2006 年 8 月 2 日克里斯托弗·马斯特约翰

左边是正常骨骼结构，右边是骨质疏松症。

韦斯顿·普莱斯博士在《营养和体质退化》 中描述的所谓“原始”人群饮食中观察到的许多共同点之一是含有丰富的脂溶性维生素，包括 VA。事实上，普莱斯博士指出，即使假设美国人正在满足官方要求，土著饮食中的脂溶性维生素“至少”比美国饮食每日推荐值高十倍。¹

然而近年来，一些研究人员推测，现代文明中老年人出现的骨质疏松症，表现为骨密度降低和骨折风险增加，² 可归因于 VA 过量。韦斯顿基金会最近的传统智慧 2005 会议上感到惊讶和困惑的是，危地马拉 CeSSIAM 国际营养基金会的主任 Noel Solomons 博士是一个改善第三世界国家 VA 营养的英雄，建议每天仅使用 800 国际单位 (IU) 来自动物性食品的预制 VA ——科学上称为“视黄醇”——并警告说，根据护​​士健康研究的最新发现，每天摄入低至 1500 IU 对骨骼健康有害。³

最近， VD 委员会主席兼韦斯顿基金会 2005 年会议的发言人 John Cannel 博士在一份时事通讯中建议 VD 补剂不含任何预先形成的 VA，因为 VA会干扰 VD 的功能，并警告说“如果只服用”鱼肝油，“一天不要超过一茶匙。” Cannel 博士建议 ß-胡萝卜素是一种在植物性食物中发现的 VA（视黄醇）的前体，是鱼肝油中预先形成的视黄醇的安全替代品。⁴

尽管维生素补剂行业声称该研究相互矛盾且没有定论⁵ ，但实际上有大量证据表明，在某些情况下， VA“过量”会导致某些人群患骨质疏松症的风险增加，即使在相对较低的水平。

乍一看，这项研究似乎与韦斯顿·普莱斯一贯观察到的天然饮食中 VA 含量非常高，同时这些群体的骨骼健康状况良好形成鲜明对比。然而，对研究的更仔细考虑表明，问题不是 VA过量 ，而是 VA 与饮食中其他营养素的不平衡 ，尤其是与 VD 之间的差异。人类和动物证据强烈表明， VA 只有在 VD 缺乏的背景下才会产生危害， VA 的充足水平甚至比以前认为的要高，而且补充胡萝卜素既不是达到这些最佳水平的充分方法，也不是安全的方法——所有这些都与韦斯顿的发现相一致并互相支撑。

VA 被发现是鱼肝油和乳脂的成分的 12 年后，由 Takahashi 领导的一组研究人员于 1925 年确定，当作为天然鱼油喂养时，浓缩至所需量的 10,000 倍， VA会在大鼠中产生毒性症状（现在称为“ VA 过多症”）。1933 年，这些研究人员证明，这种富含 VA 的浓缩物在极端剂量下对骨骼有毒性，导致自发性骨折。1945 年，通过纯化的醋酸视黄酯诱导 VA 证实了这些影响。与视黄醇一样，这是一种预制的 VA。此后，研究人员报告了狗、猪、兔子和鸡对极端剂量的 VA 的反应导致骨骼损伤。在人类中，血液中钙水平的升高（由钙从骨骼中浸出引起）、骨痛和其他与骨骼相关的症状有时会伴随 VA过多症 .⁶

然而，现代研究人员将骨质疏松症不是归咎于 VA 毒性、过度的剂量，而是现代社会中常见的正常、甚至相对较低、无毒的 VA 摄入量（远低于韦斯顿发现的拥有极好的骨骼健康的部落土著的摄入量）。

1998 年，由 Hakan Melhus 领导的一组瑞典研究人员观察到，整个欧洲的髋部骨折发生率相差七倍，北欧、瑞典和挪威的发生率最高——这些地区的北纬地区排除了紫外线诱导的人体皮肤中 VD 的合成，在一年中的大部分时间里 VD 的摄入量经常远低于微不足道的建议最低量，6 他们没有注意到这一点——他们适当地注意到，预制视黄醇的摄入量是欧洲其他地方的六倍。该小组研究了瑞典乌普萨拉县的女性，并发表了第一项关于 VA 摄入量、骨矿物质密度 (BMD) 和髋部骨折风险的研究，该研究区分了动物食品中发现的预制视黄醇及其在植物性食物中前体胡萝卜素。他们发现，与每天摄入低于 1,700 IU 的视黄醇相比，每天摄入超过 5,000 IU 的视黄醇导致全身 BMD 降低 6%、髋部 BMD 降低 10% 和 髋部骨折的风险增加一倍。⁷

自 1998 年以来，几组研究人员发表了相互矛盾的研究，使用不同的方法估算 VA 的摄入量。其中：

• Ballew 等人在 2001 年发表了一项研究，发现在第三次全国健康和营养检查调查 (NHANES-III) 中，美国人的血液 VA 水平与骨矿物质密度之间没有关系。⁸
• 2002 年，Feskanich 和其他人发表了来自参加护士健康研究的美国护士研究结果表明，在未接受激素替代治疗的绝经后妇女中，预先形成的视黄醇而非胡萝卜素的摄入与髋部骨折的风险相关。 HRT)。每天摄入量超过 1,700 IU 与骨折风险增加有些不一致，而每天摄入量超过 6,700 IU 与骨折风险增加更剧烈和更一致。⁹
• 同年，Promislow 和其他人在 Rancho Bernardo 研究中报告了南加州老年女性和男性的视黄醇摄入量和 BMD 之间的 U 形曲线，其中每天 2000-2800 IU 的预制视黄醇的理想摄入量与最大 BMD，而从这个数量增加或减少都与较低的 BMD 相关。这种趋势在绝经后女性中更加一致和强烈，而在男性中则不太明显。¹⁰
• 2003 年，Michaelsson、Melhus 和其他人的一项研究发现，瑞典乌普萨拉的老年男性血液中的 VA 水平和骨折风险存在类似的 U 形曲线。与中间五分之一相比，视黄醇水平最高的五分之一发生任何骨折的风险增加了 64%，髋部骨折的风险增加了 147%。与相同的中间五分之一相比，视黄醇水平高于每升 3.5 微摩尔（µM，这是衡量每升血液中特定数量的 VA 分子的量度）的男性骨折的数量是其七倍。 研究人员得出结论，风险主要与高于 3 µM 的水平有关。尽管在较小程度上，血清视黄醇下 五分之一的骨折风险也增加了。¹¹
• 2004 年，由 Opotowsky 领导的一个团队发表了一项针对美国女性的研究，该研究建立了一个比 Michaelsson 团队建立的曲线更清晰的 U 形曲线，该曲线将 VA 的血液水平与髋部骨折风险相关联。中间五分之一，即血液中 VA 水平在 1.9 和 2.13 µM 之间的人群，骨折风险最低。与这个五分之一相比，最低和最高五分之一的骨折风险大约增加了一倍。¹²
• 同年，Lim 和其他人发表了一项研究，该研究来自爱荷华州妇女健康研究中 41,000 多名绝经后妇女的数据，该研究发现预先形成的视黄醇的膳食摄入量与髋部骨折的风险之间没有关联。与未服用 VA 补剂的人相比，服用 VA 补剂的人髋部骨折风险增加了 17%，但服用 VA 的量与髋部骨折风险之间没有关系。¹³
• Barker 等人在 2005 年发表了一项研究，该研究也未能发现 VA 与骨折风险之间存在正相关关系。在这项研究中，研究人员测量了 75 岁以上英国女性血液中的 VA 水平。在接下来的四年中，研究人员实际上发现，在 VA 水平最高 的五分之一中，骨质疏松性骨折的风险降低了 15%。 大约 40% 的受试者使用鱼肝油或复合维生素，但没有提供信息来区分两者。这是这些研究中第一个特别提到鱼肝油作为 VA 补剂来源的研究。¹⁴

尽管我们中那些想要对高 VA 摄入量的安全性和益处感到放心，而没有仔细考虑受试者的人可能会倾向于将这项研究视为相互矛盾，因此结论不确定，但没有发现 VA 和 BMD 或骨折风险之间关联的研究通常存在一些不足，被找到关联的对应物改善。

例如，Balew 研究以揭示 VA 和 BMD 血液水平之间的线性关系的方式分析数据，其中从一种 VA 水平升高到另一种水平会始终导致 BMD 降低。然而，并没有寻找 U 形曲线，即从理想水平的 VA 减少或增加都可以降低 BMD。⁸ 当 Opotowski 团队以相同方式分析其数据时，发现血液中 VA 水平的相对风险为 1.0，这意味着骨折风险似乎完全均匀地分布在所有 VA 水平之间，没有任何关系。然而，当 Opotowski 团队分析相同的数据以寻找 U 形曲线时，他们发现血清 VA 水平的高低与最佳水平相比，都具有双倍的骨折风险——这是 Ballew 团队无法发现的，因为小组分析数据的方式。¹²

