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一项新研究表明，在被归类为“低风险”的无症状成年人中，动脉粥样硬化的患病率高得惊人，并强调了降脂疗法对于避免动脉粥样硬化进展和死亡的重要性

作者：凯瑟琳·比肯巴赫、汤姆·戴斯普林、彼得·阿提亚

2024 年 8 月 17 日

风险

近日，美国疾控中心国家卫生统计中心发布了2023年死亡率数据初步报告，心脏病再次成为美国第一大死亡原因^1——^令人遗憾，过去20年来，心脏病一直牢牢占据这一位置。 

心脏病——更具体地说是冠状动脉粥样硬化，它是心血管疾病导致的大多数死亡的罪魁祸首——是所有“慢性病四大杀手”（即心脏病、癌症、神经退行性疾病和代谢性疾病）中最容易预防的疾病。它是由含有 apoB 的脂蛋白（其中 90-95% 是低密度脂蛋白，即 LDL）引起的，这些脂蛋白会穿透动脉壁并引发动脉粥样硬化。因此，降低循环 LDL 水平的疗法（如他汀类药物、PCSK9 抑制剂等）几乎可以阻止动脉粥样硬化的发展。那么为什么这种疾病仍然是头号杀手呢？上个月发表的一项研究提供了一些见解，并进一步证明了降低 LDL 作为预防动脉粥样硬化相关死亡的一种手段的重要性^。2^

研究作者 Faridi 等人分析了迈阿密心脏研究的数据，该研究的参与者年龄在 40-65 岁之间，入组时没有任何临床上明显的心血管疾病 (CVD)。3^从^这个队列中，本研究排除了任何具有其他动脉粥样硬化风险因素的参与者，包括高血压（收缩压≥140 毫米汞柱，舒张压≥90 毫米汞柱）、糖尿病或吸烟，以及任何正在服用降脂药物的人。这样，Faridi 等人最终获得了 1,033 名参与者（入组时平均年龄为 51 岁；55% 为女性），这些参与者没有 CVD 症状，并且根据排除标准风险相对较低。

作为最初的迈阿密心脏研究的一部分，参与者在基线时接受了心脏成像测试，包括冠状动脉钙化 (CAC) 扫描和增强冠状动脉计算机断层血管造影 (CCTA) 扫描。还进行了实验室测试以评估基线血脂。在本研究中，Faridi 等人利用这些横断面基线数据来确定低风险、无症状成人中冠状动脉粥样硬化的患病率，并描述其与动脉粥样硬化脂蛋白浓度的关联，这些脂蛋白浓度由 LDL 胆固醇 (LDL-C) 或非 HDL 胆固醇 (non-HDL-C) 估计，或直接由 apoB 水平测量。 

尽管他们明显处于“低风险”状态，但分析发现超过三分之一(35.9%) 的参与者患有冠状动脉斑块，而约四分之一 (25.3%) 的参与者的 CAC 评分超过零，这表明存在早期动脉钙化。此外，一小部分参与者被发现患有更晚期的心血管疾病，其中 4.5% 的参与者 CAC 评分≥100（表明病情中度），3.4% 的参与者有高风险斑块的证据，1.9% 的参与者根据 CCTA 扫描显示动脉阻塞至少 50%。 

随着血清LDL-C、non-HDL-C、apoB水平升高，冠状动脉斑块患者比例增加（见下图），具体来说，调整协变量后，LDL-C每升高10mg/dL，风险增加13%（OR：1.13；95% CI：1.08-1.18），non-HDL-C每升高10mg/dL，风险增加12%（OR：1.12；95% CI：1.08-1.16），apoB每升高10mg/dL，风险增加20%（OR：1.20；95% CI：1.13-1.27）。斑块与 apoB 之间的关联比与 LDL-C 或非 HDL-C 之间的关联稍强，这符合预期，因为动脉粥样硬化的形成取决于含 apoB 的脂蛋白的数量（由 apoB 水平指示），而不是胆固醇含量（由 LDL-C 或非 HDL-C 指示）。重要的是，随着脂蛋白水平的增加，风险似乎呈线性增加，直到至少 70 mg/dL LDL-C——远低于美国心脏协会目前指导方针中 &lt;100 mg/dL 的“最佳”值。4^在^脂蛋白层中，风险也随着年龄的增长而增加，男性的风险高于女性，这与早期关于动脉粥样硬化进展和不良心血管事件的性别差异的报告一致^。5^

