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人类可能已经达到了通过治疗慢性病延长寿命的极限，但衰老生物学本身的未来进步大门仍然敞开

作者：Samantha Lipman、Kathryn Birkenbach、Peter Attia 2024 年 11 月 9 日

长寿

人类长期以来一直痴迷于最大限度地延长人类寿命，这可能是因为普遍渴望延长寿命。由于卫生条件改善、婴儿死亡率降低、抗生素的使用导致传染病死亡率降低以及心血管疾病的预防性治疗，20 世纪出生时的平均预期寿命大幅增加。但寿命快速延长的轨迹会持续下去吗？最近的一项研究调查了过去三十年的死亡率趋势，以确定预计出生时的平均寿命是否会在已经是最长寿的国家继续快速增长^。1^

20 世纪初，美国人出生时的预期寿命约为 47 岁，而到了本世纪中叶，男性预期寿命增加到 66 岁左右，女性预期寿命增加到 71 岁左右。到本世纪末，预期寿命增加到 78 岁左右。预期寿命增加 66% 意味着每年平均增加约 0.33 岁，这是目前被认为是大幅延长寿命的标准（每年增加 0.3 岁，即每十年增加 3 岁）。

在本研究中，研究人员 Olshansky 团队使用了来自人类死亡率数据库的 1990 年至 2019 年的年度年龄别和性别别死亡率以及出生时的预期寿命，以评估过去三十年中寿命大幅延长的趋势是否持续。他们使用了人口寿命最长的八个地区来评估预期寿命的趋势和假设死亡率降低的影响。分析还包括香港（一个人口寿命较长的较新地区）和美国（遗憾的是，美国并不是预期寿命最高的国家之一，但可以作为重要的比较对象）。（美国虽然是一个非常富裕的国家，但 2010 年至 2019 年间中年人口的死亡率不断上升，目前出生时的预期寿命比寿命最长的人口低约 8 年。）

研究发现，过去三十年，预期寿命的年度增长速度大幅放缓。预期寿命每年增加 0.3 年或每十年增加 3 年的预期寿命仅在韩国（2010 年至 2019 年）和香港（1990 年至 2000 年）出现。在大多数观察人群中，最近十年（2010-2019 年）出生时预期寿命的年度增长速度减缓，十个地区中有八个的年度预期寿命增长速度降至 0.2 年以下。此外，大多数纳入研究的地区在过去三十年中，百岁老人的生存率仅增加了 1-2%，日本和香港的增幅略高，分别约为 4% 和 6%。然而，即使这些趋势以同样的速度持续下去，到下个世纪之交，百岁老人生存率也不会达到 50% 或更高。

随后的自然问题是确定需要进行多大程度的改变才能继续提高预期寿命。在所有十个地区中，预期寿命自 1990 年以来一直在增加，但该研究估计，即使今后完全防止 50 岁以下人群死亡，出生时的平均预期寿命也只会增加 1-1.5 岁，这表明目前对预期寿命影响最大的不是年轻人的死亡。

事实上，要继续提高预期寿命，现在所有年龄段的全因死亡率 (ACM) 都必须降低，且降低幅度要比 30 年前实现相同增量增长所需的幅度更大。例如，对于当今日本男性，所有年龄段的全因死亡率 (ACM) 都必须降低 9.5% 才能将预期寿命从 82 岁提高到 83 岁，而日本女性平均寿命比男性长，预期寿命延长一年则需要全因死亡率 降低幅度更大——所有年龄段的全因死亡率必须降低20.3%才能将预期寿命从 88 岁提高到 89 岁。这些数据表明，随着平均预期寿命的增加，每增加一年就需要更大幅度地降低死亡率，这使得维持最长寿国家大幅延长寿命的标准变得更加困难。这可能是预期寿命趋势减速的原因之一。

20 世纪预期寿命改善的时间在 10 个被纳入的地区中各不相同，这表明迄今为止寿命延长主要是由于生活条件的改善和疾病的消除或治疗——这些过程在不同国家会以不同的时间线发生。例如，20 世纪 90 年代香港预期寿命的大幅上升归因于该地区经济繁荣和烟草控制。日本在 20 世纪最后三分之一的时间里预期寿命也有所增加，这归因于经济繁荣和医疗技术的进步，这导致婴儿死亡率大幅下降，公共卫生举措如降低血压导致脑血管死亡减少，以及在 1961 年采用国家医疗保健系统后医疗保健更加普及。

但所有这些改善都是通过降低疾病相关死亡率来提高各年龄段的存活率，而不是通过改变衰老相关的死亡率——这是一个至关重要的区别，因为人类平均预期寿命已经越来越高。为了说明这种差异，以橡树为例：降低橡树的疾病相关死亡率可能涉及改善土壤营养和防止火灾、雷击和虫害等急性事件。但即使有最好的保护，一棵老橡树最终也会因为压力累积、伤口愈合速度减慢以及对干旱或高降雨期等正常环境压力的抵抗力下降而健康状况下降。很可能，所有生物的寿命都有一个上限，这是由衰老本身的生物学决定的。