尽管 Lim 团队发现预制视黄醇的膳食摄入量与骨折风险之间没有关系，但只使用了一份为期一周的食物频率问卷 (FFQ)，¹³ 而 1998 年的 Melhus 研究使用了四个为期一周的 FFQ，⁷ 和护士健康研究使用了五个为期一周的 FFQ。事实上，当 Feskanich 小组仅使用来自第一个 FFQ 的数据分析护士健康研究时，视黄醇摄入量的第五和第一五分位数之间的关联从统计学明显下降（意味着一致且不太可能是偶然的）89 非统计显著性风险增加百分比（意味着不一致，很可能是由于偶然性） 风险增加 17%。⁹ 这表明一周的 FFQ 不能以足够准确的方式测量视黄醇摄入量以检测关联，如果摄入数据更准确地估计视黄醇的实际摄入量，Lim 团队可能已经发现了这种关联。

到目前为止， VA 的情况看起来很黯淡。对于我们这些熟悉韦斯顿博士的长期研究结果的人来说，将富含 VA 的饮食与充满活力的骨骼健康联系起来，现代研究表明 VA 含量要低得多会促进骨质疏松症描绘了一幅 VA 的图景，不仅显得黯淡，而且令人困惑。许多人可能会争辩说，导致骨质疏松症的不是富含 VA 的天然食物，而是复合维生素中的 VA 合成制剂，用于强化早餐麦片、人造黄油和低脂牛奶等食物。然而，经过更仔细的审查，我们武器库中这种熟悉的智力武器被证明是无能为力的，答案肯定在别处。

乍一看，有两项证据似乎表明合成 VA 完全是罪魁祸首。事实上，在护士健康研究中，最高和最低五分之一视黄醇摄入量的差异有 94% 可归因于补充视黄醇，而这些五分之一之间只有 6% 的差异可归因于食物视黄醇。⁹ 看起来更有说服力的是，Rancho Bernardo 的研究发现，服用补充 VA 的人会因摄入更多的视黄醇而导致骨矿物质密度 (BMD) 呈剂量依赖性降低 ，而仅从食物中摄取视黄醇的人的骨密度 (BMD) 会呈剂量依赖性增加 ， 因为他们摄入了更多的视黄醇。¹⁰

正如研究人员所指出的，仔细检查表明，在 Rancho Bernardo 研究中，补剂使用者和未使用者之间的明显差异是由两组之间的总 VA 摄入量差异造成的错觉。仅从食物中获得视黄醇的人摄入量较低，而同时从补剂和食物中获得视黄醇摄入量较高，两组的摄入量之间只有一小部分重叠。¹⁰

图1

经美国骨骼和矿物研究学会许可，转载自 J Bone Miner Res 2002;17:1349-1358。 由正方形（左）标出的线代表仅从食物中获得视黄醇的受试者；实线（右）代表从食物和补剂中获得视黄醇的受试者；虚线表示两者的组合。随着线向上移动，骨矿物质密度增加。随着线向右移动，视黄醇的摄入量增加。两条线交叉的“X”代表两组摄入相同量视黄醇的点。即使摄入相同量的视黄醇，骨矿物质密度也会随着不服用补剂的视黄醇摄入量的增加而增加，而对于服用补剂的人来说，随着视黄醇摄入量的增加而降低。然而，如果想象方形标点线向左移动以说明补充视黄醇的使用率更高，那么所有视黄醇摄入量都会出现 U 形曲线。

还有一个谜团：在图 1中，左侧线代表仅从食物中获取视黄醇的受试者的 BMD，与右侧的线交叉，右侧的线代表从补剂中获取视黄醇的受试者，但即使在此重叠，食物视黄醇仍然具有保护作用，而补充视黄醇仍然具有破坏性——研究人员没有解释这一点。答案可能在于食物和某些形式的补剂中发现的脂溶性视黄醇导致血浆峰值（血液中的水平）较低，肝脏储存量较低，排便流失量高于水溶性、乳化、和大多数补剂中发现的固化形式的 VA。¹⁵ 此外，尽管补剂中发现的 VA 类型，全反式 视黄醇是食物中最常见的类型，食物还含有多种其他形式的 VA，所有这些 VA 的活性都低于全反式 视黄醇。¹⁶

换句话说，与大多数形式的补剂中的相同量相比，食物中给定量的视黄醇实际上 是更低剂量的视黄醇。如果想象图 1中左侧的线向左移动以补偿这种可用性差异，那么出现的图片是一条干净的 U 形曲线，类似于 Opotowsky 团队发现的具有血液 VA水平的曲线. 这一重要事实的含义是，大量的天然 VA 对骨矿物质密度的影响与少量的补充 VA 相同。

护士健康研究的结果尤其否定了 VA 是合成而非天然的会导致骨质疏松症的观点。Feskanich 小组非常详细地报告了研究中各种膳食来源的 VA 的比例，以令人印象深刻的严谨性区分了补剂和食物视黄醇。当这些数字仅根据年龄进行调整时，从食物和补剂中摄入的视黄醇最高的风险比摄入量最低的五分之一增加了 27%。研究人员进行了第二次分析，排除了所有食用任何形式的补充 VA 的人。对于那些仅从食物中获得视黄醇的人，摄入量最高的五分之一的人风险增加了 67%！⁹

研究人员随后进行了多变量分析，调整了 VD 和 VK、蛋白质、钙、酒精和咖啡因的摄入量，以及吸烟、使用某些药物和激素替代疗法、体重指数和其他因素以及年龄。在这项分析中，与最低摄入量相比，从食物和补剂中摄入视黄醇的风险增加了 89%，而仅从食物中摄入视黄醇的人在摄入量最高的五分之一人群和最低的相比风险增加了 67%。。作者及时指出，即使是那些不使用 VA补剂 的人，除了天然 VA 外，也从强化食品中获取 VA，为此进行了第三次原因分析：与从不吃肝脏的人相比，每周至少吃一次肝脏的人骨折风险增加 69%。 ⁹

尽管从食物而不是补剂中获取 VA 有多种原因，但避免所谓的“过量”摄入 VA 与骨质疏松症有关的风险并不是其中之一。研究清楚地表明， VA 含量 是起作用的因素，而不是 VA的形式。

在这一点上，反对 VA 的证据表面上看来是无可避免的罪证。然而，这个故事还有很多。

大多数调查 VA 与骨质疏松症之间联系的研究都认为 VA“过量”是在真空中的，就好像在给定体重下决定 VA 过量的唯一因素是 VA 本身的量。确实，通常维生素的毒性通常是通过使用大剂量的单一 维生素来确定的。这可能有助于将毒性作用归因于特定维生素，但也使我们无法理解哪些是由于该维生素的绝对量 影响，哪些是由于该维生素和其他维生素之间的不平衡造成的。

研究同时检查高剂量的一种以上维生素的喂养表明，毒性取决于不同营养素之间的反应。例如，对大鼠、火鸡和鸡的研究表明， VA 既可以降低 VD 的毒性，也可以增加VD的饮食需求，而 VD 可以降低 VA 的毒性，也可以增加 VA 的饮食需求。⁶

2003 年，Myhre 和其他研究人员检查了 1944 年至 2000 年间医学文献中报告的所有 291 例人类 VA 过多症。其中，Myhre 团队确定了 81 份提供有关患者 VD 补剂信息的报告，发现伴随使用 VD补剂 从根本上增加了VA引起毒性所需的剂量。不幸的是，研究人员只提到了是否补充VD，没有讨论补充 VD 的具体量。然而，他们发现，当同时补充 VD 时，报告的 VA 毒性中位剂量每天高于每公斤 (kg) 体重 2,300 IU。对于代表中位数的假设 75 公斤的人，补充 VD 将允许在可能报告毒性症状之前，每天额外增加 175,000 IU（五汤匙高维生素鱼肝油的量）！¹⁵

很难抗拒这样的观察结果，即欧洲骨折率最高的斯堪的纳维亚国家不仅视黄醇的平均摄入量较高，而且还存在于远北纬度地区的“ VD冬季”（指 不能通过阳光对皮肤的作用产生VD）的时间更长，在完全可用的几个月中从阳光中获取的 VD 更少。

