路上，能及早发现，可以采取措施减缓甚至改善，比如抗阻训练，比如你不想用药。DEXA中大多数人不了解的另一点，瘦体重显然很重要。我觉得大多数人没意识到的另一点是，并非所有脂肪都一样。右？所以有皮下脂肪，如果有好脂肪，那就是好脂肪;还有内脏脂肪，就是腹壁下方器官周围的脂肪。这就是人们所说的坏脂肪。那就是高度炎症性的脂肪，可能对代谢疾病贡献尤为严重。没错。所以，你实际上可以相对瘦削，但内脏脂肪堆积率高，代谢疾病风险也较高。你可能还没意识到。右？这也是我觉得每个人都应该得到的。最后我要提的是，我个人觉得非常有教育意义。我认识很多人，如果做得好，就是持续血糖监测。这些设备是传统上用于糖尿病患者的，现在越来越受欢迎，我记得FDA刚刚批准并非处方购买，
尼克·吉科梅斯 2：17：39
我以前没糖尿病用过，但我只是想看看。我立刻学到了许多对我来说意想不到的事情。我以为两三年前的这个时候，我吃的所谓健康早餐麦片会让血糖飙升，这在我饮食中是没有的。
马特·凯伯莱因 2：17：55
是的，我想这样做，这也是我说要正确使用它的原因，我认为CGM即使对没有固定结构的人来说也很有用，我认为当它以更有结构的方式进行教育时，它会更明确地理解它的意义。实际上非常粘稠。我的意思是，它的行为会以我见过的其他工具无法改变的方式，人们会像你说的，意识到我以为健康的东西可能并不健康，然后你就停止吃它。是的。而且它会一直伴随你，你不会忘记你学到的东西。不过我认为有一点很重要，那就是一些直销消费者的公司散布了一个误解，认为每一次血糖峰值都是坏事。这其实是个误区，比如血糖峰值是对某些食物的正常生理反应。没错。所以我觉得问题是，有时候人们会害怕，觉得如果它突然飙升，那就很糟糕了。是的。而且不是和，所以我认为这可能适得其反。但无论如何，我认为CGM是帮助人们理解身体功能非常有用的工具，你会了解个体差异，因为同样的饮食对不同人血糖稳态的影响可能不同。我认为CGM如此强大的另一个原因是，我们的项目中发现，虽然我不知道百分比是多少，但相当多的人患有未被诊断的糖尿病前期，而糖尿病，做CGM时你会立刻发现。
尼克·吉科梅斯 2：19：26
没错。相比之下，不做这些，你要等几个月甚至几年后才会知道，等你满额时才会知道
马特·凯伯莱因 2：19：32
布朗死了。是的，我会说，你知道，HB a 1C可能是那个指标，空腹血糖是你在常规初级保健血液检查中会得到的两个指标，医生会建议你可能有糖尿病，这些指标相当不错，但并不完美。尤其是空腹血糖，真的非常个体化。有些人空腹血糖低，血糖稳态很差，有些人空腹血糖在100%出头，这被认为是糖尿病前期。但如果你是CGM，你会发现这些人有一种叫做强烈的黎明效应。所以就在他们醒来前，血糖可能从80多到大约105到110。我们会在那里待几个小时，然后再下来。所以它们的葡萄糖稳态完全正常。但如果你做空腹血糖测试，看起来就像是糖尿病前期。
尼克·吉科梅斯 2：20：24
那你们最近在忙什么？是的，所以
马特·凯伯莱因 2：20：26
我们，我会把这个领域定位为一家医疗技术公司，我们的目标是构建工具、技术和流程，使尽可能多的人能够获得这种主动预防性医疗服务。那是个大任务，我们有一些想法。所以我们最初的做法是在临床环境中进行。而且，我不太喜欢“企业健康”这个词，但更像是企业健康持续。所以，在经济限制下，创建能够扩展并导出给其他尽可能好实现这一点的服务商的项目，对吧？所以在高端礼宾医疗领域，几乎没有限制，你可以做所有事情。那么问题是，什么是最优的，对吧？如果金钱不是问题，我们能用哪些最有效的工具来应对？然后在像企业健康促进计划或企业健康寿命计划这样的项目中，我们能做些什么，且价格允许雇主或未来的保险公司愿意支付，能帮你完成80%的90%。这些就是我们正在努力弄清楚的事情。所以我们已经启动了一个临床项目。我们称之为“开拓者”项目，我对我们所建立的项目感到非常兴奋，我认为从临床角度来看，体验可与高端礼宾医疗界的顶尖水平相媲美。我其实不太喜欢“长寿医学”这个词，因为有很多人已经挪用了他们对长寿一无所知，但也有很多人挪用了它，做的是离岸、有点外线的领域。所以它带有一些我不喜欢的含义，我们尽量以科学和证据为基础来做正确的事。我们的企业健康项目也相当扎实。所以我们会做一个扩展的血液检查面板，涵盖我提到的许多内容，目前我们企业客户中只有一位员工，临床项目目前大约有30人参与。我们目标是100。你知道，到未来12个月，我们可能会超过这个数字。但这些程序都是用来构建工具、工具包的，对吧？这就是我们正在努力的方向。现在。我们有我们想要测量的“我们知道”的标准。我们知道如何衡量它。我们在衡量它，采取行动，如何构建一个工具包，尽可能实现自动化？