Olshansky 团队研究数据进一步证明，人类正在逐渐接近这一极限。该研究表明，尽管预期寿命有所增加，但最大寿命却停滞不前，寿命差异有所下降。总而言之，这意味着尽管预期寿命更长，但死亡年龄已被压缩到更短的时间范围内——本质上都在向极限靠拢，但极限本身却没有动摇。考虑一下研究作者提出的这种假设情况，即为什么目前的趋势不太可能持续提高预期寿命：日本女性的寿命大幅延长（未来 75 年增加 0.3 岁）将导致预期寿命增加 22.5 岁，平均死亡年龄为 110 岁。然而，这需要 70% 的女性活到 100 岁，6% 的女性活到 150 岁，比有史以来最长寿的人也多了近三十年！

没有证据表明，如果不采取复杂的干预措施（挑战衰老生物学基本原理），人类可以活到 150 岁，一些模型表明，在任何一年中，活过 125 岁的几率甚至不到万分之一。^2^ 然而，所有这些模型和预测都基于这样一个事实：迄今为止，还没有任何人类干预措施可以减缓衰老的生物过程，假设细胞损伤的积累是不可避免的，从而导致器官功能下降，最终导致器官系统衰竭。

虽然这项研究表明，通过目前的治疗方法和（后期）应用来预防或治疗慢性病对延长寿命的影响是有限的，但这项研究的一个主要局限性是无法预测未来医学或衰老生物学的进步会对寿命产生阶跃函数式的影响（作者承认这一局限性）。

人类寿命的飞跃可能由一项突破或多个不同领域的发现共同推动，包括抗衰老药物、基因工程和人机界面。干预测试计划 (ITP) 已证明，雷帕霉素等抗衰老药物可以使最长寿小鼠的总寿命增加 9-14%，总体中位生存期也增加了。^3^ 虽然单靠寿命的增加可能不足以帮助人类活过 125 岁，但基因工程的概念验证研究表明，酵母和蠕虫等简单生物的寿命显著增加。尽管人类是复杂得多的生物，但认为本世纪通过对特定组织的基因操作来减缓衰老可能会成为可能，并不是不合理。

更广泛地说，未来几十年，人们对寿命的看法也可能会发生变化。随着人工大脑、机器脑接口和人工智能的进一步发展，或许可以将人的意识“下载”到电脑中。目前将人类寿命定义为一个人的年龄，但技术的飞跃可能会改变对人类寿命本身的定义。

虽然 Olshansky团队研究似乎扼杀了人们长寿的希望，但该研究告诉我们，人正在接近衰老生物学设定的寿命极限——但如果说人类历史上有什么共同的主题，那就是人类有克服极限的本领。飞行当然不是人的生物学特性，但对于大多数读者来说，在离地面 3万英尺高空飞行几个小时几乎是家常便饭。即使在三十年前也无法想象今天的技术发展。想象一下，向 1990 年的人描述智能手机或生成式人工智能——听起来就像科幻小说。

同样，几十年后，可能会出现新的疗法，可以调节衰老的生物速度，帮助人们活得更长、更好，这是我们今天无法想象的。不过，与此同时，降低死亡风险的最佳方法仍然是锻炼、健康饮食、社交和良好的睡眠，目标是在人类衰老的现有范围内尽可能长时间地保持健康。

https://peterattiamd.com/lifespan-extension/

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D:2024.12.23<markdown>

人类一直以来都能活到老年。米开朗基罗活到了88岁高龄，希波克拉底活到90岁，奥古斯都大帝活到75岁，托马斯·杰斐逊活到83岁，柏拉图活到80岁，本·富兰克林活到84岁，约翰·亚当斯活到90岁，托马斯·爱迪生活到84岁。这在人类历史的每一个时期都是如此。

在古罗马，度过童年期的男性预计能活到72岁左右。而今天美国男性的预期寿命是多少？73岁。如果你想在罗马担任公职，你至少需要43岁，这比美国总统的最低年龄要求大了将近十年。

公元前5世纪和4世纪的记录表明，希腊男性的预期寿命约为71岁，这还包括了那些被谋杀或处死的人。在被分析的男性中，大约3-4%的人活过了100岁，这个数字甚至超过了今天的美国。

在19世纪中叶的维多利亚时期，度过5岁的女孩预计能活到75岁，而男孩则能活到73岁，这与我们今天看到的情况基本一致。更引人注目的是，今天生活方式与维多利亚时代相当的工薪阶层，男性的寿命约为72岁，女性约为76岁。

