脂肪肝
阻断AR能否挽救肝脏？
什么是AR？它是醛糖还原酶，一种将胞质中过量葡萄糖转化为山梨醇的酶。在探讨一项关于AR的研究之前，我们先来了解一下肝脏脂肪形成所需的条件。另请参阅之前一篇关于同一主题的文章。
在第一项研究中，我们发现SCD1酶的激活是肝脏储存脂肪所必需的。没有它，脂肪储存就无法发生。这种酶能将较长的饱和脂肪酸（即棕榈酸和硬脂酸）去饱和，生成单不饱和脂肪酸。由于棕榈酸C16:0主要由乙酰辅酶A分子从头合成，因此它会迅速延长为硬脂酸C18:0，并进一步被SCD1酶去饱和为油酸C18:1。或许关键不在于去饱和酶SCD1本身，而在于油酸C18:1的存在。这种脂肪酸对于以甘油三酯形式储存脂肪至关重要。其重要性如此之高，以至于抑制去饱和作用会阻止脂肪储存。然而，如果油酸C18:1存在（例如来自脂肪储存或饮食），则抑制去饱和作用（SCD1-/-）并不会减缓脂肪合成。
有趣的是，当去饱和作用受损（SCD1 -/-）时，其他脂肪酸并不支持脂肪生成；只有单不饱和油酸 C18:1 可以。硬脂酸 C18:0 和亚油酸 C18:2 都不能。
另一个值得关注的点是，SCD1（以及油酸）是果糖转化为肝糖原并储存所必需的。因此，它不仅是启动从头脂肪合成所必需的，也是启动糖异生所必需的，糖异生可以将部分加工的果糖转化为葡萄糖并以糖原的形式储存。因此，去除SCD1可能并非抑制脂肪合成的最佳方法。它可能导致果糖积累和尿酸生成增加，这显然是不利的。
从时间进程来看，葡萄糖和果糖都能迅速恢复肝糖原水平，但果糖的作用时间大约延迟一小时。给予果糖后未观察到葡萄糖水平升高，但从糖原水平上升曲线可以看出，给予果糖不会抑制糖异生，而葡萄糖则会抑制糖异生，因为此时糖异生变得不再必要。
摄入高剂量果糖后，糖异生作用在最初一个小时内产生所需的葡萄糖，随后抑制糖异生作用，之后又恢复糖异生作用。这可以从G6Pase和PEPCK表达的时间进程中看出。
现在让我们来观察糖尿病小鼠（即缺乏内源性胰岛素分泌的小鼠）体内SCD1激活的时间进程。该模型允许我们分别观察葡萄糖、果糖和胰岛素的作用。
为什么胰岛素几乎能立即激活SCD1，而果糖激活却要延迟长达12小时？果糖是否是脂肪生成激活剂的弱效物质？胞质葡萄糖是否是更好的激活剂？果糖是直接激活脂肪生成，还是通过其他途径？从前面的段落和图表可以看出，单靠果糖确实不够。还需要油酸。油酸从何而来？它由胞质葡萄糖生成。一旦产生足够的油酸，脂肪生成就会通过激活SCD1而显著加速。如果葡萄糖在细胞外（没有胰岛素），脂肪生成就不会发生；果糖确实可以启动脂肪生成，但远未达到最大速率。如果没有胰岛素，生成油酸所需的葡萄糖必须首先通过糖异生作用产生，然后通过脂肪生成作用产生。这需要一些时间，大约12小时。只有这样，SCD1才能被完全激活。
让我们总结一下。如果体内抗氧化剂充足，快速脂肪形成并非坏事。这是一个将过量脂肪和碳水化合物转化为甘油三酯的过程，甘油三酯是唯一安全的代谢产物。这个过程越快，血液中剩余的过量燃料就越少。甘油三酯必须以极低密度脂蛋白（VLDL）的形式从肝脏迅速输出到身体其他部位，用于直接燃烧产生热量、生成ATP或储存以备后用。这一过程由肌肉和脂肪组织负责。
