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克里斯·马斯特约翰 2025年4月8日

雷帕霉素是长寿界的宠儿。

我发现，每当阅读有关这种分子的文献时，我都会对服用雷帕霉素来延长寿命的想法感到不寒而栗。

然而，它可以对线粒体有益——但只有非常小心使用它的情况下。

我听说雷帕霉素是领先的长寿分子，因为在小鼠身上的文献证明具有稳健性。

但小鼠实验的文献有力地表明， 低于延长寿命剂量的苯二氮卓类药物会导致白内障、睾丸萎缩和葡萄糖代谢受损。而当达到延长寿命的剂量时，情况只会变得更糟。还会出现其他问题，例如脂肪肝和心脏瘢痕。

换句话说，雷帕霉素虽然可以延长寿命，但却严重损害了健康生命跨度。

我还听说，如果因此患上口腔溃疡，就知道它起作用。

如果它在你的嘴里钻了个洞，你认为它会对你的大脑造成什么影响？

雷帕霉素会抑制脂质和胶原蛋白的合成，阻碍伤口愈合。它同样会阻止富含脂质的髓鞘的合成。

下面我将论证，雷帕霉素在一系列临时乏食-进食周期中使用时确实可以帮助修复受损的线粒体 ，但除了可能用于分解旧细胞成分的遗传缺陷外，它不应该被一直使用。

雷帕霉素的基本问题是：

• 它抑制 mTOR（一种营养丰富的信号）。
• 在正常的乏食-进食周期中，应该循环营养匮乏和充盈。
• 当物资匮乏时，我们会清理房屋。当物资充裕时，我们会重建家园。想象一下，把衣柜里所有旧衣服都卖掉，筹钱腾出空间来买新衣服。无休止地清理衣柜本身并不能获得好东西。
• 营养充盈并没有一个主信号。取而代之的是一张复杂的节点网络，协同发出营养充足信号。这些节点包括 mTOR、瘦素、胰岛素、柠檬酸、ATP 和 NADH 等。不能用一种分子来模拟乏食，并期望能像真正乏食一样起作用。当然也不能指望在吃大量食物的同时用它来代替乏食，而期望不出任何差错。

雷帕霉素可以延长小鼠的寿命。然而， 它也会损伤小鼠的心脏，升高血糖，使肝脏肥大，并使睾丸萎缩。

与长期给药相比，给小鼠间歇性地服用雷帕霉素可以部分（但并非完全）缓解葡萄糖代谢受损。间歇性给药与长期给药一样，可以延长雄性小鼠的寿命，但会削弱雌性小鼠的寿命延长效应。

间歇性服用雷帕霉素对于减轻心脏的瘢痕形成、睾丸的萎缩或肝脏的肥胖没有任何作用。

雷帕霉素通过柠檬酸循环抑制葡萄糖氧化 ，这与乏食状态下的预期一致。葡萄糖代谢受损可能是由于小鼠在非乏食状态下服用了模拟乏食的化合物。

想欺骗身体？身体反而会欺骗你。

该研究中的间歇给药组每周交替服用全剂量雷帕霉素和不服用雷帕霉素。

剂量为每公斤食物 42 毫克雷帕霉素。这是基于另一项研究得出的结论，该研究表明此剂量可最大程度延长寿命。然而，那项较早的研究采用了一种经常重复的方法，比较每公斤食物 4.7 毫克、14 毫克和 42 毫克的剂量。每隔一周服用 42 毫克，平均每公斤食物摄入 21 毫克。因此，雄性可能不需要高于每公斤食物 21 毫克的剂量。