文艺复兴时期的数据显示，平均死亡年龄在60多岁末期，而在中世纪的大部分时间里，人们通常能活到60多岁末期和70多岁。

如果我们再往前追溯到我们的狩猎采集者史前祖先，他们常被认为能活到30多岁就算幸运了，我们会再次发现，活过七十载并非罕见。

狩猎采集者成群死于暴力或身体伤害，并非因为他们没有现代科学来让他们安享晚年。

根据我们史前祖先的大脑和体重，估计人类寿命一直稳定在66-78岁之间。以骨骼为衡量标准，几项旧石器时代的死亡趋势显示，其生命历程与现代狩猎采集者相似。

现代狩猎采集者在无法获得任何现代医学和医疗保健的情况下，如果能避免自然暴力，已被反复证明能活到大约70岁。一项研究进而指出：

“智人进化出的平均成年寿命约为70岁，因此，传统社会和发达国家中长寿的个体并不仅仅是现代医学和卫生的结果。”

即使在《圣经》中，《诗篇》90篇10节（估计写于公元前1000年左右）也记载：“我们一生的年日是七十岁，若是强壮可到八十岁。”换句话说，活到70多岁是正常的，活到80多岁被认为是长寿，这与今天的情况几乎完全一样。

当然，我们不像现在这样拥有古代事件的完整记录，但大量文件表明人们活到老年并非罕见，这一事实应该引起我们的思考。

当你听到有人说某个时代的人预期寿命只有二三十岁时，那是指平均寿命。诚然，今天我们的平均寿命可能确实比历史上大多数其他时期要长一些，但这并不意味着我们今天的寿命就远远优越。认为现代科学是人们现在能够活过三四十岁，活到七八十岁的原因，这种观点是站不住脚的。问题在于，与现在相比，过去条件下的婴儿和幼儿更容易夭折。纵观整个人类历史，直到最近，儿童和婴儿死亡都是我们面临的最大问题。

据估计，现代狩猎采集者的婴儿死亡率要高出30多倍，而幼儿死亡率则高出100多倍，晚期儿童死亡率大约高出80倍。我的意思是，在历史的大部分时间里，儿童死亡的可能性实际上比存活的可能性更大。这是现代世界的一项伟大成就，不应被忽视，但这并不意味着人们在30多岁时死亡是正常的。

那些确实度过了童年的人，其生活与我们今天的生活几乎相同。事实上，寿命差异的约85%可以简单地通过新生儿死亡率更高这一事实来解释。从本质上讲，如果你有两个婴儿出生，但一个在出生后的头几个月就夭折了，而另一个活到了80岁，那么平均寿命只有40岁，但这并不意味着你预计能活到40岁。这是一个在整个历史上一直拉低我们平均寿命的问题，但同样，这并不表明我们在30多岁时就达到了自然寿命的终点。

如果我们看看1950年代的美国，尽管平均死亡年龄在60多岁中期，但超过一半的人活过了70岁，超过四分之一的人活过了80岁。然而，你在生命的第一年死亡的可能性是现在的5倍，这极大地拉低了平均寿命。

另一个巨大的问题是，随着人类技术的不断进步，我们造成的问题比解决的问题更多，这确实在历史的不同时期对我们的寿命产生了负面影响。人口激增，交通运输发展，人们无需耕种、狩猎或采集就能获得食物。因此，人们开始居住在更密集的社区和城市，这使得病原体更容易传播，因此在过去1000年的大部分时间里，感染是人类面临的最大问题。

农业的出现导致食物更加精炼，种类也更少，直到20世纪初我们才意识到这些饮食缺乏必需的营养素。我们的技术也使得在自然死亡之前更容易互相残杀。最重要的是，新生婴儿对环境条件非常敏感，死亡率极高。所有这些因素在历史的不同时期都拉低了平均寿命，造成了人类直到最近才达到寿命极限的错觉。实际上，人类一直都能活到老年。如果预期寿命的增加主要是由于解决了人类自己造成的问题，我们还能称之为进步吗？

另一方面，许多现代干预措施确实减少了历史上主要死因导致的死亡。抗生素的出现消灭了许多过去会夺去大量生命的细菌感染。社区和食品卫生条件的改善意味着我们接触到的微生物负荷大大降低。必需营养素的发现使我们能够通过高效的食品生产来预防饥饿和营养不良。随着技术和住房条件的进步，我们变得更能抵御来自自然的物理威胁和心怀不轨的人。急救护理得到了改善：如果你被车撞了、被刺伤或误食毒药，你会被救活，而在过去你可能就被遗弃等死了。我们大幅减少了吸烟，同时肺癌和心脏病的发病率也有所下降。

虽然所有这些都很好，但这并不意味着我们的现代生活方式和医学使我们的寿命延长了一倍。实际上，它告诉我们，绝大多数现代医疗干预措施充其量是无用的。

大多数所谓的进步对改善我们的健康几乎毫无作用，许多甚至加剧了我们的健康问题，即使我们的平均年龄可能有所增加。事实上，过去十年来，几个发达国家的预期寿命一直停滞不前，近几年甚至有所下降。人们会期望，随着投入生物医学科学的资金和研究比以往任何时候都多，我们应该继续看到改善，但事实并非如此。我们推出的药物和信息比以往任何时候都多，但似乎并没有起到什么作用。更多的行动并没有带来更多的结果。