获得 VD 的理想方法是暴露在阳光下。紫外线-B (UV-B) 光谱中的阳光照射皮肤，将一种称为 7-脱氢胆固醇的胆固醇前体转化为 VD3，也称为胆钙化醇，以及多种类似的化学物质，包括 VD 的活化形式, 骨化三醇。当大气条件理想且天空晴朗时，将苍白的皮肤全身暴露在阳光下 30 分钟，不穿衣服或不涂抹防晒霜，可以合成 10,000 到 20,000 IU 的 VD。这些 VD 的量很大，因此能够满足身体的全部需求。同时，身体有两种机制来防止过量的 VD 形成：首先，进一步的照射将皮肤中多余的 VD 转化为各种非活性代谢物；其次，当季第一次接触后，黑色素开始在皮肤组织中积累，从而减少 VD 的产生。¹⁷

然而，UV-B 射线的可用性取决于阳光照射地球的角度，这使得高纬度的大多数人在一年中的部分时间都无法合成 VD，称为“ VD 冬季”。在 VD 冬季之外，不会突然出现足够的 UV-B 射线来进行完整的 VD 合成：每天 VD 合成的时间窗口会随着季节行进而逐渐扩大，UV-B 的量也是如此。 B 辐射在该窗口内可用。1988 年，韦伯和其他研究人员确定，某种程度的 VD 冬季发生在纬度 34 度以上，而在北纬 42.2 度的波士顿， VD 冬季从 11 月到 2 月持续四个月，而埃德蒙顿则为 52 度以北，从十月到三月持续六个月。¹⁸

2005 年，Engelsen 及其同事发表了一项研究，表明韦伯团队可能高估了波士顿晴朗的天空中真正的 VD 冬季，可能是因为将散布的云（即使天空看起来晴朗时也几乎总是存在）误认为是无云。使用更精确的模型，Engelsen 团队考虑了以下因素：臭氧层密度的自然变化可能导致 VD 冬季的长度增加或减少最多两个月；云可以消除高达 99% 的 UV-B 辐射；气溶胶和建筑物的存在减少了对 UV-B 的暴露；最后，海拔升高和反射表面（如雪）增加了对 UV-B 的暴露。虽然 Engelsen 团队发现在真正“晴朗”的天空下， VD 冬季会比 Webb 团队估计的要短，¹⁹

瑞典乌普萨拉县，Michaelsson、Melhus 和其他人在 1998 年发现视黄醇摄入量与 BMD 降低和骨折风险增加相关，⁷ 同样血清视黄醇水平与五年后骨折风险相关，¹¹ 位于北纬59.97度。²⁰ 使用 Engelsen 团队提供的在线模型²¹ 并假设典型的大气条件和完全无云（这是一种理想化且很少发生的现象），我估计乌普萨拉的 VD 冬季将持续至少四个月，从 10 月下旬到 2 月下旬。然而，浓密的臭氧和多云的天空可能会导致 VD 冬季从 7 月中旬持续到 5 月底持续十多个月。典型的 VD 冬季可能介于两者之间。

为了最大限度地吸收钙，血液中的 25 (OH) D（人体储存在其储备中的 VD 形式）的水平必须保持在 30 ng/mL（纳克/毫升 ，纳克是十亿分之一克） )，在没有 UV-B 光的情况下，每天需要大约 2600 IU 的 VD 才能维持。然而，骨折风险在更高的 25 (OH) D 水平继续下降，因为人们实际跌倒频率更低 ，表明这些较高的 VD 水平增强了神经肌肉的协调性。较高的 VD 水平还带来与骨骼系统无关的益处：例如，高达 46 ng/mL 的血清水平似乎可以最大限度地提高身体调节血糖的能力。热带地区深肤色的农业工人的 25 (OH) D 水平往往约为 60 ng/mL，这表明 VD 的最佳水平更接近这个数字。²²

根据 VD 委员会的 John Cannel 博士的说法，为了在 VD 冬季将血清 25 (OH) D 水平维持在建议的 50 ng/mL 的最佳范围内，每天必须摄入 4000 IU 的 VD。²³ 相比之下，Melhus 和 Michaelsson 研究的群体的摄入量要少得多。

尽管 Michaelsson 和 Melhus 在两份将 VA 与骨质疏松症相关联的报告中，没有报告乌普萨拉男性和女性的 VD 摄入量，但他们撰写了另一份关于不同主题的报告，研究乌普萨拉和邻近Vastmanland县的女性，他们报告了 VD 摄入量按钙摄入量的五分之一排列。钙摄入量最低的五分之一妇女平均每天仅消耗 97 IU 的 VD，而钙摄入量最高的五分之一妇女平均每天仅消耗 185 IU 的 VD。²⁴ 因此，在一年中大部分时间都在 VD 冬季的黄昏笼罩下的纬度，乌普萨拉居民的量在二十分之一到四十分之一之间， 维持最佳血清 VD 水平所需的摄入量。

大多数调查 VA 与骨质疏松症之间假设联系的流行病学研究并未报告 VD 水平。然而，我们可以从少数人那里收集到的少量数据表明， VA 和 VD 的相对含量可能比单独的 VA 含量更重要。

在发现视黄醇摄入量与骨折风险之间存在正相关关系的护士健康研究中， VD 的摄入量随着视黄醇摄入量的增加而增加，但速度要低得多。净效应是，视黄醇与 VD 的比率从视黄醇摄入量最低的五分之一（骨折风险最低）的 9.7 增加到视黄醇摄入量最高的五分之一（骨折风险最高）的 19.34。研究人员发现 VD 摄入量具有保护作用，多变量分析调整了包括 VD 摄入量在内的许多变量，导致与 VA 的关联变得更加明显和一致。⁹

当 VD 得到控制时， VA 的作用变得更加明显，这表明 VA 摄入量增加的净效应不仅取决于摄入的 VA 的量，还取决于与之一起摄入的 VD 的量。由于 VD 是由阳光在皮肤中产生的，但仅报告了饮食中摄入的 VD，而不是血液水平，因此无法确定护士健康研究参与者的真实 VD 状态，但就根据饮食中的 VD 而言，有证据表明，髋部骨折的增加可能不仅仅是由于 VA 摄入量本身的增加，而且是由于 VA 的增加与微不足道的 VD 增加不成比例。 VD 的摄入量非常低。

相比之下，在 Barker 研究中，发现血清视黄醇水平与骨折风险呈负相关，血清 VD 随着血清视黄醇的增加而增加，但速度更高。不幸的是，对于服用其中一种或另一种的 40% 的研究参与者，研究人员没有区分复合维生素和鱼肝油。然而，明确提到鱼肝油作为 VA 补剂的来源表明其使用量很大。不使用补剂的人平均血清视黄醇水平为 1.95 µM，平均血清 25 (OH) D 水平为 15.24 ng/mL，而使用复合维生素或鱼肝油的人平均血清视黄醇水平为 2.07 µM，平均血清 25 ( OH) D 水平为 18.88 ng/mL。这代表血清视黄醇水平增加了 6.15%，血清 VD 水平增加 23.9%。在这项研究中，血清视黄醇的最高四分位数为 15%降低 骨折风险，同时使用复合维生素或鱼肝油，其增加血清 D 水平的速度几乎是增加血清视黄醇水平的四倍，骨折风险降低 了 24% 。¹⁴

综合来看，这两项研究表明，较高的 VA 摄入量或血液水平本身并不一定会导致骨折风险的增加或降低；相反，如果 VA 的增加不伴随 VD 的充分增加，则可能是有害的，否则在增加的情况下对健康有益。

一项不支持这一观点的研究是 Lim 小组对爱荷华州妇女健康研究的分析。尽管视黄醇摄入量与 VD 摄入量的比率在最低五分位数和最高五分位数之间翻了一番，但没有发现 VA 摄入量与骨折风险之间存在任何关联。虽然使用 VA 补剂降低 了视黄醇摄入量与 VD 摄入量的比例，但也导致骨折风险增加 ；然而，由于补剂量与风险降低之间没有关系，因此这一结论的意义值得怀疑。¹³ 如前所述，这项研究存在重大缺陷：研究人员只使用了一个 FFQ，这种做法在护士健康研究中产生了类似的无效结果，而在相同的研究人员时，护士健康研究产生了积极的结果。使用了所有五个 FFQ。

正如更高质量的研究表明 VA 与骨质疏松症之间存在关系一样，在同时报告 VA 和 VD 状态的研究中，更高质量的研究表明， VA 是否有害还是健康取决于是否摄入了足够的 VD .

