最近一项研究报告称，高胆固醇血症与死亡率降低有关，但这一结论并未颠覆传统观念。


彼得·阿提亚 作者：凯瑟琳·比肯巴赫、汤姆·戴斯普林、彼得·阿提亚

2023年5月27日

阅读时间4 分钟

风险

正如我常说的，我坚决主张在新信息出现时重新评估先前的观点。但仅仅出现相互矛盾的数据并不一定意味着要进行哲学上的彻底颠覆。新的研究结果首先必须接受与先前数据同等程度的审查，并且必须与那些相反的数据进行权衡，以确定哪一方的证据更为有力。正是基于这种方法，我读到了一项支持所谓“胆固醇悖论”的最新研究——该悖论认为，与传统医学观点相反，低血清胆固醇与较高的死亡风险相关，反之，高胆固醇血症病史则与较低的死亡风险相关。那么，这种观点究竟有何道理呢？

Rozanski 等人通过对观察性队列进行回顾性分析，旨在评估高胆固醇血症与全因死亡率 (ACM) 之间的关系。这些队列由接受过各种心脏影像学检查的患者组成，包括冠状动脉钙化 (CAC) 扫描、冠状动脉计算机断层扫描血管造影 (CCTA) 或负荷-静息单光子发射计算机断层扫描心肌灌注显像 (SPECT-MPI)。CAC 组包含CAC 联盟数据库中的 64,357 名患者，CCTA 组的 10,814 名参与者来自CONFIRM注册研究。SPECT-MPI 组的 36,462 名患者来自西达-赛奈医疗中心，其中 31,411 名患者接受了诊断性影像学检查（MPI：诊断组），5,051 名患者已知患有冠状动脉疾病（MPI：已知冠状动脉疾病组）。 Rozanski 等人对所有四组患者均排除了 75 岁及以上的患者。

死亡率通过国家死亡数据库或医院记录确定。临床变量和危险因素，包括胆固醇指标，均通过患者问卷获得。研究人员根据问卷结果，将报告既往高胆固醇诊断或正在接受降脂药物治疗的患者定义为高胆固醇血症患者。其他变量，例如吸烟状况以及是否存在高血压和糖尿病，同样基于患者自述。基于这些问卷，低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 和非高密度脂蛋白胆固醇 (非HDL-C) 水平被分为三个三分位数，以便比较不同范围内的结果：LDL-C 分为 <100 mg/dL、100-130 mg/dL 和 >130 mg/dL 三组，非HDL-C 分为 <130 mg/dL、130-159 mg/dL 和 >160 mg/dL 三组。

他们发现了什么

在四个队列中的三个队列（CCTA、MPI：诊断性以及MPI：已知冠状动脉疾病）中，研究人员报告称，高胆固醇血症的存在与更高的生存率相关。在冠状动脉钙化（CAC）患者中，未观察到高胆固醇血症与生存率之间存在正相关或负相关。汇总分析同样发现，自我报告的高胆固醇血症与较低的死亡率相关，风险比为0.71（95% CI：0.58-0.84）。相反，自我报告的糖尿病、吸烟和高血压均与所有四个组别中较高的全因死亡率（ACM）风险相关。汇总分析结果总结于下表。此外，在接受 CAC 和 CCTA 检查的患者子集中，同时在扫描时也进行了血脂检测，LDL-C 水平最低（<100 mg/dl）的患者与其他 LDL-C 范围相比，生存率也最低，这与研究人员报告的 LDL-C 与死亡率之间的总体负相关关系一致。

它崩塌的地方

从这些数据来看，Rozanski等人似乎确实为“胆固醇悖论”构建了一个强有力的论证，每一条证据都看似吻合。但仔细分析就会发现其中的关键缺陷，表明该理论如同纸牌屋般脆弱不堪。

除7744名在影像检查时同时接受了血脂检测的患者（仅占研究参与者的7%）外，其余所有患者的高胆固醇血症、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平和其他临床相关变量均完全基于患者自我报告——而自我报告是一种众所周知的不可靠的信息收集方式。研究人员也未能评估高胆固醇血症的持续时间，而由于动脉粥样硬化性心血管疾病会随着胆固醇水平的变化而进展，因此高胆固醇血症的持续时间是评估疾病进展程度和相关死亡风险的关键变量。 