归根结底，真正的问题是，我们现在的健康寿命更好了吗？我们是活得更久了，还是仅仅平均多活了一点时间？嗯，据报道，人们比以往任何셔도 덜快乐，花在社交上的时间更少，睡眠时间更少，上网时间更多。虽然我们在避免感染和暴力方面做得很好，但我们比以往任何时候都更容易患上另一种疾病：慢性代谢性疾病。

你可能会听说，因为我们活得更老了，所以我们更容易患上这些慢性疾病。虽然随着年龄的增长，患上任何这些疾病的风险确实更高，但年轻人患上这些健康问题的比率也在上升。无论年龄大小，癌症和阿尔茨海默病的发病率持续上升，而儿童肥胖则是一个无需介绍的流行病。简单地说，你可能更容易死于慢性疾病，因为我们已经预防了其他死因，但你现在比以往任何时候都更容易患上慢性疾病，即使在年轻的时候也是如此。

一组研究人员在发现维多利亚时代的人们寿命与我们今天一样长之后指出：“二十世纪的医疗保健与其说使我们能够活得更长，不如说主要提供了抑制非传染性退行性疾病症状的方法。”

但是，如果我们既拥有现代进步的所有益处，又拥有能够保护我们免受慢性疾病困扰的生活方式和干预措施呢？这就是我们健康咨询平台Prism的目标。如果你有兴趣获得一些个性化的帮助来优化你的健康和福祉，请点击屏幕右上角或描述中的链接进行首次免费咨询。

所以平均而言，你今天可能会比以前活得更久，但这肯定不是因为我们的现代生活方式赋予了我们某种超自然的寿命。如果说有什么不同的话，那似乎才是我们问题的根源。


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D:2024.12.23<markdown>

Abhishaike Mahajan 是 Dyno Therapeutics 的高级机器学习工程师，Dyno Therapeutics 是一家生物技术初创公司，致力于利用机器学习技术创建更好的腺相关病毒载体。他还撰写博客( http://owlposting.com )，专注于生物学和机器学习的交叉领域。

本文由我和伯克利大学攻读衰老生物学博士学位的李思婷（ Stacy Li）共同撰写！非常感谢她在写作、编辑和事实核查方面给予我的帮助！


我上次深入阅读衰老研究方面的资料大约是在2021年。当时我的总体印象是，衰老研究的经费越来越多（这是好事！）。可惜的是，这些资金并没有带来任何可操作或有用的见解（这是坏事）。

时间久了，你会对所有负面新闻感到有些厌倦。

在生物科技行业找到工作后，我对这个领域一直保持着模糊的关注，但基本上完全忽略了它。不过，尤其今天，我很好奇：衰老研究领域在过去几年里取得了哪些进展？自2021年以来，发生了哪些变化？

在这篇文章中，我将分享一些关于衰老研究现状的常见问题，以及我找到的答案。对于每个问题，我都会提供一些理解该问题所需的基本背景知识。如果您已经理解了问题，可以跳过这部分！

Sirtuins是一类信号蛋白，通常以其对应的基因名称来指代，例如SIRT1、SIRT2，直至SIRT7，其主要功能是去乙酰化，即去除蛋白质表面的化学标记（乙酰基）。20世纪80年代人们注意到，某些Sirtuins蛋白尤其参与三种关键活动：修饰组蛋白（组蛋白是调节细胞核内DNA可及性的蛋白质）、转录修饰（决定机体如何解读DNA）以及DNA修复（顾名思义）。任何与DNA修饰和维护相关的过程都值得我们关注！

2000 年代的研究表明，特定 sirtuin 蛋白的活性与年龄密切相关；年轻人 sirtuin 蛋白活性更高，老年人则更低。这似乎是衰老的原因之一；某些 sirtuin 基因的过表达会导致寿命延长，而这些基因的下调则会导致寿命缩短。尽管研究结果略有不同，而且这些结果来自酵母细胞——这始终是一个值得警惕的问题——但将 sirtuin 蛋白视为衰老靶点仍然具有一定的潜力。

事实证明，通过基因编辑安全地过表达sirtuin基因并非易事（就像在人体内表达任何基因一样）。但有一个简便的解决方法：专注于sirtuin发挥功能所需的分子。由此衍生出一类治疗药物：sirtuin激活化合物。

如何激活sirtuins？

sirtuins 蛋白依赖于 NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）来发挥其主要功能。提高细胞内 NAD+ 水平或许可以间接促进 sirtuins 蛋白的活性。但实际上，NAD+ 的生物利用度很低，因此通常使用 NAD+ 的前体补剂，例如烟酰胺单核苷酸 (NMN) 和烟酰胺核苷 (NR)。此外，还有许多其他化合物也属于此类：白藜芦醇、非瑟酮和槲皮素等都是你可能听说过的名字。

效果如何？

简而言之：几年前我开始了解Sirtuin理论的时候，就已经失去了吸引力。现在情况更糟了。针对Sirtuin的疗法并没有带来任何特别有用的成果，而且可能永远也不会。