图：根据血清脂质和脂蛋白浓度计算的低风险成人冠状动脉粥样硬化患病率。冠状动脉粥样硬化患病率（通过 CCTA 检测）和冠状动脉钙化患病率（通过 CAC 扫描检测）显示为各脂蛋白水平层参与者的百分比。胆固醇值以 mg/dL 为单位。改编自 Faridi 等人 2024.²

作者还对由风险最低的参与者组成的亚组进行了分析，该亚组的风险因素阈值比整个队列更严格（例如收缩压 &lt;120 毫米汞柱、舒张压 &lt;80 毫米汞柱、BMI &lt;25 千克/米^2^）。在这个亚组中（n=184；83.7% 为女性），冠状动脉斑块的患病率低于整个队列，但仍然非常普遍，因为在这些“最佳风险”参与者中，有 21.2% 的人观察到了这种情况。14.7% 的亚组报告 CAC 评分高于零，但这些参与者中没有一人表现出 CAC 评分≥100 或动脉阻塞≥50%。

总之，Faridi 等人的研究结果显示，在被归类为“低风险”且没有报告胸痛或呼吸急促等症状的患者中，早期至中期冠状动脉粥样硬化的患病率高得惊人。此外，他们还表明，较高水平的含 apoB 脂蛋白与较高风险相关，即使与低于现行指南认为的最佳水平的脂蛋白相比也是如此。虽然这是一项基于横断面数据的观察性研究，其本身并未告诉我们 apoB 与心血管疾病之间的任何因果关系，但这些结果与大量一致的证据相一致，这些证据表明含 apoB 的脂蛋白会驱动动脉粥样硬化的发展，并且降低血清中含 apoB 的脂蛋白的水平，例如使用他汀类药物或 PCSK9 抑制剂，可以减缓或阻止这种疾病的进展，并有助于预防随后发生的重大不良心血管事件，如心脏病发作或中风。

因此，我们回到本文开头提出的问题——尽管存在有效的治疗方法，但动脉粥样硬化性心血管疾病为何如此致命？本研究的结果给出了一个简单（尽管令人震惊）的答案：数百万患有这种疾病的人可能并不知情。动脉粥样硬化是在数十年暴露于高水平的循环载脂蛋白 B 后形成的，但对于那些相对年轻或健康的人来说，患者和医生往往忽视了冠状动脉疾病的可能性，即使已知 LDL-C 升高，也不会通过 CAC 或 CCTA 扫描进行检测。 

Faridi 等人的数据表明，外表健康并不能保证没有心血管疾病，正如我们在之前的新闻通讯中看到的那样，积极主动地进行脂质和影像学检查——并采取适当的治疗——实际上可能是生死之间的差别。从人口规模来看，这些行动有能力杜绝冠状动脉粥样硬化造成的死亡。一位骑士倒下，还有三名骑士要走。