此外，Rozanski等人对高胆固醇血症是否存在进行定义的方式——通过既往诊断或使用降脂药物——可能引入了健康用户偏差，因为那些已被诊断为高胆固醇血症并正在服用药物的人，想必是足够积极主动地关注自身健康，定期监测血脂并接受治疗。（换句话说，如果两个人的胆固醇水平相同，那么更注重健康的人更有可能因为额外的体检而意识到自己患有高胆固醇血症。）

“治疗偏差”的影响

最致命的缺陷源于一种被称为“治疗偏倚”的现象。作者本人也注意到了这个问题，指出当风险相关变量（例如高胆固醇血症）促使采取“强效治疗干预措施，进而改变治疗结果”（例如开始服用降脂药物）时，就会出现这种偏倚。也就是说，LDL-C 水平最高的患者也最有可能接受最积极的降脂治疗——而这些治疗确实有效。因此，那些根据基线 LDL-C 值被归入最高 LDL-C 三分位的患者，很可能在大部分随访期间都处于 LDL-C 值最低的三分位——这完全颠倒了研究结果的意义。

由于研究人员仅收集了患者基线用药信息，而对患者之后可能开始的治疗一无所知，因此他们无法确定治疗偏倚对结果的影响程度。然而，他们承认这种影响可能相当显著。

一个不存在的悖论

“胆固醇悖论”表面上颇具吸引力。它迎合了我们天生对神秘事物的好奇心和质疑传统的欲望。如果高胆固醇真的对死亡率没有影响——甚至可能具有保护作用——那岂不是一项革命性的发现吗？ 

但要颠覆传统观念，仅仅提出一个吸引人的想法是不够的，尤其是在传统观念背后有大量研究的支持下，这些研究涵盖了无数的人体随机临床试验、孟德尔随机化实验，以及（毫不夸张地说）数百万患者年的流行病学数据。Rozanski等人的研究存在诸多缺陷，根本无法有力地反驳长期以来被广泛接受且有据可依的观点，即低LDL水平与心血管疾病和死亡风险降低相关。最终，“胆固醇悖论”似乎只不过是一个虚构现象的华丽名称而已。

https://peterattiamd.com/issues-with-the-cholesterol-paradox/

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胆固醇是人体必需分子，核心作用包括：

• 构成所有细胞膜，维持细胞结构完整性（无细胞膜则无细胞）；
• 参与维生素 D 合成、激素生成；
• 维持细胞膜流动性，保障细胞正常生理活动。

根据 Thomas Daypring 博士的解释，人体通过进化形成了完善的胆固醇自我管理系统，无需依赖外部 “输送”：

1. 细胞自主合成能力：身体所有细胞（包括大脑和外周组织）均可通过 “从头合成”（de novo synthesis）产生自身所需的全部胆固醇，无需血液中胆固醇的额外供给。
2. 过量胆固醇清除机制：每个细胞都具备 “膜流出转运体”（membrane efflux transporter），可主动排出多余胆固醇，避免胆固醇因结晶而产生毒性。
3. 特殊组织的应急调节：仅少数组织（如类固醇生成组织、脂肪细胞）在紧急情况下（如肾上腺皮质需快速合成激素时），可通过上调 “清道夫受体”（scavenger receptor），从高密度脂蛋白（HDL）中获取额外胆固醇，但这类情况极少发生，且相关组织仍以自主合成为主。

• 检测对象差异：我们常规检测的 “胆固醇”，实际是血浆脂蛋白（如低密度脂蛋白 LDL、高密度脂蛋白 HDL）中携带的胆固醇，而非细胞或组织内的胆固醇水平。
• 核心功能不是 “输送”：
  • LDL（低密度脂蛋白）：传统认知中被称为 “坏胆固醇”，但其主要作用是将胆固醇运回肝脏和小肠，而非向细胞 “输送” 胆固醇；仅在极端紧急情况下，细胞才可能通过上调 LDL 受体获取其携带的胆固醇，但这种情况几乎不发生。
  • HDL（高密度脂蛋白）：主要功能是收集各组织排出的多余胆固醇，再通过 “胆固醇转移蛋白” 将其转移给 LDL，由 LDL 运回肝脏处理（形成 “胆固醇逆向转运”），自身则恢复 “空载” 状态，继续清除多余胆固醇。
• 结构支撑作用：脂蛋白（如 LDL、极低密度脂蛋白 VLDL）中的胆固醇主要用于维持颗粒的球形结构和完整性，确保其能在血液中正常循环，而非作为 “营养物质” 输送给细胞。