2018 年发表在《细胞》（Cell）杂志上的一篇论文发现，补充 NAD+ 前体并不能延长小鼠的寿命。平心而论，该研究确实表明，补充 NAD+ 前体可以改善健康寿命的某些方面，特别是改善老年小鼠的葡萄糖代谢并降低肝脏的氧化应激，因此仍然具有潜在的应用价值。但这并非革命性的发现。尽管如此，针对 sirtuin 激活化合物的人体临床试验在 2021 年左右才刚刚开始，因此人们最初抱有一些希望，期待能从中获得一些有趣的发现。

但通常情况下，酵母细胞并不是药物研究的好模型，而随着酵母细胞接触到更复杂的生物体，sirtuin理论的消亡只会加速。

2023 年一项对所有正在进行的 NAD+ 靶向临床试验的回顾发现，结果令人失望。虽然可能对患病人群有益，并有助于延长健康寿命（效果非常非常轻微），但似乎并非人们最初认为的那种神奇的长寿药物。


更重要的是，根据2022年的一篇综述文章，sirtuins作为长寿基因的整个理论基础可能存在根本性缺陷。这并非意味着补充NAD+本身不好，因为它对代谢至关重要，并且具有一定的益处，只是人们过于关注NAD+对sirtuins本身的影响，从而误导了该领域。一篇2011年发表的颇具前瞻性的博客文章对这一论点进行了更深入的阐述。

长期以来，长寿研究在学术界几乎被视为伪科学，被认为缺乏严谨性，受怪人驱使，而且通常不值得大多数研究人员投入时间。辛西娅·肯扬 (Cynthia Kenyon) 在 20 世纪 90 年代于加州大学旧金山分校开展的关于长寿与热量限制交叉领域的开创性研究改变了这种局面。她的研究不仅具有科学价值，而且在学术界也赢得了声誉，使长寿研究获得了更高的社会认可度。

但由于衰老当时并未被视为一种疾病，美国国立卫生研究院（NIH）提供的相关拨款寥寥无几，联邦政府对衰老研究的投入仍然不足。专注于衰老研究的研究人员被迫申请一些与衰老略有相关的项目，例如阿尔茨海默病， 常常担心由于缺乏阿尔茨海默病方面的专业知识而被拒之门外。

截至2024年，情况已彻底改变。如今，美国国立卫生研究院（NIH）拨出更多专项资金用于衰老相关子领域的研究。虽然这些资助项目的数量与糖尿病或癌症相关项目相比仍然相形见绌，但联邦政府对长寿作为一项值得研究的科学课题的认可度已显著提高。

此外，还有大量非联邦资金涌入，其中许多资金是在过去三四年间涌现的。Age1是一家专注于长寿领域初创企业的风险投资公司。Impetus Grants为从事长寿研究的科学家提供无股权资助。Altos Labs、Retro Bio 和 NewLimit 都是由亿万富翁支持的营利性长寿初创企业。

简而言之：没有，但这是个糟糕的问题。

在写完背景并思考答案之后，我意识到这个问题有点不公平。

首先，现在还处于非常早期的阶段。一般来说，优秀的生物学研究需要数年时间，而优秀的衰老研究则需要更长时间。指望在增加长寿研究经费三年内看到任何投资回报是不切实际的，我们应该预期至少需要十年左右的时间。

但更重要的是，很难将对特定机构的资助与临床相关结果直接挂钩，因为永远无法预知反事实的结果。也许下一个关于长寿的重大发现并非来自专注于衰老研究的机构，而是来自一个利用糖尿病研究经费资助的基础代谢紊乱实验室。这是否意味着用于长寿研究的资金被浪费了？我不这么认为。

科学发现的运作方式总是充满奇特，长寿研究最终可能会对其他截然不同的领域产生影响，并以意想不到的方式带来回报。只要利用这笔资金进行的研究课题本身就足够有趣，我认为这笔钱就花得值。而我认为这些研究课题确实非常有趣。

与以往的长寿机构不同，这些新兴机构大多有着远超限制热量、服用补剂和使用桑拿等干预措施的宏伟目标。而是专注于那些一旦实现就能从根本上延长人类寿命的领域，例如低温冷冻技术和细胞重编程。如果说世界上有什么人值得我信任，可以把数十亿美元的资金交给他们，那一定是那些拥有此类研究计划、既聪明又雄心勃勃的人。

注：如果没有Ada Nguyen 对部分细胞重编程的精彩深入研究，本节内容将无法完成。如果您对此主题非常感兴趣，强烈推荐阅读她的文章。

2006年，山中伸弥发现，将四种转录因子（调控DNA→蛋白质过程的蛋白质）导入皮肤细胞后，这些细胞会缓慢地自我转化为干细胞。这些细胞被称为诱导多能干细胞（iPSC）；之所以称为“诱导”，是因为这种转化是由转录因子“强制”发生的；之所以称为“多能”，是因为它们可以重新分化成任何其他类型的细胞（例如心肌细胞、肝细胞等）。山中伸弥凭借这项发现荣获2012年诺贝尔奖，该发现后来被命名为“细胞重编程”。