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播客|网站| ama

1. Ahmad FB、Cisewski JA、Anderson RN。2019-2023 年美国主要死亡原因。JAMA。2024年 8 月 8 日在线发表。doi：10.1001 /jama.2024.15563
2. Faridi KF、Lahan S、Budoff MJ 等。血清脂蛋白与无传统风险因素的无症状美国成年人冠状动脉粥样硬化有关。JACC Adv。2024；3(7)：101049。doi：10.1016/j.jacadv.2024.101049
3. Nasir K、Ziffer JA、Cainzos-Achirica M 等人。南佛罗里达浸信会健康中心的迈阿密心脏研究 (MiHeart)，一项针对无症状青年和中年成人亚临床心血管疾病和新出现的心血管危险因素的前瞻性研究。Am J Prev Cardiol。2021；7(100202)：100202。doi：10.1016/j.ajpc.2021.100202
4. Grundy SM、Stone NJ、Bailey AL 等。2018 年 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA 血液胆固醇管理指南：美国心脏病学会/美国心脏协会临床实践指南工作组报告。《循环》。2019；139(25)。doi：10.1161/cir.0000000000000625
5. 顾华，高燕，王华等。疑似冠状动脉疾病患者冠状动脉粥样硬化进展和主要不良心脏事件的性别差异。心血管计算机断层杂志。2017；11(5):367-372。doi:10.1016/j.jcct.2017.07.002

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D:2025.12.07<markdown>

在健康领域，胰岛素抵抗进展为糖尿病是心血管疾病的重要诱因这一观点已形成普遍共识，但关于其致病机制的核心争议长期存在。传统认知默认风险源于高血糖本身，而学界逐渐提出新的疑问：高血糖的 “伴随产物”—— 胰岛素，是否同样参与动脉粥样硬化的病理过程？进一步而言，若胰岛素确实与心血管风险相关，这种关联性是源于胰岛素分子本身，还是仅存在于特定生理病理语境中？

这一争议的探讨源于糖尿病领域专家彼得・阿提亚博士（Dr. Peter Attia）与拉尔夫・德弗朗佐博士（Dr. Ralph Defronzo）的专题播客对话，其核心焦点在于高胰岛素血症的致动脉粥样硬化效应，即胰岛素是否会直接促进动脉斑块形成。德弗朗佐博士明确提出，高水平胰岛素具有致动脉粥样硬化作用，但同时强调该观点不应被误解为 “需要胰岛素治疗的患者应停用胰岛素”—— 对于 1 型糖尿病患者而言，胰岛素替代治疗是维持生命的必要手段。

从生理剂量角度来看，人体胰岛 β 细胞每日分泌的胰岛素约为 35 单位，体型偏瘦的 1 型糖尿病患者仅需补充 35-40 单位胰岛素即可实现血糖控制。但临床中存在大量每日胰岛素用量高达 100 单位以上的病例，这类远超生理剂量的胰岛素使用，被德弗朗佐博士认为是动脉粥样硬化的潜在诱因。这一现象引发了临床治疗的两难困境：若不使用胰岛素控制高血糖，患者会因急性高血糖并发症快速死亡；若使用大剂量胰岛素维持血糖，又可能因高胰岛素血症加速动脉斑块形成，导致患者慢性死亡。

更值得关注的是，部分 2 型糖尿病患者存在认知误区，认为只要通过增加胰岛素剂量覆盖血糖波动，就可以无节制地摄入高碳水食物。这类患者的每日胰岛素用量甚至可达 150 单位，远超 35 单位的生理标准。由此引出的核心科学问题是：大剂量胰岛素的致动脉粥样硬化效应，是源于胰岛素分子本身，还是源于胰岛素抵抗这一病理背景？

为厘清胰岛素与动脉粥样硬化的关联性，相关研究团队开展了两项针对性实验，分别从细胞层面和动物模型层面验证核心假设，实验设计与结果如下：

本实验的研究对象为血管平滑肌细胞 —— 这类细胞不仅参与血压调节，更是动脉粥样硬化进程中斑块形成的关键细胞，其从血管内膜下的正常位置迁移至斑块表面是动脉粥样硬化进展的重要标志。

实验采用对照设计，设置两组血管平滑肌细胞：一组为胰岛素受体正常的野生型细胞，另一组为经过基因编辑、胰岛素受体表达显著降低的细胞。研究人员向两组细胞分别施加低剂量和极高剂量的胰岛素，且实验过程完全排除胰岛素抵抗、高血糖等干扰因素，仅观察胰岛素本身对细胞的直接影响。