这些剂量是根据体重和体表面积调整的，相当于一个 70 公斤或 154 磅的人每天服用 2、6.5 或 19 毫克。

抗衰界人士最常见的剂量是每周使用一次 5-7 毫克，每天产生 857 微克，约为小鼠所用最低剂量的 43%。

在小鼠实验中， 三种剂量的寿命延长中位数分别为 3%、13%和 23%。最低剂量的 P 值为 0.19，统计学上不显著。

因此， 抗衰老界常用的剂量约为无法延长小鼠寿命的剂量的 43%。

虽然低剂量无法延长小鼠的寿命，但即使是这种剂量也会导致睾丸退化和白内障形成大量增加 ：



不延长寿命的低剂量与适度延长寿命的中等剂量引起的葡萄糖不耐受程度相同：


要消除葡萄糖代谢障碍，需要将剂量从每天每公斤体重 2 毫克降至每周一次的相同剂量：


该研究中注射的是雷帕霉素。每日每公斤体重 2 毫克，相当于每公斤食物 25 毫克，因此大约是延长寿命的最大剂量。如果将剂量减少到每周一次，则相当于每公斤食物 3.6 毫克，低于无法延长寿命的剂量。因此，在小鼠中， 消除葡萄糖不耐受就意味着消除寿命延长的益处。

在该研究中，较低剂量仅使脾脏中的 T 调节细胞减少 25%，而较高剂量则减少了 60%。

T 调节细胞的减少预计会导致免疫系统失调，有利于自身免疫，甚至在与延长寿命相关的剂量以下也会发生这种情况。

每公斤食物中3.6毫克相当于人类每天摄入1.6毫克或每周摄入11.4毫克。

一方面，这表明抗衰老研究的进展略低于小鼠身上不良反应的程度。

另一方面，这远低于小鼠寿命显著延长的水平。

对狨猴（一种猴子）的研究显示，每天每公斤体重使用 1 毫克雷帕霉素，通常不会像小鼠那样出现代谢破坏，但狨猴研究中使用的剂量也未能影响衰老的 DNA 甲基化标记，也未能延长它们的寿命。总体而言，这表明雷帕霉素对这些动物的作用很小，或者使用的剂量与延长寿命所需的剂量相比过低。然而，雷帕霉素在体重调整剂量相似的情况下， 反而加重了狨猴和小鼠的骨关节炎 ，这强调了不良健康影响始于延长寿命的剂量以下。

雄性小鼠睾丸萎缩的现象与人类证据一致 ，即雷帕霉素用于移植受体时会降低睾酮水平。四项横断面或病例对照的观察性研究支持了这一观点，一项随机对照试验也模糊地支持了这一观点。该试验比较了每日 3 毫克和每日 1.5 毫克的雷帕霉素剂量，结果发现高剂量组睾酮水平低于低剂量组，但差异不显著。在一份病例报告中，一名男性在服用雷帕霉素后出现不育症，改用他克莫司（一种作用于不同机制、不涉及 mTOR 的免疫抑制剂）后问题得到解决。

对于人类来说，每天 1.5 毫克的剂量大约是无法延长寿命的小鼠低剂量的 70%。

这表明， 人类睾酮的微妙限制剂量可能低于延长寿命的剂量。

虽然本研究中的不良反应可能受到参与者肾脏健康状况、手术经历和使用的其他药物的影响，但几乎每个人都经历了不良反应，导致近 20% 的人停止用药，其中超过 21% 的人患有泌尿道感染，1.7-2.9% 的人患有肺炎，24% 的人患有贫血，4% 的人患有新发糖尿病。

对于患有进行性肺病的受试者来说 ，每天服用 1-2 毫克雷帕霉素在第一个月内会导致大量副作用，但在两到三年内逐渐趋于平稳：



口腔溃疡（口疮）在治疗初期发生率为58%，到一年后仍有15%的患者出现。在最长随访期，这一比例已降至10%以下，但在最后一次随访中，口腔黏膜发炎的总发生率为13%。

腹泻开始时发生率超过 30%，一年后降至 10%，并在最后一次随访时消失。

恶心感从 24% 开始出现，但持续时间很短。

口腔溃疡和口腔炎症持续到最后的随访中是非常令人担忧的。

口腔溃疡与其他溃疡一样，可能是由酸性和炎症酶导致的组织降解与组织合成之间的平衡所驱动。

口腔溃疡的发生可能反映了雷帕霉素导致的伤口愈合普遍受损 。 现代文献认为这种担忧已过时，因为较低的暴露水平和现代治疗方案已不再导致因伤口愈合受损而引起的手术并发症。