诱导多能干细胞（iPSC）的出现，在干细胞领域堪称一场革命，因为它意味着能够从普通细胞大规模生产干细胞。虽然发现的四种转录因子——Oct4 、Sox2 、Klf4和c -Myc （也常被称为OSKM或山中因子）——并非在所有细胞类型中都普遍存在，但其概念却是通用的。几乎每种细胞都拥有一个转化为 iPSC 的基因开关。

但iPSC与长寿讨论的相关性，与其说是“干细胞”本身，不如说是更贴近生活。分化细胞转化为干细胞的过程是渐进的，需要数周时间。在此期间，随着细胞特性逐渐丧失，细胞也在生化层面上进行着再生。

线粒体形态得到改善，表观遗传噪声被消除，端粒长度延长。而且 ，当iPSC重新分化成其他细胞类型时，这些改善效果依然存在！有人可能会认为细胞重编程能够逆转衰老。但这真的是逆转衰老吗？稍后会详细探讨这个问题。不过，从表面上看，这似乎确实与长寿有关。

细胞重编程最初更多的是一种新奇的研究，而非临床转化应用，因为体内诱导多能干细胞（iPSC）转化会对复杂的生物体造成巨大的破坏。虽然可以进行体外实验：从人体提取细胞，使其经历iPSC转化和再分化过程，然后再移植回体内，但这种方法对大多数组织类型来说都不可行。然而，Ocampo等人于2016年发现的部分细胞重编程，31664-6)极大地激发了人们对该方法治疗潜力的关注。

典型的细胞重编程需要细胞在数周内持续暴露于OSKM，因为重编程过程本身也需要数周时间。但如果仅在几天后停止暴露于重编程因子，细胞就能在保留其原始特性的同时，继续获得再生益处。这种方法被称为“部分细胞重编程”。这意味着体内细胞重编程是完全可行的，而且实际上已经实现。

简要说明：实际上，体内部分细胞重编程是循环进行的！转录因子表达几天，然后（通过强力霉素可修饰的启动子）关闭几天，如此反复。这使得细胞能够缓慢地“积累”重编程的积极影响，同时也让细胞有时间从重编程带来的应激中恢复。单次、短剂量的转录因子也有一定的积极作用，但通常不如循环方法有效。

基于部分细胞重编程的全新治疗平台应运而生，资金也随之涌入。Altos Labs于2022年成立，获得20亿美元融资，并得到杰夫·贝佐斯的支持。Retro Biosciences于2023年成立，获得1.8亿美元融资，并得到萨姆·奥特曼的支持。NewLimit于2023年成立，获得4000万美元融资，得到布莱恩·阿姆斯特朗的支持。所有这些公司都认为细胞重编程是一种可靠、高效且有效的延长人类寿命的疗法。

当然，正如生物学中一贯的情况一样，这种方法也存在一些局限性。

1. 重编程难以安全实施。这与递送问题有关，但更为具体。即使能够将重编程疗法正确地递送到体内所有细胞，仍然存在许多医学上令人担忧的“陷阱”。例如，虽然所有细胞都可以被重编程，但其“可塑性”程度不同。例如，肝细胞可以快速重编程，而心肌细胞则需要更长时间。如果重编程过度，会导致肿瘤；如果重编程不足，则没有任何益处。这使得任何重编程尝试都变得复杂，因为这意味着每种细胞类型都需要精确控制重编程因子的剂量——而这正是现代医学目前无法做到的。即使局部注射这些转录因子也无法解决这个问题，因为大多数器官和组织都是异质的（由不同的细胞类型组成）。
2. 虽然体内部分细胞重编程可以改善一些已知的衰老生物标志物，但并非所有方面都能从中受益。例如，重编程过程中表观遗传噪声会被去除，但端粒长度和DNA突变基本保持不变。这一点在观察体内部分细胞重编程的结果时尤为明显。尽管一些论文确实报道了寿命延长，但这并非永生，而更像是平均寿命延长10-20%，并伴有一系列健康寿命方面的益处（例如握力增强、身体成分改善等）。这令人印象深刻，但衰老的某些方面并不受细胞重编程的影响。
3. 体内重编程疗法的递送极具挑战性。与其他所有前景广阔的基因疗法一样，如何将基因物质精准送达目标部位仍然是一个尚未解决的问题。我所在的公司Dyno Therapeutics正在努力解决这个问题，但目前仍处于早期阶段。目前还没有人拥有能够将基因物质导入体内每个目标细胞的工具，距离实现这一目标还有很长的路要走。在动物模型中，唯一可靠的方法是编辑生殖细胞，但这显然无法在人体中进行。