实验的核心观测指标分为两类：一是胰岛素信号通路关键蛋白的激活水平，以 AKT 蛋白的活化程度为代表 ——AKT 是胰岛素信号传导的核心分子，其活化水平直接反映胰岛素信号的传递效率；二是与动脉粥样硬化相关的细胞功能变化，重点观测细胞迁移能力及炎症相关信号通路的激活状态。

实验结果呈现出明显的 “信号通路分离” 现象：

1. 对于胰岛素信号通路，野生型细胞的 AKT 蛋白活化水平随胰岛素浓度升高而显著增强，而胰岛素受体缺陷型细胞的 AKT 活化水平极低，且不受胰岛素浓度影响，这与基础分子生物学理论完全一致。
2. 对于动脉粥样硬化相关指标，实验结果出现反转 —— 胰岛素受体缺陷型细胞的炎症相关蛋白激活水平更高，且细胞迁移能力显著强于野生型细胞。这一现象表明，胰岛素对血管平滑肌细胞的影响存在依赖受体状态的差异性，但该实验并未明确这种差异性与动脉粥样硬化的直接关联，需结合动物实验进一步验证。

本实验采用基因编辑小鼠模型，其设计的核心亮点在于实现了胰岛素抵抗与高胰岛素血症的分离，从而能够单独观测胰岛素本身对动脉粥样硬化的影响。实验选用载脂蛋白 E（APOE）缺陷小鼠作为基础模型，这类小鼠的动脉斑块形成速度远快于正常小鼠，可大幅缩短实验周期，提升效应的可观测性。

在此基础上，研究团队对其中一组小鼠进行进一步基因编辑，使其成为胰岛素受体单倍体不足小鼠—— 这类小鼠的胰岛素受体基因仅一条具有功能，导致其细胞膜上的胰岛素受体数量减少，进而引发两个关键生理变化：一是机体为维持血糖稳定，会代偿性分泌更多胰岛素，使其血液胰岛素水平升高约 50%，形成高胰岛素血症；二是这类小鼠的胰岛素敏感性正常，不存在胰岛素抵抗。这一设计精准地分离了 “高胰岛素血症” 和 “胰岛素抵抗” 两个变量，是验证核心假设的关键创新。

实验的核心观测指标为小鼠动脉斑块的形成情况，通过动脉组织切片染色和斑块面积定量分析获取数据。结果显示，胰岛素受体单倍体不足小鼠与正常 APOE 缺陷小鼠的动脉斑块面积无显著差异。这一结论直接表明：在不存在胰岛素抵抗的情况下，单纯的高胰岛素血症并不会促进动脉粥样硬化的发生发展。

结合细胞实验与动物实验的结果，研究团队提出了关于胰岛素、胰岛素抵抗与动脉粥样硬化关联性的核心结论，并对其潜在机制进行了阐释。

1. 胰岛素分子本身不具有致动脉粥样硬化效应：动物实验明确证实，在胰岛素敏感性正常的生理状态下，即使存在高胰岛素血症，也不会加速动脉斑块形成。这意味着 1 型糖尿病患者使用生理剂量胰岛素进行替代治疗时，无需担忧胰岛素会直接诱发动脉粥样硬化。
2. 胰岛素抵抗是胰岛素致动脉粥样硬化的必要前提：只有在胰岛素抵抗的病理背景下，高水平胰岛素才会表现出促动脉粥样硬化的作用。临床中 2 型糖尿病患者后期使用大剂量胰岛素，以及糖尿病前期人群的胰岛 β 细胞代偿性高分泌，之所以会增加心血管风险，本质是因为这类人群已长期处于胰岛素抵抗状态。