然而，长期低剂量雷帕霉素明显抑制口腔溃疡的愈合。这可能是由于抑制脂质合成和胶原蛋白合成所致 。

如果它对口腔粘膜有这样的影响，您认为它对大脑有什么影响？

mTOR 是髓鞘合成所必需的，阻断 mTOR 会损害髓鞘合成 。研究并未普遍表明雷帕霉素对髓鞘或神经系统有益或有害。然而，当雷帕霉素与铜螯合剂铜宗（ 一种诱导脱髓鞘的铜螯合剂）结合时，它会阻碍愈合过程，导致更多的炎症和神经元损伤。

许多动物研究表明雷帕霉素具有神经系统益处。当神经系统健康的限制因素是合成髓鞘再生所需的蛋白质和脂质的能力时，雷帕霉素很可能是有害的；但当神经系统健康的限制因素是修复受损的线粒体时，雷帕霉素下文所述的刺激线粒体周转的能力则是有益的。

与抑制复合物 I 的二甲双胍不同， 雷帕霉素对特定的呼吸链复合物没有影响 ，并且通过对代谢的二次影响，它已被证明可以减轻果蝇和小鼠的复合物 I 缺乏的表型，并对果蝇的复合物 II 缺乏以及小鼠和人类细胞中的 CoQ10 缺乏具有同样的效果 ，并可防止人类软骨细胞中的寡霉素毒素对复合物 V 的抑制 。

Sacsin 是一种参与自噬的蛋白质。该蛋白质的突变会导致自噬功能受损，以及线粒体自噬（一种清除受损线粒体所需的特定自噬类型）受损。然而，在 Sacsin 缺乏的细胞模型中，使用雷帕霉素延长自噬时间可以完全恢复正常的自噬和线粒体自噬。

当急性接触毒素（例如抗生素环丙沙星）或随着衰老而累积的损伤导致线粒体受损且无法被有效破坏和替换时，受损线粒体的周转可能最为重要。

雷帕霉素是否是必需的 ，或者仅仅是治疗此病的最佳方法之一，可能取决于患者是否存在自噬或线粒体自噬的遗传缺陷。在这种情况下，强效药物提供的最大刺激可能非常有帮助。

另一方面， 尿石素 A 或乏食-进食重置可能是一种足够且总体上更安全的方法。

我怀疑雷帕霉素在以下情况下可以用作乏食-进食重置的乏食阶段的增强剂：

• 它是间歇性服用的，它对应于延长的“乏食期”，即至少碳水化合物和低热量的阶段，其中至少有一部分是乏食，然后是同样积极的无雷帕霉素的再喂养阶段。
• 半衰期测量值可能因在不健康人群中的测量而有所夸大，但关于其在体内持续时间的普遍看法表明，应该服用一次，并至少将一周视为相应的乏食期。我认为在开始恢复进食阶段之前应该留出两周的缓冲时间。例如，在为期两周的恢复期开始时，一次服用7-8毫克，其中一部分是延长的乏食，其余部分是极低碳水化合物、低热量的饮食；然后开始为期两周的积极无雷帕霉素恢复进食期，直到完全恢复第一阶段减掉的体重。
• 不应永久进行 。 每个周期都应评估其实际效益。如果重复的周期显示出收益递减，则应停止。如果收益随着时间的推移开始减弱，可以尝试另一轮周期。
• 只有经证实自噬和线粒体自噬存在基因缺陷的人才应该尝试无限期地进行这种活动。

有关这种方法的乏食-进食周期及其周期两侧的其他增强剂的更多扩展指南，请参阅我的乏食-进食重置：

乏食-进食重置

由于小鼠研究表明，没有任何剂量的雷帕霉素能够在不降低健康寿命的情况下延长寿命，因此我认为雷帕霉素是有史以来最糟糕的长寿想法之一。

mTOR 是一种营养传感器。如果想利用它来延长寿命，就应该与营养相结合。

然而，正如我在 《钼能延长寿命吗？》 中提到的 ， 甘氨酸是一种 mTOR 激活剂，但可以延长寿命。

限制蛋氨酸可以延长寿命，但增加钼辅因子的合成也可以延长寿命。

蛋氨酸、甘氨酸和钼辅因子合成的交汇点全都在于硫。 最有可能的是，最大限度地减少过量的硫化氢、亚硫酸盐和 S-磺基半胱氨酸是将所有这些因素联系在一起的长寿之道。所以，如果要我打赌的话，我敢打赌，我的硫磺方案在延长健康和寿命方面会胜过雷帕霉素。您可以在这里获取：

