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2024 年 4 月 8 日

作者： Robert H. Shmerling 医学博士，哈佛健康出版社高级编辑；哈佛健康出版社编辑顾问委员会成员

有没有想过为什么某些药物被称为“神奇药物”？

有时是因为药物对某种疾病有巨大的健康益处，例如胰岛素可治疗 1 型糖尿病或抗生素可治疗肺炎。或者，可能是因为该药物对多种疾病都有好处：阿司匹林经常被称为神奇药物，因为它可以**缓解疼痛、治疗或预防心血管疾病，甚至预防癌症**。

二甲双胍会加入这个名单吗？美国已批准 10 岁以上人群使用二甲双胍配合饮食和运动治疗 2 型糖尿病。但近年来，人们对其预防或治疗多种其他疾病（包括衰老）的潜力越来越感兴趣。是的，就是衰老。如果这是真的，“灵丹妙药”可能还不足以形容它。

**二甲双胍的历史**可以追溯到几百年前。在欧洲，药用植物山羊豆因具有消化健康、治疗泌尿问题和其他疾病而广受欢迎。1918 年，一位科学家发现其成分之一胍可以降低血糖。二甲双胍和苯乙双胍等含胍的药物被开发用于治疗糖尿病。但由于苯乙双胍引起的严重副作用以及胰岛素的发现，这些药物不再受欢迎。

几十年后，二甲双胍被重新发现，并于 20 世纪 50 年代在欧洲获准用于治疗糖尿病。直到 1995 年，FDA 才批准在美国使用。自那时起，二甲双胍已成为无法仅通过饮食和运动控制血糖的糖尿病患者最常用的处方药。

几十年来，我们都知道二甲双胍的作用不仅仅是帮助糖尿病患者降低血糖。它还对**心血管有益**，包括降低心血管疾病死亡率。有时它还能帮助糖尿病患者减掉多余的体重。

二甲双胍对没有糖尿病的人也可能有健康益处。医生长期以来一直开具非说明书用药的处方，即用于治疗其获准用途以外的疾病，包括：

• **糖尿病前期。糖尿病前期患者的血糖升高，但还未达到患糖尿病的程度。二甲双胍可延缓糖尿病的发作，甚至可预防糖尿病**前期患者患上糖尿病。
• 妊娠糖尿病。孕妇的血糖可能会升高，但在分娩后会恢复正常。二甲双胍可以帮助此类女性控制妊娠期间的血糖。
• **多囊卵巢综合征 (PCOS)。这种疾病往往影响卵巢长出多个囊肿的年轻女性。月经不调和生育问题很常见。尽管临床研究结果不一，但二甲双胍多年来一直被用作**PCOS 女性的处方药，以帮助调节月经、提高生育能力和升高血糖。
• 抗精神病药物导致体重增加。抗精神病药物是治疗精神分裂症等精神疾病的强效药物。一种常见的副作用是体重明显增加。二甲双胍可能会减轻服用这些药物的某些人的体重增加。

此外，研究人员正在研究二甲双胍

• 降低2 型糖尿病患者罹患**癌症的风险**。这些癌症包括乳腺癌、结肠癌和前列腺癌。
• **降低痴呆和中风风险。一些研究发现，与未服用二甲双胍的糖尿病患者相比，服用二甲双胍的糖尿病患者的认知能力下降较少，痴呆和中风的发生率**也较低。
• 延缓衰老、预防与年龄有关的疾病并延长寿命。初步研究表明，二甲双胍实际上可以延缓衰老并延长寿命，这可能是通过改善身体对胰岛素的反应、抗氧化作用和改善血管健康来实现的。

由于关于二甲双胍的绝大多数研究仅针对糖尿病或糖尿病前期患者，因此尚不清楚这些潜在益处是否仅限于患有这些疾病的人，或者非糖尿病患者是否也能从中受益。

二甲双胍的安全性相当好。副作用包括恶心、胃部不适或腹泻；这些副作用往往较轻。更严重的副作用很少见。它们包括严重的过敏反应和一种称为**乳酸性酸**中毒的疾病，即血液中乳酸的积聚。患有严重肾病的人患这种疾病的风险更高，因此医生往往避免为他们开二甲双胍。

根据现行糖尿病指南，二甲双胍是 2 型糖尿病的一线治疗药物。它的价格相对便宜，其潜在副作用也众所周知。

如果患有糖尿病，需要二甲双胍来降低血糖，那么它的其他潜在健康益处就是一个非常好的副作用，而不是有害的副作用。如果没有糖尿病呢？那么它在预防或治疗疾病方面的作用，甚至可能减缓衰老和延长寿命方面的作用，就不那么明显了。