最后，应该重申的是，护士健康研究发现 VA 与骨折风险之间的关联主要集中在未使用激素替代疗法 (HRT) 的绝经后妇女中。当研究人员对使用和不使用 HRT 的人进行单独分析时，在使用 HRT 的人中，视黄醇摄入量与骨折风险之间并没有一致的关系，多变量分析显示，最高五分之一的风险增加了 252%，具有统计学意义不使用 HRT 的女性的摄入量。⁹

雌激素和其他性类固醇在体内的某些作用类似于维生素 D 的作用。。⁶ 雌激素、睾酮和其他雄激素也在促进骨骼生长中发挥作用。²⁵ 那么，性类固醇的减少可能会加剧 VD 缺乏的影响，使 VD 类总活性降低到足够低的水平，以致于 VA 的摄入量增加开始变得有害。具有启发性的是，性类固醇缺乏似乎“开启”了 VA 与骨折风险之间原本处于休眠状态的关联：这应该让我们停下来考虑，是否可以通过 缺乏VD “开启”和“关闭”同样的关联，以同样的方式使 VD 充足，就像电灯开关一样。

尽管研究人员在检查 VA 与骨质疏松症之间的关系时，通常对 VA 和 VD 之间的平衡 关注太少，但一位研究人员，哈坎·梅尔胡斯的学生约翰森 Sara Johansson 已将这种关系作为她假设的核心部分. Johansson 在 2001 年的一篇论文中与 Melhus 一起指出，斯堪的纳维亚半岛居民 VD 摄入量通常不足，阳光有限，因此得出结论：“我们假设斯堪的纳维亚半岛大量摄入 VA 可能会进一步加剧 VD 缺乏症对钙吸收的影响。” ²⁷

同样，约翰森在 2004 年的博士论文中写道：“我假设斯堪的纳维亚半岛大量摄入 VA 可能会进一步加剧 VD 缺乏症对钙吸收的影响，可能导致骨质疏松症的高发病率。. . 如果除了 VA 的摄入量之外，还考虑到个体的 VD 状态，流行病学研究的结果是否会有所不同，也会很有趣。” 不幸的是，即使约翰森继续重复那些与她不同的人的错误，将 VA“过量”视为一种在真空中运作的现象，而不是一种依赖于 VD 平衡的现象，最后说：“很明显，维生素不能被视为只是对健康有益的灵丹妙药，普遍存在的误解——“维生素越多越好”——是一种谬论。”6⁶

当然，这个陈述本身是重要和真实的。毫无疑问，脂溶性维生素一定有一个点会变得有害而不是有益，就像所有物质一样。但如果说这是从 VA 和骨质疏松症研究中得出的最有力的结论，那就是表明现代社会目前的 VA 摄入量过高。然而，还有另外两种可能性：首先，当 VA 与 VD 的摄入比例适当时，高 VA 摄入量可能是安全和有益的；其次，如果两种维生素都保持足够的水平，则两种维生素之间的摄入量和比例可能是可以接受的。

约翰森对 VA 和 VD 之间相互作用的研究，以及其他研究人员进行的研究表明，后两种可能性比第一种更有可能解释。事实上，一些动物实验表明，当同时服用同样大剂量的 VD 时，不可思议的大剂量 VA 是安全的。

在回顾这项引人入胜的研究之前，让我们回顾一下 VA 在骨代谢中的作用，以及 VA 如何与 VD 相互作用的一些技术细节。

骨骼是一种活组织，主要由（90-95%）胶原基质、各种其他类型的蛋白质和沉积的羟基磷灰石晶体组成，这些晶体主要由钙盐和磷盐制成。骨内有三种类型的细胞：骨细胞 ，通过骨挖出管道和血管以提供营养支持；破骨细胞 ，分泌溶解骨骼的酸和蛋白质消化酶；成骨细胞 ，通过分泌基于胶原蛋白的基质来支持新骨的生长，这种基质本身会吸引矿物盐的沉积。成骨细胞和破骨细胞的前体位于骨骼表面，在某些信号分子的指导下，分别发育成成熟和活跃的成骨细胞和破骨细胞。随着成骨细胞分泌新的骨基质，其中一些细胞被困在自己的基质中并发育成骨细胞。⁶

由破骨细胞进行的骨吸收和由成骨细胞进行的骨生长相互补充，共同构成了称为骨重塑的过程，该过程允许骨骼根据环境线索优化其形状，以适应发生和修复损伤，让身体严格调节钙水平。在儿童期和青春期，两者之间的平衡有利于骨骼生长，直到在 25 至 30 岁之间达到骨量峰值。理想情况下，在此之后维持均匀平衡的骨骼重塑 ，但通常在老年时会出现不平衡有利于骨吸收，这有助于降低骨矿物质密度（BMD），从而导致骨质疏松症。⁶

骨质疏松症被定义为“一种骨骼疾病，其特征是骨量减少并伴有微结构损伤，从而增加骨脆性和骨折风险。” ² 低 BMD 本身只能占骨折的 28%。骨折风险还取决于关节的机械质量和几何形状。骨折风险的另一个因素是如此明显，以至于可能被忽视：摔倒的倾向。⁶ 这在某种程度上可能实际上是由营养决定的：如上所述，一项研究将血清 VD 水平高与摔倒的可能性降低相关联，一些人将其解释为高水平的 VD 对神经肌肉有益。²²

VA 和 VD 的活化形式分别是视黄酸和骨化三醇，两者都是激素，通过改变基因表达或激活细胞内执行某些功能的一种或另一种酶来引起细胞变化的信号。视黄酸通过增加破骨细胞的数量和活性来激活骨吸收，还减少成骨细胞的生长。骨化三醇经常被引用和传统理解的作用是抑制骨吸收，⁶ 但没有 VD 受体的小鼠骨吸收受损，这表明骨化三醇也在 刺激 骨吸收中起作用。²⁸

虽然骨吸收和骨生长在某种意义上是“抵抗的”，但实际上是互补的过程。成骨细胞和破骨细胞相互协同调节。尽管破骨细胞进行 骨吸收，但启动 该过程的是成骨细胞，通过分泌导致破骨细胞前体细胞发育成成熟破骨细胞的信号。当破骨细胞侵蚀骨骼时，各种生长因子从被侵蚀的骨骼中释放出来，进而刺激成骨细胞的成熟。随着成骨细胞的成熟，会逐渐产生更少的破骨细胞激活信号和更多的破骨细胞抑制信号，因此骨吸收逐渐减慢，最终在骨生长开始之前停止。⁶

VA 的骨吸收刺激活性对骨骼健康至关重要。Opotowski 团队发现，低 VA 水平对降低 BMD 的影响与高 VA 水平一样大，这表明 VA 缺乏可能会导致骨基质生长速度超过其矿化速度，从而增加骨折风险。¹² 事实上，虽然 VA 净效应是刺激破骨细胞并减缓成骨细胞的生长，但 VA 也会使成骨细胞分泌多种酶和其他对骨矿化很重要的蛋白质，包括骨钙素，是在骨基质内吸引和结合钙方面起直接作用的一种蛋白质。⁶ 通过减缓基质的生长但提高其矿化速度，充足的 VA 有助于确保足够的骨密度。

佝偻病是一种发生在发育中儿童的 VD 缺乏症，其特征是类骨质组织（非矿化骨基质）大量增加、成骨细胞数量增加以及破骨细胞无法进行骨吸收。佝偻病伴随着称为干骺板的部分骨骼的急剧扩张，总骨量实际上会增加。成人版的佝偻病，骨软化症，这个术语也用来指儿童佝偻病中发生的不受调节的类骨质生长，有时也伴随着破骨细胞数量的减少。²⁸ 因此，骨吸收是一个极其重要的过程， VA 和 VD 都在刺激和调节中发挥作用。

（有关 VA 和 D V调节骨重塑的更多详细信息，请参见附录 1。 ）

VD 在骨骼健康中的主要作用不是直接作用于骨细胞，而是增加肠道对钙的吸收。被改造为不具有 VD 受体 ( VDR) 的小鼠在喂食含 1% 钙和 0.67% 磷的饮食时会出现佝偻病和骨软化症，类骨质组织是对照组的 30 倍，骨硬度降低了 7 倍，干骺板明显扩张，这是佝偻病的主要征兆。然而，当饮食中钙和磷的含量增加一倍时，没有 VD 受体 的小鼠正常发育而没有任何此类变化。²⁸

VD 通过 VD 受体增加肠道中各种蛋白质的表达，这些蛋白质参与将钙转运到肠道边界，通过肠道细胞进入血液，通过鲜为人知的机制还可以增加磷的吸收。然而，当饮食中的钙浓度非常高时，钙会被动地扩散到肠道边界。²⁹ 反过来，磷必须与钙的适当比例被消耗（在缺乏 VD 的大鼠中是1：2^30）， 这就解释了为什么高钙和磷的饮食能够绕过缺少 VD 受体的影响。