简而言之：细胞重编程在动物实验中展现出前景。然而，目前还没有任何疗法进入临床试验阶段。不过，其中一种疗法即将进入临床试验！

目前已有几项令人鼓舞的动物实验结果。其中一项最有力的成果是Macip等人于2023年初发表的一项研究，该研究表明，在野生型小鼠中周期性表达转录因子，如果从非常高龄（124周）开始，可以将其剩余寿命延长109%。这意味着对照组小鼠的剩余寿命为8.86周，而治疗组小鼠的剩余寿命为18.5周。更令人惊喜的是，他们采用的是腺相关病毒（AAV）递送的基因疗法！这几乎与“人类接受治疗的方式”完全一致。动物实验的一大局限性在于，其结果很少能直接应用于人类，但即便如此，这项成果仍然令人印象深刻！

这项研究确实存在一些更具体的疑虑，例如此处详述的那些，但通常长寿研究论文中常见的那些问题在这里并不存在。该疗法采用腺相关病毒（AAV）递送，实验对象为未经基因改造的动物，并且观察到了寿命显著延长的信号，而非更为模糊的“生物钟”衰退。主要问题在于样本量不足：仅有8只对照组小鼠和12只给药组小鼠。总的来说，这是一项出色且有充分证据支持的研究结果。

最终，将这项技术推向临床的还是营利性公司。目前，还没有任何重编程技术被积极应用于临床试验。不过，有一家初创公司即将实现这一目标！

人们可能会认为，发表过早期小鼠基因重编程论文的Rejuvenate Bio就是这家初创公司。然而，从新闻报道来看，他们似乎更专注于致心律失常性心肌病（一种先天性疾病，与年龄无关）的基因治疗。延长寿命似乎仍然是他们的研究方向之一，但除了上述论文之外，我并没有看到他们在这一领域取得更多进展。

那么，如果不是Rejuvenate Bio，还能是谁呢？

Turn Biotechnologies公司。据我所知，在所有基因重编程初创公司中，他们是唯一一家拥有接近临床应用成果的公司：一种用于皮肤病的注射药物。有趣的是，他们似乎也是唯一一家在人体细胞中取得积极成果的公司！虽然目前完全是体外实验，但即便如此，也比其他公司更接近临床转化。更令人感兴趣的是，他们声称已经通过“纳米结构载体”解决了转录因子递送的问题。我目前还没有找到太多关于这种方法的细节，所以我们拭目以待。虽然体外实验的结果令人鼓舞，但我们更希望看到一种有前景的药物在体内实验中取得成效。

细胞重编程领域还有其他一些有趣的初创公司，但关于它们内部进展的细节却相对较少。真正透露一些内部情况的只有两家：NewLimit 和 Altos Labs。

NewLimit每月都会发布关于其部分细胞重编程研究进展的最新信息。他们正在投资建设一个高通量发现平台，用于从湿实验和机器学习两个角度寻找部分重编程转录因子。目前尚未取得革命性进展，内部仍有许多搭建工作正在进行中。

Altos Labs一向行事低调，但我前段时间看过一段关于他们细胞重编程研究的视频。他们报告称，在1000只小鼠中，使用基于山中伸弥因子（视频中引用）的疗法，总寿命延长了25%，同时健康状况也有所改善。这究竟有多惊人？很大程度上取决于他们的实验条件。例如，这取决于他们使用的小鼠种类。“最大寿命”的统计数据可以通过使用患有某些遗传疾病（例如早衰症或代谢性疾病）的小鼠来人为操纵，导致研究结果不一定适用于健康小鼠。期待看到完整的论文！

生物钟是一类利用生物标志物数据预测个体生物年龄（BA）的方法。这些模型通常使用已知实际年龄（CA）的样本进行训练：因此，个体预测的生物年龄与已知实际年龄之间的差异可以表明生物衰老的加速或减速情况。换句话说，如果生物年龄低于实际年龄，那就说明身体状况良好。

为什么要关注生物钟？原因与关注2型糖尿病患者的糖化血红蛋白（HbA1c）水平相同；如果想要研发延寿疗法，就需要某种具有临床意义且可量化的终点指标。为什么不直接使用总寿命呢？首先，评估总寿命需要很长时间，但更重要的是，对延寿疗法潜在影响的评估过于粗略。如果两种药物都能使总寿命延长5年，但一种药物的作用机制是预防肿瘤，另一种药物的作用机制是减少肌少症，这才是我们真正想要了解的信息！更重要的是，需要这些信息来理解生物衰老的真正机制：因此，需要更精细的生物钟指标。

还有一些更容易测量的生物标志物可供选择；握力、头发变白和皮肤皱纹都与年龄密切相关，即使在小鼠和灵长类动物中也是如此！但即便如此，这些指标仍然不够精确，特定疗法的生物学作用可能仍然会被表型特异性终点所掩盖。理想情况下，我们希望找到更分子水平的指标。

最常被讨论的生物钟是表观遗传钟。覆盖在DNA上的化学标记——即表观遗传——会影响DNA转化为RNA，进而转化为蛋白质的过程。这些标记在人的一生中会经历巨大的动态变化，受到饮食、药物甚至睡眠不足等各种因素的影响。其中一种标记——甲基——与评估生物衰老密切相关。史蒂夫·霍瓦特（Steve Horvath）在2013年发表的一篇论文中发现，甲基化位点（通常被称为CpG位点）与年龄之间存在一种相对简单的关联。随着生物体年龄的增长，未甲基化的CpG位点与甲基化的CpG位点的比例会上升，这反映了衰老过程中甲基化水平的普遍下降。这也被称为霍瓦特时钟（Horvarth's Clock）。