硫磺协议

就甘氨酸除了缓冲硫分解代谢之外还能延长寿命的程度而言，这主张使用我的甘氨酸方案：

甘氨酸协议

利用甘氨酸延长寿命并促进健康，可能需要尽量减少其草酸的生成。为此，我制定了以下草酸控制方案：

草酸盐协议

在我看来，雷帕霉素应该只在上述有限的环境中使用，即在一组临时的乏食-进食重置周期中使用 。

https://chrismasterjohnphd.substack.com/p/the-worst-longevity-idea-ever-conceived

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Edit:2025.04.12<markdown>

过去四年来，布莱恩与一组医疗专业人员合作，致力于打造全球最佳的健康方案。在这一过程中，尝试了一种被认为极具潜力的实验性药物——雷帕霉素，希望减缓他的衰老速度。然而，事与愿违，他发现雷帕霉素不仅未能带来预期效果，反而加速了他的生物衰老速度。

雷帕霉素的故事始于1960年代。一组科学家在复活节岛的一个洞穴中采集土壤样本，发现了一种具有强大抗真菌特性的细菌。他们将这种化合物命名为雷帕霉素，最初认为它可能成为治疗足癣等真菌问题的终极解决方案。然而，在进一步研究中，科学家们意外发现雷帕霉素还是一种强效免疫抑制剂。

免疫抑制剂在某些情况下可以挽救生命，例如防止器官移植后的排斥反应，但对大部分人来说，抑制免疫系统可能带来严重风险，甚至致命。1999年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准雷帕霉素用于器官移植患者。其作用是通过高剂量抑制免疫系统，防止身体攻击新移植的器官。然而，器官移植排斥问题至今仍未完全解决，超过三分之一的移植器官会被身体排斥。

尽管雷帕霉素在器官移植领域已有应用，但直到2009年，科学家才开始探索其与长寿的关联。一项针对老年小鼠的研究发现，雷帕霉素使雌性小鼠寿命延长14%，雄性延长9%。随后，在年轻小鼠中重复实验，显示雷帕霉素进一步延长寿命。更令人振奋的是，当雷帕霉素与其他药物（如阿卡波糖，acarbose）联用时，雌性小鼠寿命延长28%，雄性延长34%。

这些结果在其他动物模型中得到验证，为人类试验带来了希望。然而，由于雷帕霉素在器官移植患者中表现出显著副作用（如代谢紊乱、高胆固醇、组织肿胀、软组织感染、伤口愈合受损），研究人员在人类试验中格外谨慎。近期研究表明，间歇性或低剂量给药可减轻副作用，这让科学家们看到了希望：如果能有效管理副作用，雷帕霉素的长寿潜力将不可忽视。

雷帕霉素的长寿潜力与其抑制mTORC1（机械靶点1复合物）通路有关。mTORC1是一个调控细胞生长的关键通路，其过度激活与多种衰老相关疾病有关。自然抑制mTORC1的方法包括热量限制、乏食、运动等，而雷帕霉素通过直接作用于mTORC1，模拟这些效果。

他希望通过雷帕霉素实现以下益处：

• 降低生物年龄和衰老速度。
• 改善器官特定的生物年龄标志物。
• 促进免疫系统和皮肤的年轻化。

然而，雷帕霉素并非完美，还会抑制mTORC2通路，这与代谢紊乱等副作用相关。此外，雷帕霉素抑制免疫系统，尤其是自然杀伤细胞（NK细胞，即抗癌细胞），增加了感染和潜在癌症风险，还可能干扰胆固醇、胰岛素和血糖水平，甚至减少运动带来的肌肉增长。因此，剂量方案至关重要。

他深知雷帕霉素的双刃剑特性，因此与团队谨慎设计了多种给药方案，以平衡益处与风险。雷帕霉素是一种三角形药片，他尝试了以下协议：

• 每周服用5片。
• 一周6片，下一周13片。
• 连续两周各13片。

每次服药后，他在90分钟、24小时、48小时、72小时和96小时抽血，测量血液中雷帕霉素浓度及其衰减速度，以确定剂量是否适合实现预期效果，同时避免副作用。

然而，实验结果令人失望。他未观察到任何益处，身体状态似乎没有变化。相反，他出现了多种副作用：

• 口腔溃疡。
• 伤口愈合缓慢。
• 血检显示胆固醇紊乱和血糖轻微升高。
• 最令他困扰的是静息心率升高。作为一个密切关注静息心率的人（他认为这是影响睡眠质量的关键生物标志物），这一变化尤为痛苦。