尽管如此，即使在这些实验中，也不能排除 VD 对钙和磷吸收的影响，因为缺乏 VD 受体的小鼠仍然会消耗一些 VD。2005 年，研究人员发现了一种哺乳动物蛋白质，称之为 1,25 D ₃ - MARRS， 存在于肠细胞的外膜中，可诱导对 VD 的快速反应，增强磷³¹ 和可能的钙³² 进入细胞的转运，表明并非所有 VD 的作用都通过 VD 受体发生。

在大鼠^33、34 和人类中，²⁷ VA 拮抗由 VD 引起的血清钙升高。Johansson 和 Melhus 进行了第一个体内人类干预研究（体内研究是利用完整的有机体，而不是从有机体中分离出来的细胞或化学物质）测量 VA 和 VD 之间的相互作用，他们发现 VD 可以提高血清钙， VA 可以降低血清钙。由于两种维生素都不会影响骨吸收率或尿液中钙的含量，因此他们得出结论，血清钙的变化是由肠道钙吸收率的变化引起的。由于与单独服用一种或另一种相比，同时摄入 VA 和 VD 并不会降低血液中每种维生素的代谢物量，²⁷ 在大鼠中，^33、34 血清钙的降低伴随着血清磷的增加，但 Johansson 和 Melhus 没有测量人类的血清磷水平。

研究人员就 VA 可能干扰 VD 功能的可能机制提出了一些建议。对于有兴趣的读者，附录 2中讨论了这些机制的分子细节。

虽然 VA 的净作用是促进骨吸收， VD 的净作用是抑制骨吸收，但每种维生素也在相反的过程中发挥作用：没有 VD 受体的小鼠失去了参与骨吸收的能力吸收，²⁸ 和一项研究表明 VA 可以抑制骨吸收。⁶ VA 还能增加身体的生长因子的产生，其中一些会刺激成骨细胞，从而刺激骨骼生长。¹² 因此，说这两种维生素在这方面是“拮抗的”过于简单化了。

同样，虽然当 VA 和 VD 一起服用时，VD 会降低血清磷并提高血清钙，而 VA 会降低血清钙并提高血清磷，但这一过程的分子机制尚不清楚。 VD 是从肠道吸收两种矿物质所必需的，²⁹ 因此 VA 可能充当 VD 的调节剂 ，控制VD在何种程度上增强了一种矿物质相对于另一种矿物质的吸收。

因此， VA 和 VD 的明显“拮抗”作用并不是某些拮抗作用的明确例子，VA 可以说是主动干扰 VD 功能的相关机制，如附录 2所示，要么未经证实，要么被证伪。

既然我们已经确定 VA 在骨代谢中的作用是积极的，并且 VA 与 VD 的相互作用具有复杂的特征，包括协同作用而不是简单的拮抗作用，让我们转向确凿的证据：人类和动物实验表明足够的 VD（在将 VA 与骨质疏松症联系起来的流行病学报告中研究的群体中没有一个拥有）抵消了 VA 在促进骨骼健康不良方面的作用。换句话说，导致骨骼健康不佳的并不是 VA 本身，而是相对较高的VA和缺乏的VD的组合。

因此，这些流行病学研究提出的问题是，“ VA 多少才算过量？” ——这是完全是错误的。

我们可以使用三个基本模型来评估给定量 VA 的效果。第一个是考虑绝对数量。第二个是比率模型，其中 VA 绝对量的重要性取决于 VA 和 VD 之间比率的重要性。第三个是阈值或“开关”模型，其中 VA 和 VD 之间的关联骨质疏松症可能会因缺乏 VD 水平而“开启”，同样也可能因 VD 水平达到一定水平而“关闭”，就像电灯开关一样。几组研究人员发表了研究，调查了 VA 和 VD 的不同组合对钙和磷的吸收、这些矿物质的血清水平、骨矿物质密度、骨骼健康的其他指标或某种这些组合的影响，

如前所述，Myrhe 等人对 2000 年发表的所有 VA 过多症病例报告进行了荟萃分析，在人类中确立了 VA 毒性不仅取决于 VA 摄入量，还取决于 VD 摄入量的原则。关于 VD 的摄入。虽然分析清楚地确立了这一原则，但并未阐明这种相互作用是构成比例还是转换模型。研究人员发现，据报道如果补充了 VD， VA 毒性的中位剂量高出175,000 IU ，，但他们没有分析 VD 的实际摄入量，因此无法确定数据最能支持上述哪种模型。此外，虽然 46% 的毒性病例涉及血钙水平升高，这可能是由于 VA 刺激的骨吸收过多（因此钙从骨流出到血液），但补充 VD 对这两者的影响都没有。也没有研究任何其他特定于骨骼健康的毒性标准。¹⁵

2001 年，Sara Johansson 在博士论文中假设过量的 VA 通过加剧 VD 缺乏的影响而导致骨质疏松症，⁶ 和导师 Hakan Melhus 发表了第一项将 VA 摄入与髋部骨折风险联系起来的研究, ⁷ 共同发表了一项双盲交叉研究，表明 VA 和 VD 对人体血清钙水平具有拮抗作用。据我所知，这是迄今为止唯一一项研究 VA 和 VD 对骨骼系统的交互作用的受控人为干预研究。Johansson 和 Melhus 发现 50,000 IU 作为视黄醇棕榈酸酯的 VA 会降低血清钙水平，而 2 µg（微克，或百万分之一克）骨化三醇或活化 VD 会增加血清钙水平。

（按重量计算，2 µg 骨化三醇相当于 6.66 IU 的胆钙化醇，或非活化 VD，但由于 IU 是衡量生理效应的指标，每单位重量的骨化三醇的生理效应比胆钙化醇强得多，不能用 IU 来表示骨化三醇的量。）

当 VA 和 VD 一起服用时，血清钙水平上升，但低于单独服用 VD 时的水平。虽然骨吸收率的增加会增加血清钙，但两种维生素都不会改变骨吸收率。同样，虽然一种维生素可以通过阻断另一种维生素的吸收而对产生拮抗作用，但两种维生素似乎都不会影响另一种维生素的吸收。最后，虽然钙从血液中排入尿液的速度降低会提高血清钙，但两种维生素都不会改变尿液中钙的含量。因此，Johansson 和 Melhus 得出结论，VA 和 VD 的不同组合产生的血清钙浓度差异，可能是由于它们在肠道对钙的吸收中产生的变化。 ²⁷

图 2

经美国骨骼和矿物研究学会许可，转载自 J Bone Miner Res 2002;17:1349-1358

带 X 的线代表单独服用 VD 的效果；带菱形的线代表单独服用 VA 的效果；带圆圈的线代表安慰剂对照的效果；带三角形的线代表 VD 和 VA 一起服用的效果。星号表示该效果与安慰剂的效果在统计学上有显著差异；叉号表示该效果与单独使用 VD 的效果在统计学上有显著差异。A. 与安慰剂对照相比，单独使用 VA 会降低血清钙，同时服用 VA 和 VD 可以提高血清钙，几乎与单独使用 VD 一样。B. 与对照组相比， VD 降低了甲状旁腺激素 (PTH) 的水平，这是 VD 缺乏的标志。

使用图 2中重现的 Johansson 和 Melhus 发表的图表，我估计与安慰剂组相比，单独服用 VA 时血清钙下降 0.77%，单独服用活化 VD 时升高 3.25%，VA 和 VD 一起服用升高 2.87%。

由于这项研究只测试了每种维生素的一种量，因此无法知道是否适合比率模型或转换模型，但有一点很清楚： VA 绝对量无关紧要。事实上， VA 对血清钙水平的影响如此依赖于个体的 VD 状态，以至于与提高血清钙的 VD 一起服用时，看起来具有相反 的效果，即降低血清钙。

虽然将 VA 和 VD 的效果与单独的 VA 和 VD 的效果进行比较有助于我们区分每种的效果（这在学术意义上很有趣），但我们这些吃富含所有维生素的饮食的人会感兴趣在更实际的知识中，营养丰富的饮食中的 VA 成分是否有害。显然，从图 2中的图表可以看出，Johansson 和 Melhus 研究的教训是 VA 和 VD 一起在提高血清钙水平方面非常有效。浏览更广泛的动物证据将使我们进一步确信营养丰富的饮食的安全性和益处。