虽然迄今为止的研究很有希望，但我们需要更有说服力的证据才能支持其广泛用于非糖尿病患者。但是，对于希望将旧药重新用作新灵丹妙药的临床研究人员来说，二甲双胍似乎是一个很好的起点。

https://www.health.harvard.edu/blog/is-metformin-a-wonder-drug-202109222605

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D:2024.12.16<markdown>

海杜特  2024 年 12 月 7 日  发表于科学

二甲双胍这种药物可能不需要在这里介绍。它是全世界最古老、使用最广泛的 II 型糖尿病药物之一。它往往是许多/大多数糖尿病患者的所谓一线治疗药物，其作用机制和副作用也相当众所周知。正如下面一项研究引用所述，高达 90% 的 II 型糖尿病患者正在服用二甲双胍。虽然医学界倾向于忽视/淡化二甲双胍的严重副作用——由于二甲双胍是电子传递链 (ETC) 复合物 I 的抑制剂而导致的乳酸性酸中毒——但二甲双胍的“有益”作用却被不停地吹捧，普遍的共识是二甲双胍主要通过激活酶AMPK起作用。这种酶也恰好被“耐力”运动、禁食/热量限制 (CR) 和/或低碳水化合物饮食激活。二甲双胍的促 AMPK 作用是该药物被推广为运动或 CR 模拟物的主要原因，这也是二甲双胍目前成为抗衰老和肥胖研究的热门话题的原因。值得注意的是，AMPK 激活的主要作用之一是增加脂肪酸氧化 (FAO)，这也是二甲双胍被推广用于治疗 II 型糖尿病的另一个原因——即燃烧大量脂肪会导致瘦身，从而逆转糖尿病。然而，如果从生物能的角度来看二甲双胍，这种药物看起来就像纯粹的毒药。除了能够通过乳酸酸中毒杀死一个人（即使紧急医疗，死亡率也会超过 30%）之外，大幅增加 FAO 听起来几乎不像是人们想要定期诱导的事情。毫不奇怪，近年来有几项研究表明，二甲双胍通过增加乳酸和 FAO 促进癌症生长，而小苏打等抗乳酸措施具有治疗作用。由于 AMPK 是二甲双胍大部分负面影响的驱动因素，因此人们会认为抑制 AMPK 会有治疗作用。好吧，请参阅下面的研究：-)

&lt;https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24419061/&gt;

进一步证实，二甲双胍对糖尿病患者并没有改善病情。它确实会降低血糖，但最近发现这是由于其对糖异生的抑制作用，而不是由于 AMPK 激活或 FAO 增加。更糟糕的是，二甲双胍导致的 FAO 增加预计会使胰岛素敏感性恶化，多项研究证实，服用二甲双胍一段时间后停止服用会导致糖尿病病理恶化，而其他未服用二甲双胍的糖尿病患者则不会。因此，二甲双胍不仅不是我们所说的神奇药物，而且是一种非常危险的“特洛伊木马”——即掩盖糖尿病症状，同时破坏全身健康，并且几乎确保不仅会在未来恶化糖尿病，甚至可能在此过程中患上癌症。如果这些还不足以改变人们对二甲双胍的看法，那么下面的研究可能会火上浇油。看起来二甲双胍不仅可能对代谢健康有害，而且其主要靶点——AMPK 激活——似乎通过增加肌生长抑制素（肌肉生长的主要负调节剂）的表达导致肌肉萎缩。正如我的大多数读者所知，瘦肌肉质量是静息代谢率 (RMR) 的主要调节剂，而失去肌肉质量几乎是人们从药物、饮食或锻炼方案中希望得到的最糟糕的结果，因为它会降低他们的 RMR。这已经得到了 (臭名昭著) 研究“减肥达人”(多么贴切的名字) 比赛参与者的证实。所有这些人都通过禁食和“耐力”锻炼 (即 AMPK 激活) 减掉了大量体重，但事实证明，他们减掉的大部分体重来自肌肉，这导致这些人的代谢率基本上减半 (由于艰苦的减肥方案)，因此即使在保持低热量饮食的情况下，他们减掉的体重也会全部恢复。嗯，看起来二甲双胍是“减肥达人”疗法的绝佳模仿，它引起的肌肉损失可能在很大程度上解释了使用该药物缺乏长期益处的原因。等等，考虑到二甲双胍通过增加 AMPK 大幅增加 FAO，那么脂肪减少呢？嗯，事实证明，增加 FAO 不会导致瘦身，因此实际上二甲双胍的所有作用机制（除了可能抑制糖异生）都直接导致疾病和残疾。