除了食物外，果糖的主要来源是葡萄糖，葡萄糖主要通过多元醇途径在肝脏中内源性转化为果糖，这一过程主要在糖过量和高胰岛素水平的情况下进行，尤其是在酶AR的活性作用下。油酸的来源除了饮食外，葡萄糖也是从头合成脂肪的底物，这一过程主要通过SCD1的活性进行。在低胰岛素水平下，糖异生也经常产生油酸。这驳斥了“没有胰岛素就无法合成脂肪”的观点。果糖本身就足以满足脂肪合成的需求，因为它能够提供所有必需的物质，并通过抑制抗氧化保护作用产生H₂O₂来代替胰岛素。H₂O₂可以代替胰岛素激活脂肪的合成。
如果在特定情况下，我们想要阻止肝脏中的脂肪储存，例如因为脂肪无法输出或身体不再需要吸收脂肪，那么只需抑制果糖（KHK KO）或油酸（SCD1 -/-）的作用即可。但是，抑制醛糖还原酶（AR）也能阻止脂肪形成，那么它又如何参与其中呢？您可能已经猜到了答案：抑制AR会关闭内源性果糖的生成，从而关闭从头脂肪合成，此外还能抑制肠壁渗漏引起的内毒素中毒，并抑制蛋白质糖化。请参阅本博客上关于甘氨酸作用的文章；甘氨酸也是一种醛糖还原酶抑制剂（ARI）。
另一项研究也可能有助于我们了解 AR 抑制 (ARI) 的影响。
引用* “在成功治疗脂肪变性的同时，醛固酮受体（AR）抑制剂抑制了乙醇激活的半乳糖代谢和饱和脂肪酸的生物合成。半乳糖代谢中的山梨醇和饱和脂肪酸生物合成中的硬脂酸是乙醇或乙醇联合AR抑制剂治疗的潜在生物标志物。体外分析证实，外源性添加山梨醇会加剧乙醇诱导的脂肪变性和硬脂酸的产生。这些发现不仅揭示了与疾病和治疗相关的代谢模式，也阐明了有助于AR抑制疗法的功能性生物标志物。”*  |  | |:—:| | 是山梨糖醇导致酒精性肝损伤吗？ | https://mct4health.blogspot.com/2026/02/can-liver-be-saved-by-blocking-ar.html
D:2026.02.11> ### 脂肪肝是如何形成的？ 2025年12月26日 过去，脂肪肝及其后续发展为肝硬化被认为完全由饮酒引起。但那已是过去。非酒精性脂肪肝（NAFLD）这一术语应运而生，酒精显然不再是其病因。那么，究竟是什么导致了肝损伤呢？ 克里斯·马斯特约翰在X上发表的一篇文章明确指出，胆碱缺乏是主要原因。以甘油三酯形式形成的脂肪必须被包装成极低密度脂蛋白（VLDL）颗粒并输送到全身。为此，必须有足够的胆碱。胆碱的合成需要氨基酸蛋氨酸。但这与酒精或其他食物有什么关系呢？ 我翻看以前的帖子，觉得能找到一些答案。我们一起来看看。  例如，本文清楚地表明，胆碱缺乏可显著加剧硫化氢的缺乏，而硫化氢是由含硫氨基酸经CSE酶催化产生的（CSE-KO）。即使饮食中仅存在胆碱缺乏（CD饮食），也会导致硫化氢（H₂S）生成不足。当硫化氢充足时，即酶的S-硫氢化作用被激活时，新脂肪的生成可以显著减少。  这就引出了含硫氨基酸产生硫化氢的问题。硫化氢产生的主要阻碍因素似乎是醛脱氢酶2（ALDH2）活性不足，该酶负责去除醛类，特别是4-羟基-2-壬烯醛（4-HNE），它是亚油酸自氧化的产物。在任何氧化应激条件下，当过氧化氢水平升高时，4-HNE都会由亚油酸生成。因此，这本质上是一个“柴火”和“火花”的问题。充足的亚油酸提供了“柴火”，氧化应激是引发反应的“火花”，而醛类分解不足则是最终的结果。 氧化应激的主要原因是抗氧化保护机制受到抑制，导致还原型谷胱甘肽（GSH）减少。这种情况通常由脱乙酰酶SIRT2缺乏引起。