由 Cynthia Rhode 领导的一组研究人员研究了大鼠膳食 VA 和 VD2 的相互作用。³³ VD ₂ 是一种由麦角甾醇合成的 VD，麦角甾醇是一种在植物脂肪中发现的化学物质，通常不会在饮食中大量存在，在鸟类中毫无价值，因为对血液中储存和携带 VD 的蛋白质没有亲和力；可以有效治疗包括人类在内的哺乳动物的佝偻病和严重的 VD 缺乏症，但在维持人类长期 VD 状态方面，效果比 VD ₃ 低 10 倍，这对于各种其他健康参数是必需的. ^34a

研究人员给 21 天大的大鼠喂食缺乏磷的饮食，旨在产生佝偻病。每天提供五剂 VA，从 0 到 29,000 IU 不等，这是体重调整后的相当于一个 75 公斤的人每天服用约 39,000,000 IU 的 VA。每天提供 6 剂 VD2，从 0 到约 26 IU 不等，这是体重调整后的相当于一个 75 公斤的人每天服用约 35,000 IU 的 VD。当没有给予 VD ₂ 时，最低剂量的 VA（相当于 75 公斤体重的人约 52,000 IU）会增加骨矿化，而较高剂量的 VA 会降低骨矿化。对于所有其他剂量的 VD ₂, 增加 VA 的剂量逐渐降低了骨矿化的总量。 VA 还逐渐降低骨矿物质密度（这是给定体积骨的矿化量，而不是矿化总量），除了接近人体每天 4000 万国际单位的水平，这会导致生长明显减少，使骨矿物质密度保持不变，因为较少的矿物质沉积到较小的股骨中。

这项研究清楚地驳斥了一个模型，其中 VA 的绝对量是唯一的操作因素。而当 VD ₂ 保持不变时，增加 VA 会降低骨矿化，我在表 1中汇总的数据表明，当 VD ₂ 随 VA 增加时，增加 VA 反而会增加骨矿化。然而，由于这项研究表明 VA 即使在 VD ₂ 含量最高的情况下也具有拮抗作用，因此这支持比例模型，而不是转换模型。

仅显示了部分数据，只是为了阐明单独分析时 VA 的绝对量相对不重要。维生素摄入量以 75 公斤的人的体重调整当量表示。

 \\  |** VD2（国际单位/75 公斤/天）** |** VA（国际单位/75 公斤/天）** |**总股骨灰分 (mg)** |

相比之下，同一组研究人员去年发表了一项更详细、更有用的研究，该研究支持转换模型，而不是比率模型。研究人员测试了 VA 和 VD 的不同组合如何相互作用以影响血清钙和磷浓度，使用了两种形式的 VA，即醋酸视黄酯和活化激素全反式 维甲酸 (ATRA)，以及四种形式的 VD： VD ₂ 、 VD ₃ 、活化激素骨化三醇和骨化三醇的合成变体。³⁴ 与第一项研究不同的是，研究人员在这项研究中使用了钙和磷浓度正常的饮食，使其更符合实际问题，即在健康 饮食，而不是关于两种维生素如何在导致疾病的 饮食中相互作用的学术问题。

当大鼠摄入的 VD ₂ 的量相当于人体每日摄入量略低于 500 IU 时， VA（即乙酸视黄酯）会降低血清钙并增加血清磷；然而，当 VD ₂ 的量相当于人体每日剂量刚刚超过 900 IU 时，即使 VA 量超过人体每日当量 5,000,000 IU 也不能降低血清钙水平，尽管 VA 继续提高血清磷水平. 事实上，当 VD ₂ 的量相当于每天约 1400 IU 的人体剂量时，相当于每天超过 5,000,000 IU 的人体剂量的 VA 量显著提高了血清钙和血清磷水平（表3）。

同样，活化维甲酸只能在低剂量的活化骨化三醇下降低血清钙和增加血清磷。当大鼠摄入更高剂量的骨化三醇时，视黄酸的这种能力就像电灯开关一样被“关闭”。

不幸的是，研究人员只测试了一剂 VD3。当给大鼠喂食相当于每日人体剂量约 500 IU 的 VD ₃ 时，相当于每日人体剂量 2,600,000 IU 和 5,000,000 IU 的 VA 量会降低血清钙并提高血清磷。然而，相当于人体每日剂量刚刚超过 17,000 IU 的 VA 量会导致血清钙的小幅（但无统计学意义）升高，实际上导致血清磷水平在统计学上显著降低。

由于 VD ₃ （如表 2所示）仅以不足以“翻转开关”的剂量给药，因此数据首先似乎支持比率模型。然而，表 3中的 VD ₂ 数据建立了明确的转换模型。

当 VD3 的供应量低于 938 IU 的切换阈值时，表现出一个比率模型，但如果比较 17,255 IU VA 的两个值，很明显 VA 的绝对量无关紧要。维生素摄入量以 75 公斤的人的体重调整当量表示。

当 VD2 供应低于 938 IU 的转换阈值时， VA 会降低血清钙。当给予 938 IU VD2 时，平均血清钙的非常小的下降没有统计学意义。一旦“开关”被“翻转”， VA 实际上会促进血清钙的升高。

由 Whitehead 领导的一组研究人员在 2004 年发表的一份报告表明，在 VD ₃ 的各种饲料浓度下，将 VA 的饲料浓度从 2.4 mg/kg 更改为 4.5 mg/kg 对骨矿化、骨强度、或肉鸡血清钙。³⁵ 作者没有报告每只鸡每天消耗多少食物，但我使用了另一项研究的数据，³⁶ 估计两种剂量的 VA 相当于体重调整后的人体每日剂量约 69,000 IU 和 130,000 IU。尽管这项研究发现 VA 在任何 VD 水平上都没有拮抗作用，但最低限度 研究中 VD 的摄入量相当于人体每天摄入的超过 1700 IU 的剂量。这最低 VD 摄入量远高于 VD 摄入量（每天 938 IU），这在之前的研究中关闭了 VA 对大鼠的拮抗作用。因此，这项研究与开关模型一致，其中研究人员给予足够的 VD 以关闭 VA 对所有治疗组的负面影响。

Aburto 和 Britton 在 1998 年发表了两项较早的研究，使用相同品种的肉鸡，两者都支持转换模型，但也确定了触发转换所需的 VD ₃ 阈值远高于 Rhode 和 Whitehead建立的阈值学习。首先，³⁷ 将 VA 的量从估计³⁸ 当量每天人体剂量约 12,000 IU 增加到近 370,000 IU，在统计学上显著减少了骨灰质，但前提是鸡被屏蔽了所有紫外线并喂食了等量的每日人体剂量约 4000 IU 的 VD ₃ 。相当于人体每日剂量约 21,000 IU 的 VD ₃ ，另一方面，VA没有统计学上的显著影响。当小鸡暴露在紫外线下时， VA 剂量对骨灰质没有影响，在任何剂量的任何一种维生素下都不会与 VD 相互作用。

由于暴露在紫外线下的鸡所消耗的六种不同 VA/VD 比例中的任何一种在骨灰质分上都没有统计学上的显著差异，因此本研究支持一种转换模型，其中紫外线以及一些膳食VD含量在每天 4000 到 21,000 IU 的人体当量之间，提供足够水平的 VD 以关闭 VA 的作用。尽管 Whitehead 研究发现低得多的 VD 剂量足以“关闭”同一品种的鸡中 VA的拮抗作用 ，该研究的作者每天提供 23 小时的光照。没有具体说明使用的是什么类型的照明，但由于没有刻意采取措施保护雏鸡免受紫外线照射，因此照明可能为雏鸡提供了额外的 VD。

在 Aburto 和 Britton 的第二项研究中，³⁹ 使用三种类型的 VD 研究了 VA 和 VD 之间的相互作用： VD ₃ 、半活化代谢物 25 (OH) D 和完全活化代谢物骨化三醇。研究人员为所有组的小鸡屏蔽了紫外线。对于任何给定量的 VD ₃ ，将 VA 量从估计的⁴⁰ 当量的每日人体剂量约 12,000 IU 增加到约 370,000 IU 的量可减少骨矿化，以增加佝偻病的发病率。即使 VD ₃ 的量相当于人体每日超过 26,000 IU 的剂量，情况也是如此。

乍一看，这项研究似乎支持比率模型。然而，在高 VA 组和低 VA 组中使用的 VA 剂量如此不同，以至于无法比较两组之间等效的 VA 与 VD 的比例： 低VA组的VA /VD比最高为 7.5，而高 VA 组的最低 VA /VD 比为 14。作为参考，高维生素鱼肝油具有 VA 与VD 比为 10。尽管上述高 VA 剂量的 VA/VD 比几乎是上述低 VA 剂量的两倍，但实际上使骨矿化增加了 24%，减少了 77% 佝偻病的发病率。这很清楚地表明，只要比例在合理范围内，两种维生素都比两种维生素都少吃要好——就像从高维生素鱼肝油中得到的那样。