大脑从胎儿期（孕中晚期）至出生后，始终通过自主合成产生所需胆固醇，不依赖血液中任何脂蛋白携带的胆固醇。临床研究已证实：即使将 LDL 胆固醇降至极低水平（如 15 mg/dL），也不会导致大脑或其他细胞因 “缺乏胆固醇” 受损。

1. 无症状进展风险：动脉粥样硬化（斑块形成）通常在数十年间缓慢发展，无明显症状，首次发作可能就是心脏病或中风（因此被称为 “沉默的杀手”）。
2. 进化的 “生存优先” 逻辑：人体生物学机制的核心是 “生存与繁殖”，而非 “健康活到 90 岁”，因此即使生活方式健康，也可能因遗传等因素存在斑块进展风险。
3. “健康指标正常≠无风险”：即使血液检查（如常规血脂、血糖）结果优异，也可能已存在动脉粥样硬化，需通过更精准的检测（如 CT 血管造影）评估斑块情况。

音频中分享者（Simon）基于自身情况，面临 “是否使用降脂药” 的决策，核心思考逻辑如下：

1. 遗传 predisposition 的影响：尽管通过饮食调整大幅降低了胆固醇，减缓了斑块进展，但遗传因素导致其 LDL 和载脂蛋白 B（Apo B）仍未达到 “阻止斑块进展” 的阈值（约 50 mg/dL）。
2. “生活方式 + 药物” 的协同逻辑：现代健康管理（“医学 3.0”）强调 “生活方式与药物结合”，而非 “二选一”：

   * 坚持健康饮食可降低所需药物剂量，同时还能改善血压、血糖、炎症水平等其他健康指标；

   * 药物的核心作用是将血脂降至 “阻断斑块进展甚至逆转斑块” 的水平，而非 “替代生活方式”。

3. “何时用药” 而非 “是否用药”：

   * 学术好奇层面：想等待 9 个月后复查 CT 血管造影，观察斑块进展情况，验证 “斑块主要形成于生活方式调整前” 的假设；

   * 证据导向层面：认为 “等待” 本质是 “ ego 驱动”，可能浪费 9 个月的 “阻断斑块进展” 时机 —— 即使复查显示斑块无进展，现有证据也建议用药以 “稳定已形成的斑块”，降低破裂风险。

音频中推荐 “Function Health” 居家血液检测服务，核心优势在于：

• 覆盖 100 + 生物标志物：远超常规体检，包括心脏（如 Lp (a)、Apo B）、肝肾、代谢、激素（如 LH、FSH）、炎症、营养素（如硒、碘）等指标；
• 关键风险指标检测：
  • Lp (a)：遗传相关的心血管风险因子，常规体检极少包含；
  • Apo B：比 LDL 更能预测动脉粥样硬化的指标；
  • 胱抑素 C（可额外添加）：比肌酐更敏感的肾功能指标；
• 数据支撑决策：通过精准检测了解自身健康短板，再结合生活方式调整或药物干预，降低慢性疾病风险。

该服务针对音频听众提供专属优惠：访问functionhealth.com/simon，前 1000 名用户可获得 100 美元信用额度（无需医生转诊）。

1. 胆固醇管理的核心：人体细胞自主合成胆固醇，血液中胆固醇主要用于脂蛋白结构支撑和 “逆向转运”，无需担忧 “低 LDL 伤细胞”；
2. 心血管风险的关键：动脉粥样硬化的隐蔽性要求精准检测（如斑块评估），而非仅依赖常规血液指标；
3. 健康决策的逻辑：遗传与生活方式共同影响风险，“生活方式 + 药物” 的协同干预是实现 “阻止斑块进展、降低心脑血管事件风险” 的关键，而非 “非此即彼” 的选择。

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