&lt;https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20522000/&gt;

“… AMPK调节脂质代谢的一种机制是乙酰辅酶 A 羧化酶 (ACC) 的磷酸化和失活，乙酰辅酶 A 羧化酶是合成丙二酰辅酶 A 的重要速率控制酶。ACC既是脂肪酸生物合成的关键前体，也是长链脂肪酰基辅酶 A 转运到线粒体进行 β-氧化的强效抑制剂。据报道， ACC1 和 ACC2 （分别主要在肝脏和骨骼肌中表达）的敲低/敲除会导致持续的脂肪酸氧化、能量消耗增加和脂肪量减少（Abu-Elheiga 等人，2001 年；  Choi 等人，2007 年；  Savage 等人，2006 年）。但最近的研究报告称，ACC2 缺失对骨骼肌脂肪酸氧化和总能量消耗或肥胖的影响有限（Hoehn 等人，2010 年；  Olson 等人，2010 年）。这些最近的报告表明，骨骼肌中脂肪酸氧化的增加不会导致消瘦，并对使用 ACC2 抑制剂治疗肥胖症提出了质疑。”

&lt;https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34725961/&gt;

“…我们的研究结果揭示了二甲双胍在转录水平上调节肌肉萎缩的作用。虽然一线双胍类药物二甲双胍通常用于治疗 2 型糖尿病患者，但长期服用会引起多种副作用，包括影响肌肉功能的副作用。目前，二甲双胍对肌肉的影响存在争议。血糖水平和其他情况也会引起肌肉萎缩。已知二甲双胍具有降低血糖的作用，同时改善胰岛素敏感性；然而，它也会增加与肌肉萎缩相关的分子 p-AMPK 和肌生长抑制素的水平。因此，出现了三种不同的论点。最近的一项研究表明，二甲双胍对健康老年人的阻力训练的肥大反应有负面影响。由于二甲双胍可以减轻炎症，研究人员推测二甲双胍会增强肌肉反应；然而，安慰剂组的瘦体重和大腿肌肉质量比二甲双胍治疗组增加更多。^33^另一项研究表明，患有 2 型糖尿病的老年男性的腿部^肌肉^质量和四肢骨骼肌质量明显低于对照组。值得注意的是，87% 的 2 型糖尿病患者接受了二甲双胍治疗。30 ……”   

“……另一方面，我们的研究结果支持二甲双胍对肌肉肥大有负面影响。此外，我们  在二甲双胍治疗后对 GC 肌肉的 体内研究结果与我们的体外研究结果相关……首先，服用二甲双胍的 db/db 小鼠在握力测试中与对照组没有显著差异，但服用二甲双胍的野生型小鼠的肌肉握力显著下降。其次，二甲双胍治疗的野生型小鼠的肌红蛋白水平在血清分析中降低。因此，二甲双胍对肌肉调节机制有复杂的影响。在 db/db 小鼠中，二甲双胍的降糖作用可能部分抵消其肌肉萎缩作用。”

“…根据我们的体外研究 结果，二甲双胍引起的肌生长抑制素上调由激活的 p-AMPK 控制，后者调节亚细胞定位并最终使 FoxO3a 与肌生长抑制素结合。在肌生长抑制素启动子区，FoxO3a 通过直接激活肌生长抑制素的表达与其假定的结合位点结合。因此，它会导致肌肉萎缩。由于 HDAC6 也在此分子过程中与 FoxO3a 结合，我们假设 HDAC6 介导的肌生长抑制素上调可能与其去乙酰化活性有关。换句话说，HDAC6 可能调节乙酰化的 FoxO3a 并增加 FoxO3a 的表达。HDAC6也可能调节肌肉萎缩。这项研究首次为二甲双胍对肌肉功能的影响提供了明确的分子机制。此外，我们在转录水平上发现了 AMPK 和 HDAC6‐FoxO3a‐肌生长抑制素轴的新型肌肉萎缩作用。我们还发现二甲双胍诱导的转录和表观遗传途径可导致肌肉萎缩并在接受二甲双胍治疗的 2 型糖尿病患者中产生负面影响。到目前为止，实验中使用了各种各样的二甲双胍。35 ^……^在本研究中，我们 在体外使用 2 mM，在体内使用 250 mg/kg  。这些剂量略高于二甲双胍在患者体内的治疗浓度，但在其他研究使用的二甲双胍范围内。未来，需要进行更多研究来确定剂量依赖性疗效与相应的二甲双胍血浆浓度之间的关系。” 