一旦我们考虑 VA 与 VD 的半活化和活化代谢物的相互作用，很明显这项研究符合转换模型。半活化代谢物 25 (OH) D在肉鸡中的活性大约是 VD ₃ 的两倍，其量相当于人体每日近 3,000 IU 的剂量， ^40a 能够完全关闭 VA 和佝偻病的严重程度之间的关联，而相当于每日人体剂量近 6,000 IU 的量能够完全关闭 VA 与佝偻病发病率增加和骨灰质减少的关联。同样在肉鸡中，完全活化的代谢物骨化三醇活性约为 VD ₃ 的十倍，相当于每日人体剂量约 2,600 IU，能够完全关闭 VA 与佝偻病发病率和严重程度之间的关联。当与任何剂量的骨化三醇一起喂食时， VA 不会影响骨矿化。

对肉鸡的三项研究共同支持了一种转换模型，即充足的 VD 会关闭 VA 与骨损失之间的关联。最有说服力的证据是，如果提供足够数量的紫外线，就能够完全满足对 VD 的确切需求，17 能够完全消除 VA 的负面影响。37 在没有紫外线的情况下关闭开关（相当于人类每天 20,000 iu的惊人高剂量）。这可能是因为，正如怀特·黑德研究的作者所解释的那样，现代肉鸡品种对钙的需求在基因上增加了。研究人员只为雏鸡提供了现代肉鸡所需的 75% 的钙。钙和磷的次优量或比例会使肉鸡对 VD 的需求增加多达 8 倍，这是商业条件下肉鸡经常出现佝偻病和其他钙和VD 缺乏迹象的原因之一，尽管 这些鸡的饮食中通常含有大量这些营养素。 35

Rhode 和 Deluca 表明，仅相当于人体每日 900 IU 以上剂量的 VD 就能够消除 VA 对大鼠血清钙水平的负面影响，因为哺乳动物比人类更接近鸡，即使大鼠摄入的 VA 量超过相当于人体每日5,000,000 IU 的剂量。³⁴

所需的 VD 量不到 VD 委员会推荐的人体剂量的四分之一，这表明遵循该委员会的 VD 建议本身可能会消除 VA 对人体的任何负面影响。另一方面，相同的剂量当量是护士健康研究参与者在最高五分之一中摄入的 VD 量的两倍，是最低五分之一中摄入量的六倍，是护士健康研究中参与者摄入量的五倍。瑞典乌普萨拉居民的 VD 摄入量最高的五分之一，是最低五分之一的 10 倍。这表明，在这些人群中将 VA 与骨质疏松症相关联的研究可能与这些甚至摄入不足量 VD 的人无关。当大鼠摄入 较高量的 VD 时，血清钙水平升高，这可能是因为 VA 可能有助于预防 摄入足够 VD 人群中的骨质疏松症。

现在应该清楚的是，高水平的 VA 本身并不会导致骨质疏松症。 VA 只能在 VD 缺乏的背景下发挥归因于VA 的有害作用，这意味着导致骨质疏松症的不是 VA 过量，而是 VA 和 VD 之间的不平衡。

尽管 VA 对骨质疏松症的影响远低于通常理解为“毒性”的水平，但 VD 改变其作用的原理本身就对维生素毒性本身的传统理解提出了质疑。如果某些维生素必须在一定的平衡中服用，那么一种维生素的毒性作用是否过量、与其他维生素不成比例、可归因于该维生素的过量，还是可归因于必须伴随的其他维生素的相对缺乏？

我绝不是第一个提出这种互动的作家。研究人员在 1936 年首次暗示了这种相互作用，当时 Tabor 显示高剂量的胡萝卜素会干扰 VD 的可用性，以治疗奶牛的佝偻病。³⁴ 大量动物研究表明， VA 可降低 VD 的毒性，而 VD 可降低 VA 的毒性。⁶ 然而，在 2003 年，Myhre 和其他人在 259 例甚至报告 VA VD 补剂，¹⁵ 很少有关于 VA 和骨折风险的流行病学研究报告 VD 的摄入量，而且很少有健康专家警告“过量” VA 的危害，并指出其安全性取决于同时摄入 VD。

我将讨论的最后一项动物研究⁴¹ ,由 Metz 领导的一组研究人员于 1985 年发表，该研究证明了 VA 和 VD 的毒性取决于彼此的供应量和 VD 本身的供应量。研究人员给火鸡雏鸡喂食两种维生素都缺乏、两种维生素都充足、VA过量、VD过量或两者都过量的饮食。研究人员用每公斤食物 400,000 IU 的 VA 强化过量 VA 饮食，用每公斤食物 900,000 IU VD ₃ 强化过量 VD 饮食 。作者没有报告火鸡雏鸡吃了多少食物，但他们估计高 VA 组每天消耗 15,000 IU，在调整体重后，相当于人类每天摄入超过 3,500,000 IU。由于其他组中的火鸡雏鸡的体重几乎是其两倍，因此食物摄入量可能是原来的两倍，这意味着喂食大量两种维生素的组每天消耗相当于人类剂量的 3,500,000 到 7,000,000 IU VA 和 8,000,000 至 16,000,000 IU 的 VD。这些饮食喂养了 25 天。

在喂食 缺VA饮食或 高VA饮食的组中，这些鸟的生长迟缓、跛足，最终无法行走。在高 VA 组中，鸡的骨矿物质密度较低，骨骼较薄，骨骼损伤多样，骨骼内生长区域不明确，以及自发性骨折。在高 VD 组中，鸡只出现肿胀、苍白的肾脏和肾脏内的矿物质沉积。然而，在喂食大量两种维生素的组中，两种维生素的所有毒性作用都完全消失了！

我们不应该断定人类在这项研究中给火鸡喂食相同量的维生素一定是安全的，因为火鸡和人类对维生素的需求不一定相同，而且研究持续时间仅为 25天。然而，该研究清楚地表明，维生素的毒性仅取决于该维生素的旧范式是错误的，而新范式（即维生素的毒性取决于其与其他维生素的平衡）已被证明。过去七十年来各种研究人员取得的进展是必要的。

研究不仅证明了 VA 和 VD 之间的相互作用，而且还证明了所有脂溶性维生素之间的相互作用。当研究人员以正常量 10 倍喂食大鼠 VA 时，血清 VE 和 VD 水平下降；当以正常量的 50 倍喂食大鼠 VA 时，血清 VK 水平也会下降。大鼠 VA 和 VE 毒性的一个症状——内出血——类似于VK 缺乏的主要症状，这表明 VA 和 VE 的部分毒性可能是由于VK 的不平衡。一项研究表明显示了鸡中 VA、VD、VE 和 VK 之间的相互作用。⁴² 与 VA 一样，Aburto 和 Britton 也显示出极高剂量的 VE 可以减少骨灰和血浆钙，并增加鸡的佝偻病——这些效果都可以通过喂食高剂量的 VD 得到改善。³⁷

几项研究综合起来表明，VE 会干扰 VA 的功能,或增加对 VA 的需求。在《营养与体质退化 》一书中，韦斯顿描述了 VA 对眼组织发育的重要性，并引用了由 Fred Hale 进行实验，其中缺乏 VA 的猪产下的后代患有各种眼部缺陷，包括失明，在某些情况下还没有眼球。⁴³ 在最近的一项研究中，⁴⁴ 研究人员将环境污染物 TCDD（最强效的二恶英）、VE（α-生育酚琥珀酸酯）和 VA（ VA 醋酸酯）注入含有鸡胚的鸡蛋中，然后让小鸡孵化。 VA 和 VE 都可以防止 TCDD 引起的出生缺陷，但VE 会导致其自身的出生缺陷——主要是眼睛异常。一只小鸡就像 Fred Hale 的一些缺 VA 的猪一样，甚至生来就没有眼睛。

TCDD 作为一种激素，既模仿 VA，又以各种方式对抗 VA，⁴⁵ 有助于减少VE 引起的出生缺陷，但研究人员没有测试 VA 是否可以防止这些出生缺陷。在人类中， VA 有助于改善眼病视网膜色素沉着症，而 VE 则加速它。⁴⁶ 如果高剂量的VE 会引起与 VA 剂量不足引起的相同的眼部缺陷，并且如果 VE 会加速与 VA 所帮助的相同的眼部疾病，那么VE 对眼睛的毒性作用可能是由消耗引起的事实上，过量服用α-生育酚形式的VE 不仅会干扰 VA 的功能，而且实际上会通过抑制VE 其他重要部分的作用而干扰 VE 本身的功能。⁴⁷