针对细胞实验中 “胰岛素受体缺陷型细胞迁移能力增强” 的现象，研究团队提出了基于受体代偿机制的假说，其核心逻辑如下：在胰岛素抵抗状态下，机体细胞会主动下调胰岛素受体的表达水平，这与细胞实验中基因编辑的胰岛素受体缺陷细胞具有相似的受体特征。此时，胰岛素无法通过正常的胰岛素受体通路传递信号，转而与细胞表面的 ** 胰岛素样生长因子 1 受体（IGF-1 受体）** 结合 —— 胰岛素与 IGF-1 受体具有一定的结合亲和力。这种结合会激活与细胞迁移、炎症反应相关的 ERK 信号通路，进而促进血管平滑肌细胞迁移和炎症因子释放，最终加速动脉斑块的形成。

需要强调的是，这一机制目前仍处于假说阶段，尚未获得充分的实验数据验证，但其为解释 “胰岛素抵抗 + 高胰岛素血症” 的协同致病效应提供了合理的分子生物学框架。

1. 胰岛素抵抗是 2 型糖尿病患者心血管疾病风险升高的核心驱动因素，其致病效应是高血糖与高胰岛素血症共同作用的结果。
2. 生理剂量的胰岛素替代治疗对 1 型糖尿病患者是安全的，不会直接促进动脉粥样硬化。
3. 对于 2 型糖尿病患者，通过生活方式干预（运动、饮食调整、体重控制）改善胰岛素抵抗，降低胰岛素使用剂量，是降低心血管风险的关键手段。

1. 大剂量胰岛素的阈值效应争议：目前尚无明确的临床研究界定 “致动脉粥样硬化的胰岛素临界剂量”，即每日胰岛素用量超过多少单位时，会显著增加心血管风险。不同患者的个体差异（如胰岛素抵抗程度、合并症情况）可能导致阈值存在较大波动。
2. IGF-1 受体介导机制的验证争议：胰岛素通过 IGF-1 受体激活促动脉粥样硬化信号通路的假说，缺乏体内实验的直接证据支持。细胞实验的结论能否直接推演至动物和人体，仍需进一步验证。
3. 不同类型胰岛素的效应差异争议：临床中使用的胰岛素制剂包括短效、中效、长效等多种类型，不同剂型的胰岛素在体内的代谢动力学、受体结合特性存在差异，其致动脉粥样硬化的效应是否存在区别，目前尚无统一结论。

1. 缺乏人体临床试验数据：现有研究结论主要基于细胞实验和小鼠模型，人体的生理病理状态更为复杂，胰岛素抵抗与动脉粥样硬化的关联性在人体中的具体表现，仍需大样本、长期随访的临床试验验证。
2. 未考虑合并症的干扰因素：临床中的糖尿病患者常合并高血压、高血脂等疾病，这些因素本身也是动脉粥样硬化的重要诱因。现有研究未充分探讨胰岛素与这些合并症的协同作用，难以精准区分胰岛素在其中的独立效应。
3. 长期效应研究不足：现有实验的干预周期较短，而动脉粥样硬化是慢性进展性疾病，胰岛素及胰岛素抵抗对动脉斑块的长期影响（如斑块稳定性、破裂风险）尚未得到充分研究。

基于现有研究结论，针对糖尿病患者的临床治疗与健康管理，可得出以下核心启示：

1. 1 型糖尿病患者：无需因 “胰岛素致动脉粥样硬化” 的顾虑而调整生理剂量胰岛素治疗方案，重点应放在血糖的平稳控制，以及血压、血脂的综合管理上。
2. 2 型糖尿病患者：应避免 “以大剂量胰岛素掩盖高碳水饮食” 的治疗模式，优先通过生活方式干预改善胰岛素抵抗。对于需要使用胰岛素的患者，应遵循 “最小有效剂量” 原则，同时联合使用改善胰岛素抵抗的药物，降低心血管并发症风险。
3. 糖尿病前期人群：通过饮食控制、规律运动等方式逆转胰岛素抵抗，是预防动脉粥样硬化和糖尿病进展的关键措施，其获益远大于单纯的血糖监测。

Physionic - Does Insulin cause Atherosclerosis？ (iN5eBlc7Uno) [2025-04-21]

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D:2025.12.07

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