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D:2024.12.16<markdown>

摘要与结果：我意外地发现，在服用二甲双胍（商品名：格华止）治疗糖尿病前期后，我的反应时间有所改善。二甲双胍通常用于降低血糖，但它也具有其他生理作用。由于研究人员已证实反应时间和认知功能之间存在关联，我的研究结果表明，二甲双胍可能具有促智作用。这一发现是全新的，如果能得到其他研究的证实，将为二甲双胍——这种已被誉为“神奇药物”的药物——开辟新的潜在应用领域。据报道，二甲双胍的益处涵盖衰老、长寿、癌症和神经退行性疾病等领域（例如，参见近期发表的综述文章《二甲双胍：它真的包治百病吗？》）。

下图记录了我三个时期内的反应时间 (RT)：较长的治疗前基线期、每日服用 500 毫克二甲双胍约三个月，以及每日服用 1000 毫克二甲双胍约六个月。每个数据点代表一次测试，该测试使用运行在我 Windows 电脑上的应用程序进行（测试方案详见下文）。黑色、蓝色和绿色线条为线性回归线。灰色曲线为拟合所有数据点的局部加权散点平滑 (LOESS) 曲线。请注意，数值越低越好，代表反应时间越快。

以上绘制的数据以 CSV 文件格式提供，并按单个测试会话进行了汇总。原始数据（已剔除错误试验）也可用。

治疗前基线数据包括我在2024年夏季进行的一项自我实验中收集的数据。我当时正在测试补充肌酸的效果，并每天测量三次反应时间。我发现我的反应时间得分几乎没有改善。

背景： 2025年1月，我被诊断出患有糖尿病前期。虽然我的血糖水平仅略高于正常范围，但医生还是给我开了二甲双胍。我每天服用500毫克（缓释剂型），持续了大约三个月。服用二甲双胍后不久，我注意到我的RT评分开始改善——考虑到在服用二甲双胍之前我的评分只是略微上升（速度较慢），这个结果尤其令人印象深刻。三个月的治疗并没有使我的血糖显著降低，所以我的医生将剂量增加到每天1000毫克。增加剂量后的几周内，我的评分继续改善，但之后基本保持稳定。截至撰写本文时（2025年11月2日），这种积极效果仍然存在。

这个结果完全出乎我的意料。开始服用二甲双胍时，我根本没想过它可能会影响我的反应时间。而且，我对二甲双胍的诸多益处也知之甚少，虽然听说过它可能对延长寿命有影响。我的生活中没有其他明显的改变可以解释我反应速度的提升。我没有改变饮食，没有改变运动习惯，也没有开始或停止服用任何其他药物或补充剂。我认为反应时间的提高很可能是二甲双胍带来的，而不是其他原因。

反应时间是如何测量的？ 我每天晚上都会用自己编写的Windows应用程序（它是开源的，可以下载）测量我的反应时间。2024年夏天完成肌酸研究后，我仍然每天进行反应时间测试，以保持我的反应能力。具体的测试方案是由已故心理学家（也是著名的自我实验者） 塞思·罗伯茨（Seth Roberts）开发的。每次测试包含35个独立的试次，应用程序会随机显示一个2到8之间的数字（包含2和8）。受试者的任务是尽快按下相应的按键。错误的反应不计入成绩，每个数字在一次测试中会随机出现五次。每次测试大约需要三分钟。

这种测试方法被称为“选择反应时测试”，即要求受试者在面对各种刺激时，从多个选项中选择并执行正确的反应。这类测试常用于评估决策速度和认知处理能力。选择反应时测试被认为对认知能力要求更高，且与一般智力水平的相关性更强。

为什么要测量反应时间？ 研究表明，反应时间与认知能力指标（尤其是智商）之间存在着显著的相关性。Sheppard和 Vernon (2008) 的一项综合性元分析，考察了 172 项研究（涉及超过 53,000 名参与者），发现反应时间和智力之间存在一致的负相关关系，相关系数在 -0.22 到 -0.40 之间，具体数值取决于任务的复杂程度。这些相关性源于对不同人群的反应时间和认知指标进行平均的研究。虽然反应时间能否用于追踪个体认知能力随时间的变化尚不完全清楚，但这似乎是合理的——Seth Roberts 也提出了这种可能性。他自己的“n=1”实验进一步强化了他的观点。

罗伯茨于2014年英年早逝，生前他一直倡导利用反应时间进行自我实验，以此追踪大脑健康状况并测试各种干预措施的效果。他的计划是建立一个分布式的社群，让所有成员都以反应时间作为指标进行自我实验。我曾与他合作研究 咖啡因、 大豆和 亚麻籽油，但在他去世后，我便停止了这项工作。然而，在搁置许久之后，我在斯科特·亚历山大的Substack页面上读到一篇有趣的文章，这促使我重新拾起这个项目。