这些副作用持续了数年，但他愿意为了潜在的长寿益处承受这些代价。他所用的方案涉及多种干预措施，因此很难孤立某一因素的影响。但基于文献，怀疑雷帕霉素是副作用的罪魁祸首。

为了验证雷帕霉素是否导致这些问题，他决定暂停使用。停药后，情况迅速改善：

• 血糖恢复正常。
• 胆固醇水平纠正。
• 软组织感染消失。

这证实了副作用确实由雷帕霉素引起。他还对癌症风险表示担忧，因为雷帕霉素抑制NK细胞可能增加长期癌症风险。

更令人震惊的是，2023年10月27日，也就是停药一个月后，一篇预印本论文发布。该论文评估了包括雷帕霉素在内的多种长寿干预措施，结果显示，雷帕霉素在16个表观遗传时钟中加速了人类的生物衰老速度。这一发现对他来说是个巨大的讽刺：他服用雷帕霉素是为了延缓衰老，却意外加速了衰老。

他坦承，这一结果可能并非定论。科学中存在误差，那篇研究可能有缺陷，雷帕霉素的长寿潜力或许仍未被充分挖掘。他保持谨慎，计划观察更多数据以验证或推翻这一结论。

他也回应了外界对他冒险尝试的批评。有人认为他承担了过多风险，但他指出，日常生活中人们也在冒险——吃快餐、熬夜等行为同样会加速衰老，引发代谢紊乱。他认为，自己的实验是科学探索的一部分，目的是通过数据和试验找出真正能减缓衰老的方法。

他对自己可能因雷帕霉素造成的长期损害表示不确定，但对此持开放态度。他笑称自己与观众一起嘲笑这宇宙的“讽刺”——这是科学的常态，也是他乐于接受的游戏规则。

他总结道，这次经历的教训不是避免尝试新事物，而是公开分享结果，无论成功与否。通过分享，他希望帮助他人学习，避免类似错误，共同推进对衰老科学的理解。他强调，科学需要坦诚和集体努力，而他将继续在这条充满讽刺与发现的道路上前行。

https://youtu.be/MizVGCELs9Q?si=hGSehb_ohlnxsWF-

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Edit:2025.04.14<markdown>

视频演讲者讲述了他过去四年与一个医疗专业团队合作，致力于构建“世界最佳健康方案”的经历。在这个过程中，他们尝试了一种被认为在延缓衰老方面极具潜力的实验性药物——雷帕霉素 (Rapamycin)。然而，结果却出乎意料，该药物似乎加速了他的衰老速度。

雷帕霉素的背景

雷帕霉素最初是在 20 世纪 60 年代，科学家在复活节岛一个洞穴的土壤样本中发现的。他们注意到该土壤样本中的一种细菌具有强大的抗真菌特性，并将从中分离出的化合物命名为雷帕霉素。研究人员最初认为它可能成为治疗脚气等真菌问题的终极药物。但在进一步开发之前，他们发现雷帕霉素也是一种强效的免疫抑制剂。虽然免疫抑制剂在某些情况下能拯救生命，但对大部分人来说，抑制免疫系统可能带来致命风险。

1999 年，美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准将雷帕霉素用于器官移植患者，正是利用其免疫抑制特性，旨在阻止患者的免疫系统攻击新移植的器官（至今仍有超过三分之一的移植器官会被排斥）。尽管研究颇多，但直到 2009 年，雷帕霉素与长寿 (Longevity) 的联系才被发现。

2009 年的一项研究显示，给老年小鼠服用雷帕霉素，雌性寿命延长了 14%，雄性延长了 9%。在年轻小鼠中重复实验，效果更为显著。当雷帕霉素与其他药物（如阿卡波糖 Acarbose）联合使用时，长寿效果进一步增强，雌性寿命延长 28%，雄性延长 34%。这些发现在其他动物身上也得到重复，这给研究人员带来了在人类身上进行最终测试的希望。