抗氧化保护机制的缺失会导致亚油酸转化为4-羟基壬烯醛（4-HNE），进而抑制清除4-HNE的主要酶——醛脱氢酶2（ALDH2）的功能。4-HNE与ALDH2结合，阻断其活性。此时，另一种醛类清除酶——醛糖还原酶（AR）被激活，从而产生一系列副作用。 它会导致SIRT2酶活性受到抑制！这可以通过激活果糖激酶（KHK）来实现。那么，果糖从何而来呢？当然是来自葡萄糖！在高葡萄糖水平和醛类存在的情况下，醛糖还原酶（AR）会被激活。它是多元醇途径的起始酶，该途径将葡萄糖转化为果糖，也就是激活KHK的途径。这就是为什么会出现NADPH缺乏、还原型谷胱甘肽（GSH）缺乏和H2S缺乏的原因。  利用ALDA1激活ALDH2可以安全地去除醛类，而不会激活AR、产生果糖或激活KHK。我们清楚地看到，在醛类存在的情况下，葡萄糖会降低H2S的生成；而ALDH2功能恢复后，葡萄糖则能确保CSE酶产生大量H2S，SIRT2脱乙酰酶活性高，并提供强大的抗氧化保护。醛类的存在使葡萄糖变成了一种毒素，破坏了抗氧化保护。相反，不含醛类的葡萄糖则表现出抗氧化作用，确保谷胱甘肽的快速再生，并提供最大程度的保护。这真是令人惊讶，不是吗？ 由酒精产生的醛类（乙醛）的行为是否与4-HNE类似？我认为是的。虽然乙醛的活化常数要高得多，这意味着需要达到更高的浓度，但饮酒后肝脏中醛类的浓度达到4-HNE的千倍可能并不难。这也很好地解释了食物之间的相互作用。酒精与植物油同食是不好的。两者都会激活醛糖还原酶（AR）和果糖的生成。酒精与糖同食也不好，植物油与糖同食也不好。这些食物都会激活醛糖还原酶（AR）、酮己糖激酶（KHK），也就是多元醇途径。我们还应该避免食用过咸和脱水的食物。缺水会激活醛糖还原酶（AR）和多元醇途径。谷氨酸与盐和植物油同食同样有害。 或许抑制醛糖还原酶（AR）会有帮助。但在植物油存在的情况下抑制AR功能可能会导致癌症。醛类物质无法降解。亚油酸过氧化的产物必须被清除。AR显然即使在HNE存在的情况下也能做到这一点；更好的解决方案可能是用醋酸盐/醋来补偿KHK的作用。我们已经在此处证明了这一点。让我们尝试使葡萄糖恢复其原有功能。我们已经知道，ω-6亚油酸过氧化产生的产物会使葡萄糖的功能从抗氧化剂转变为强促氧化剂！ https://mct4health.blogspot.com/2025/12/how-does-fatty-liver-develop.html 附录 细心的读者会指出，分解4-HNE醛的主要酶是胞质酶ALDH1。ALDH1的活性受4-HNE浓度的影响不大，因此即使ALDH2活性受到抑制，它仍应发挥作用。事实上，ALDH1的活性应该能够阻止AR的激活。然而，ALDH2的功能似乎必须由AR而非ALDH1来替代。这是为什么呢？原因似乎在于乙酰化作用，即脱乙酰酶功能不足，特别是SIRT2功能受到抑制。 这再次将人们的注意力引向果糖和果糖激酶KHK。如果没有KHK的激活，4-HNE的浓度就无法升高，雄激素受体（AR）也无法被激活。这是一个循环过程，就像一个开关，一旦打开就很难关闭。正如里克·约翰逊博士所说，这就是所谓的“脂肪开关”。 但我们已经知道该怎么做了。在合适的条件下（例如，限制蛋白质摄入），乙酸盐可以通过SIRT1重新关闭这个开关。了解这一点非常重要。 