亚历山大发布了 一份长长的所谓益智药清单 ，并根据用户调查的有效性进行了排名。询问人们“X物质是否提高了你的认知能力？”或许能提供一些有用的线索，帮助我们了解哪些物质有效，哪些无效。然而，我的目标是找到一种更客观的评估方法，利用反应时间的变化来估计不同药物的有效性差异。我之前对肌酸的研究就是我首次尝试这种策略。

二甲双胍对血糖的影响 我的结果中有一点很奇怪，尽管最初服用的二甲双胍剂量（每日 500 毫克）对我的血糖影响甚微，但我的反应时间 (RT) 成绩却显著提高。我连续两周使用动态血糖监测仪 (CGM) 监测血糖，结果显示，服用二甲双胍后平均血糖仅下降了 2.4 mg/dL。医生安排的诊断测试（空腹血糖和糖化血红蛋白 A1C）结果也没有任何变化。将二甲双胍剂量增加到每日 1000 毫克后，血糖有所改善，但改善幅度仍然相对较小。

这些血糖检测结果引发了一个问题：二甲双胍究竟是通过何种机制改善了我的反应速度？

二甲双胍与反应时间：可能的作用机制 二甲双胍自 20 世纪 50 年代起在欧洲上市，1994 年进入美国市场。在美国，它被批准作为 2 型糖尿病的一线治疗药物。就我而言，尽管美国食品药品监督管理局 (FDA) 尚未正式批准其用于治疗糖尿病前期，但我还是被处方了二甲双胍用于治疗糖尿病前期。

二甲双胍的确切作用机制仍在研究中。二甲双胍的主要作用，或者至少是最具临床意义的作用，是降低血糖水平。反应时间可能对血糖水平敏感，在较窄的血糖范围内表现最佳。糖尿病与轻度认知障碍密切相关，糖尿病患者患任何类型痴呆症的风险比正常人高出50%以上。就我而言，我的血糖仅略高于正常范围，但或许血糖的轻微改善就显著提高了我的反应时间。

二甲双胍具有多种生理效应，其中一些可能直接或间接源于血糖变化，而另一些则可能通过完全不同的途径介导。以下列举了二甲双胍的部分代谢效应：

• 减少肝脏葡萄糖生成：二甲双胍可降低肝脏葡萄糖的输出，特别是通过抑制糖异生作用。
• 提高胰岛素敏感性：增强肌肉和组织对外周葡萄糖的吸收。
• 激活 AMPK：它激活 AMP 激活蛋白激酶，这是一种影响新陈代谢的细胞能量传感器。
• 对肠道菌群的影响：新兴研究表明，它可能部分通过改变肠道菌群和影响葡萄糖吸收来发挥作用。

需要注意的是，这些效应的证据力度不一，有些效应仅在动物模型中得到证实。近年来，二甲双胍因其延缓衰老和延长寿命的潜力而备受关注。尤其值得注意的是，它可能对神经退行性疾病具有有益作用。

我是否注意到认知能力有任何实际提升？ 简而言之，答案是“没有”：我没有注意到注意力、记忆力或认知负荷下的表现有任何明显的差异。然而，我没有观察到任何变化并不一定意味着没有实际效果。试想一下，如果你在几周内智力提升了3%，你会注意到吗？在我之前的肌酸实验中，我尝试通过每天结束时的自我评估来追踪我的认知表现。然而，我发现很难以任何客观的方式完成这项任务。当我回顾一天的活动时，我发现很难用数字来衡量我的认知表现。我感觉每天的情况都差不多，可能只有少数几天我的表现特别好（或特别差）。尽管如此，我仍然认为认知提升是一个值得探索的目标，即使提升难以察觉。

下一步：我将继续无限期服用二甲双胍，并计划每天测量我的反应时间。作为后续研究，我可能会开始服用肌酸补充剂，看看能否进一步提高我的反应时间。我之前的肌酸研究由于肌酸剂量不足和补充时间过短而存在缺陷。我可以通过一项新的肌酸研究来弥补这些不足。

附注：理查德·斯普拉格是“个人科学”Substack频道 的作者，也是已故塞思·罗伯茨的另一位合作者。理查德运用多种统计检验方法，对我的实验数据进行了精彩的分析。如果您对个人科学/n=1研究感兴趣，建议您订阅理查德的Substack频道。

https://www.self-experiments.org/metformin-as-cognitive-enhancer/

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D:2024.12.16

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