还有其他一些，但从科学角度来说，它们的影响相对较小。让我们快速浏览一下。

端粒长度是目前广为人知的衰老标志之一，也是衡量衰老的另一种方法。端粒是染色体末端重复出现的“结构”，其作用可能是缓冲细胞分裂过程中不可避免的损伤。端粒越长，生理年龄就越低，至少人们通常希望如此。

转录组学是另一个角度。细胞中的转录本（或RNA）的动态变化程度与表观遗传标记类似，甚至可能更高！虽然它不像霍瓦特时钟那样简单地用标记物与年龄的比例来表示，也不像端粒那样数值越高越好，但从转录本到生物年龄的映射仍然是可能的。事实上，对线虫的早期研究结果表明，这是可行的！

蛋白质组学研究蛋白质，是转录本的最终状态，也是另一个潜在的年龄标志物。与转录本的情况类似；蛋白质很重要，具有动态性，并且可能与年龄存在（复杂的）关系。早期结果再次表明，它们确实存在这种关系！

总结：不算好，也不算坏。还有很多工作要做。普通消费者可能不应该去做生理年龄测试。

让我们按照上述顺序逐一介绍所有方法。

表观遗传时钟似乎很有用，但对其解读却有些复杂。在讨论生物钟的过程中，我们不知不觉地接受了这样一个公理：只要时钟与实际年龄相关，也与生物年龄相关，或者换句话说，与年龄相关的生理功能障碍相关。但这并非必然如此！树木年轮与树龄相关，但似乎并不完全等同于树木实际状况恶化。基于表观遗传年龄的时钟与此类似。显然，它们确实与年龄相关的细胞功能障碍相关。但是，根据时钟的构建方式，也可能完全由与细胞功能障碍无关的、基于时间的随机过程驱动。2024年发表在《自然·衰老》（Nature Aging）上的三篇论文都证实了这一点；66%到75%的甲基化位点的甲基化状态是由随机过程驱动的。更重要的是，这一趋势在不同的独立实验中都成立，解释了现有时钟的强大效力。需要明确的是，这些甲基化变化可能并非完全随机，而是准随机：它们发生在特定的基因组位点，并且其方向性变化可能取决于系统的初始甲基化状态。目前无法预测或解释这些变化，这使得它们看起来像是随机的，但可能存在尚未发现的潜在确定性机制。同样，2022 年的一篇论文证实，表观遗传年龄与某些（但并非全部）已知的细胞衰老标志相关。总而言之，表观遗传时钟固然有用，但在为逆转衰老疗法提供清晰明确的终点指标方面的作用尚不明确。

进一步来说，端粒长度似乎并不能预测太多，因此基于端粒长度的生物钟值得怀疑。2022年的一篇综述指出，端粒缩短是衰老主要原因的模型已被端粒功能障碍模型所取代，在该模型中，端粒损伤比长度更为重要。那么，端粒功能障碍究竟是什么呢？不就是端粒长度缩短吗？功能障碍与长度相关，但更主要与端粒损伤有关，尤其是慢性损伤。这种损伤，无论是氧化应激还是其他原因造成的，都会导致持续的炎症反应。反过来，这会导致类似衰老的表型。值得注意的是，这意味着即使是相对而言较长的端粒，如果经历了这种慢性损伤过程，也可能是“坏”端粒。所有这些都表明，依靠端粒作为生物钟是不可靠的，因为端粒的“历史”很重要，而快照无法讲述完整的故事。

基于转录本和蛋白质的生物钟前景广阔，我很期待看到它们未来的发展。一些论文已经证实，转录本和蛋白质的表达水平与年龄相关的细胞标志物（如年龄、器官功能障碍和死亡风险）之间存在着密切联系。该领域的研究论文数量庞大，反对者相对较少，因此整个研究方向看起来相当有前景。从更定性的角度来看，转录本和蛋白质生物钟的运作机制也相当清晰。那么，这种机制究竟是什么呢？一篇2024年的综述论文对此进行了深入探讨00027-1#:~:text=Transcript%20expression%20decreases%20with%20gene,%2C%20an%20age%2Dassociated%20disease.)，提出其理论是“短基因表达的相对增加和长基因表达的相对减少”。这种长度依赖性现象在多个物种中都有体现，并且与DNA损伤（一种已知的年龄标志）相关——因为较长的基因拥有更多可供突变的DNA片段。此外，一些早期证据表明，这种现象也与甲基化有关。这些时钟背后的实践和理论论证都很充分，但该领域仍处于起步阶段，未来出现故障的可能性始终存在。期待未来的研究成果！

https://www.theseedsofscience.pub/p/a-primer-on-the-current-state-of

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D:2026.04.11

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