雷帕霉素的作用机制与风险

雷帕霉素在延寿方面的潜力主要源于其抑制 mTORC1 的能力。mTORC1 是一条生长通路，其过度激活与许多年龄相关疾病有关。人们可以通过热量限制、禁食、运动和 AMPK 激活剂等自然方式抑制 mTORC1。雷帕霉素则是直接抑制 mTORC1。

演讲者团队使用雷帕霉素的目标是：降低他的生物学年龄、减缓衰老速度、改善器官特定的生物年龄标志物，并期望获得免疫系统和皮肤年轻化的潜在益处。

然而，使用雷帕霉素并非没有代价。它同时也会抑制 mTORC2，这与之前提到的副作用（如代谢紊乱）有关。此外，雷帕霉素会抑制免疫系统，特别是自然杀伤细胞 (NK cells)——身体的抗癌细胞。这是一把双刃剑，使得给药方案的设计至关重要。其他风险还包括：胆固醇、胰岛素和血糖水平紊乱，以及可能降低运动和肌肉增长的效果。

演讲者的使用经历与副作用

演讲者表示，他在了解所有这些信息后开始尝试雷帕霉素。药物外观是三角形的药片。为了在获得益处的同时避免免疫抑制过度的风险，他们尝试了多种给药方案：

• 每周 5 片。
• 第一周 6 片，第二周 13 片，交替进行。
• 连续两周每周 13 片。

他们会在服药后 90 分钟、24 小时、48 小时、72 小时、96 小时抽取血液，检测雷帕霉素在血液中的浓度及其衰减速度，以评估剂量是否合适且能避免副作用。

在服用期间，演讲者没有注意到任何明显的益处，感觉一切如常。但他确实经历了副作用：

• 口腔溃疡 (Canker sores)。
• 伤口愈合缓慢。
• 血液报告显示胆固醇紊乱。
• 血糖轻微升高。
• 对他个人而言最痛苦的是：静息心率升高。他强调静息心率是他每天追踪的最重要生物标志物，因为它极大地影响睡眠质量。

这些副作用持续了数年，但为了潜在的长寿益处，演讲者当时愿意承受这些代价。由于“蓝图计划”(Blueprint) 同时在进行多项干预，分离出特定干预的效果很困难。但基于文献，他们怀疑雷帕霉素是这些副作用的元凶。

停药与新研究的发现

为了验证猜测，他们决定停止使用雷帕霉素。结果证实，停药后，他的血糖下降，胆固醇恢复正常，软组织感染消失。副作用确实是由雷帕霉素引起的。同时，他们也一直担心雷帕霉素抑制 NK 细胞可能带来的长期癌症风险。

2023 年 10 月 27 日，也就是他们停药一个月后，一篇预印本 (Pre-print) 发表了。该研究评估了包括雷帕霉素在内的几种长寿干预措施，结果显示，通过 16 种表观遗传时钟 (Epigenetic Clocks) 检测，雷帕霉素在人类中加速了生物学衰老速度。

这对演讲者来说是巨大的新闻，也极具讽刺意味——一种他为了延寿而服用的药物，实际上却在加速他的衰老。他对此表示觉得“相当有趣”。

反思与结论

演讲者强调，科学就是如此，需要保持谨慎。这篇预印本研究本身可能有缺陷，雷帕霉素或许确实拥有人们期望的益处。他们目前采取谨慎的态度，观察这项数据，并期待更多研究来证实或反驳这一发现。

对于是否因服用雷帕霉素造成了持久性损害，演讲者表示“可能，不知道”。他回应了那些认为他承担过多风险的批评，指出每个人都在承担风险：吃快餐、熬夜等已知行为同样会加速衰老和导致代谢紊乱。他将自己的尝试视为一个利用科学和数据找出哪些方法真正有效、哪些无效的游戏过程，是科学方法的一部分，他对结果表示接受。

他最后总结道，这件事的结论不是停止尝试新事物，而是要分享所有结果，无论成功与否，这样所有人都能从中学习。他认为“讽刺是宇宙的爱的语言”。

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Edit:2025.04.14

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