尼克·吉科梅斯 2：22：57
你知道吗？那我问你。所以有很多专家和自称专家的人，给人们提供大量信息，其中很多质量存疑，他们大概只有一两个人？科学家、研究人员，他们写过书或播客，或者你推荐大家听的其他内容。
马特·凯伯莱因 2：23：20
是的。所以我会指出两个写过书的人是安德鲁·斯蒂尔。我觉得他的书写得非常好，而且以非常扎实、严谨的方式反映了科学，还有Peter Attia。我是说，我认识彼得·彼得斯，这很有趣，因为他在某些圈子里有点争议，我不明白为什么，因为很多争议是因为人们在我看来至少曲解了他的话，至少我认为，彼得是我的朋友，所以也许我在这方面有偏见。但我也觉得他对科学非常深思熟虑。而且他确实试图采取理性的风险和回报。他很认真。所以如果非要选一个人来听建议，那就是彼得。而且，我们并非所有事情都意见一致，但我尊重他的做法。话虽如此，除此之外，说实话，我通常不会花太多时间关注大多数其他人。不是因为没有其他好人，而是因为我没有精力去做这件事。我也觉得我会采取的经验法则是，要警惕那些在广泛话题上持确定态度的人。没错。我觉得这也是让彼得有时陷入麻烦的原因，他受到的一些批评是，他有时说话很自信，但我觉得他并不真的相信自己有确定性，但大多数时候他都很平衡，并且说当事情是这样， 你知道，我认为这是合理的，但你知道，在这个领域里，那些敢于确定地说话的人，通常并不了解情况。所以他们的确定性实际上源于对我们称之为人体系统的复杂性缺乏理解。是啊，没错。我认为大多数学到足够多的人都会意识到，这非常复杂，我们真的需要对自己理解的事物保持谦逊。还有我们不理解的。所以我通常会说，当有人说，除了几件事之外，大家都应该做x，我通常会在那个时候就打断他们。我会想，如果你会错，可能还会犯很多其他错误。
尼克·吉科梅斯 2：25：35
马特，这次真是太有趣了，谢谢你邀请我来这里。我住在西雅图。今天就来上旋球总部吧。是的，是的。我很期待看看你们最近在做些什么。但你有没有什么最后想留给大家的想法，或者想重申我们今天讨论过的内容？
马特·凯伯莱因 2：25：51
我想我还想重申一点，我之前提到过NIH的资助。你知道，大多数人一开始并不会立刻意识到这一点。如果你看看美国和其他发达国家导致生活质量损失、死亡和残疾的主要原因，看看前十大杀手，其中有九个以年龄为最大风险因素。我会说，生物年龄才是他们最大的风险因素。所以，过去200年来，我们对健康的整体态度，至少在西方国家，一直都围绕疾病展开，对吧？我们把疾病孤立看待，通常等到人们生病后，我们才试图治愈他们的疾病。而这种医学角度的方法已经渗透回基础研究。大多数基础研究都是针对个别疾病进行的，大多数药物开发是为了治愈疾病，大多数医疗实践是为了治疗疾病症状，对吧？我认为我们需要范式转变。这正是彼得·A·蒂亚和我非常认同的地方，我们需要在所有领域实现范式转变，不仅在医疗领域，而是从基础研究到整个领域，聚焦于如何保持人们健康，而不是让人们生病。我认为我们可以做很多事情，除了衰老的生物学之外，对吧？比如解决常见的维生素缺乏，或者早期发现问题。但我认为衰老生物学需要发挥重要作用，并且随着我们更好地理解生物学，并更好地干预它，它将发挥更重要的作用。因此，作为其中一部分，我认为提高人们对我们今天所处医疗状况的认识，很大程度上源于反应性疾病的方法。这非常有效，很多人的癌症已经被治愈。但这也带来了很多问题，我们有很多人在慢性病中活了20年，这非常昂贵。这并不是维持生命的最佳方式。所以我认为，除非我们的医疗系统将遭遇灾难性的失败，否则我们必须采取行动，推动范式转变。因此，越多人意识到这一点，希望我们就能更快地改变系统，让它更关注健康，减少疾病关注。我想提到的是，除了基础研究、制药和医疗专业人员在政策层面，我们还需要美国的政策制定者理解这一视角，并开始从政策层面采取行动改变系统。幸运的是，我们开始看到这一点。事实证明，实际上就在去年，美国众议院出现了一个叫做长寿科学核心小组的组织。虽然规模还不大，但这是一个开始。所以如果我们能开始让民选代表关注并采取行动，我们就能从上而下建立激励机制，也许这能帮助推动这一转变。所以我想把这些说出来。我认为越多人能理解这种观点，越好。
尼克·吉科梅斯 2：29：16
好的，马特，感谢你的时间。这真棒。我期待以后再和你聊。谢谢。不客气。