这些发现都证明了营养丰富的饮食作为一个整体的重要性，其中营养素自然地以平衡的比例出现，将毒性归咎于维生素本身和不考虑其与其他维生素的相互作用的愚蠢行为。

在最近的通讯中， VD 委员会的约翰·坎内尔博士警告不要将鱼肝油作为 VD 的来源，因为视黄醇（预先形成的 VA）会干扰 VD 的功能。坎内尔博士建议获取欧3鱼油中的脂肪酸和胡萝卜素中的 VA 。⁴ 这样的建议将 VD 的地位提升到了 VA 之上，并对其“抵抗”作用采取了简单化的看法。

VA 对于生长、免疫、类固醇生成、男性精子生成、预防女性自然流产和适当的产前发育是必需的。⁴⁵ VA 似乎有助于利用膳食蛋白质，尽管雄激素被用作前列腺癌的促进剂，但 VA 既能促进雄激素的产生，又能有效地抑制前列腺癌。⁴⁸ 富含 VA 的食物（如生肝汁）已成功用于治疗癌症，⁴⁹ 天然存在的全反式 维甲酸（ VA 的活性激素形式）的浓缩剂量目前被用作治疗白血病的非常成功的方法。⁵⁰ VA 似乎可以防止炎症状况并在炎症状况下被消耗。⁵¹ VA 还可以防止环境毒素和自由基损伤：事实上，由于其 VA 含量，鱼肝油是唯一可以降低 有害自由基脂质过氧化物水平的必需脂肪酸来源，而所有其他必需脂肪酸来源都会提高 脂质过氧化物。⁴⁵

VD 的一些积极作用仅在 VA 存在的情况下才会发生。例如， VA 的活性激素形式维甲酸目前被用于诱导白血病细胞分化，使其成为非癌性细胞。最近的研究表明， VD 的活性激素形式骨化三醇在两者一起服用时会增加 VA 的作用，但其本身并没有积极作用，因此 VD 在这种情况下的抗癌作用是 VA 所必需的。⁵⁰

动物研究还表明，即使适量摄入 VD 也会增加身体对 VA 的需求。例如Aburto 及其同事表明，即使在不足以完全消除佝偻病的水平下， VD ₃ 也会降低鸡的体重，而 VA 消除了这种影响。他们还表明，高水平的 VD 会降低肝脏中 VA 的储存量，并降低血液中 VA 的水平。³⁹

VA 拮抗 VD 的某些作用并不是避免 VA 的原因，正如 VD 拮抗 VA 的某些作用是避免 VD 的原因一样。 VA 的作用范围非常广泛。积极的好处和本身使 VD 的一些好处发生。所有的研究都表明，通过提供两种重要的维生素可以最大限度地提高健康益处——例如，通过 韦斯顿观察到的传统饮食和重要的食品补剂（如高维生素鱼肝油）来实现这一点。

具有讽刺意味的是，对 VA 和骨质疏松症的研究，而不是指证 VA，确定了我们对 VA 的需求甚至比以前想象的还要高！血清视黄醇水平低于 0.7 µM 被认为是缺乏的，通常在 1.05 或 1.1 µM 时被认为是轻微缺乏。罗伯特·拉塞尔（Robert Russell）在接受罗伯特·赫尔曼（Robert H. Herman）临床营养纪念奖的演讲中，描述了一种对 VA 缺乏症更敏感的测试，该测试利用了患者眼睛适应黑暗的能力。这个更敏感的标准表明，1.4 µM 的血清视黄醇水平是保证充足所必需的。⁵²

骨折风险为 VA 缺乏症提供了更敏感的衡量标准。Michaelsson、Melhus 和其他人发现，在瑞典乌普萨拉缺乏 VD 的居民中，血清 VA 水平为 2.17-2.36 µM 的患者发生髋部骨折的风险最低。¹¹ Opotowski 团队为血清 VA 水平提供了更清晰、完美的 U 形曲线，其中最低和最高五分之一的骨折风险是中间五分之一的两倍，其中 VA 水平在 1.9 和 2.13 µM 之间。¹² 这些研究表明，以前认为足够的 VA 水平实际上不足以为骨骼系统提供保护。事实上，如果 VD 水平最佳，那么 VA 的最佳水平很可能会更高。

鉴于这些研究表明对 VA 的需求增加，我们应该回到这个问题：植物性食物中的胡萝卜素能否提供最佳水平的 VA？

自 1990 年代以来的研究一直在质疑先前关于植物性食物中发现的胡萝卜素是否足以作为 VA 来源的假设。1949 年，Hume 和 Krebs 在 12 个月耗竭饮食试验后成功诱导了 16 名受试者中的 3 名 VA 缺乏症。研究人员成功地用视黄醇治疗了一名受试者，并成功地用溶解在油中的浓缩剂量的胡萝卜素治疗了另外两名受试者，该剂量大约是视黄醇剂量的四倍，使他们确定 3.8 单位的胡萝卜素等于 1 单位的视黄醇。由 Sauberlich 领导的一组研究人员在 1974 年进行了一项类似的实验，建立了每单位视黄醇溶解在油中的两个单位胡萝卜素的转换因子。⁵³ 当时的其他几项实验也确定了溶解在油中的胡萝卜素的转换因子在 2 到 4 之间。⁵⁴

联合国粮食及农业组织 (FAO) 和世界卫生组织 (WHO) 于 1967 年发布了一项联合建议，即 6 个单位的胡萝卜素应被视为等同于 1 个单位的视黄醇，他们在 1988 年重新提出该建议，并没改变。这导致 在第三世界首次强调 VA 缺乏问题的著名研究人员HP Oomen写道：“如果儿童饮食中含有足够的胡萝卜素，整个维生素分配过程将完全是多余的。” Oomen 认为，每天只需 30 克深绿叶蔬菜就足以为营养不良的儿童提供充足的 VA。⁵⁴

然而在 1990 年代，情况开始发生变化。Suharno 和其他人在 1994 年观察到，怀孕的印度尼西亚妇女摄入的胡萝卜素足以产生三倍于世界卫生组织换算系数推荐量的 VA，但她们中的许多人患有轻微的 VA 缺乏症。随后针对越南印度尼西亚学童和哺乳期妇女的干预研究发现，蔬菜中胡萝卜素的转换因子分别为 26 和 28，而当胡萝卜素在水果中食用时为 12。2002 年，美国医学研究所 (IOM) 确定 β-胡萝卜素的转化率为 12，其他具有 VA 活性的胡萝卜素为 24，溶解在油中的胡萝卜素为 2。West 和其他人批评了 IOM 采用的研究的选择性使用，并建议混合饮食中水果和蔬菜中的 ß-胡萝卜素具有更接近 21.54 的转换因子。⁵⁴

2003 年，Tang 及其同事表明，即使是 β-胡萝卜素溶解在油中的效率也被严重高估了。研究人员将浓缩剂量的放射性标记的 ß-胡萝卜素溶解在油中给 22 名成年志愿者，追踪 ß-胡萝卜素在肠道中和肠道吸收后转化为 VA 的过程。该实验中油溶性胡萝卜素的平均总转化率为 9.1，个别转化率为 2.4 至 20.2。⁵³

胡萝卜素作为 VA 的理想来源的支持者声称，身体只会“根据需要”将胡萝卜素转化为 VA，并当 VA 的储存量很高时，身体不会将胡萝卜素转化为不需要的 VA。似乎如果 VA 状态充足，身体几乎不会将任何胡萝卜素转化为 VA，即使是以油浸的形式给药。例如，一项对照研究对 8 名平均血清视黄醇水平为 2.47 µM 的男性和 21 名平均血清视黄醇水平为 2.11 µM 的女性每天服用约 120,000 IU 的 ß-胡萝卜素作为油浸剂，持续六个月。在研究结束时，服用油性β-胡萝卜素的受试者脂肪组织中的β-胡萝卜素浓度是其六倍，血液中的β-胡萝卜素浓度是八倍，但对视黄醇没有影响。⁵⁵

影响胡萝卜素转化率的另一个因素是寄生虫感染，会降低身体利用胡萝卜素的能力。⁵⁶ 一项关于危地马拉学童胡萝卜素对血浆视黄醇影响的研究发现，高达 71% 的研究儿童感染了任何特定的寄生虫，⁵⁷ 其他研究的作者提出了担忧，即寄生虫感染可能导致了在研究中一些项目中的胡萝卜素与 VA 的关系。⁵⁶

那么，我们的问题是，当将胡萝卜素喂给肠道功能健康且没有寄生虫感染的受试者时，是否可以将低水平的 VA 提高到大约 2.0 µM 的理想水平，这似乎可以优化骨骼健康。Tang 及其同事进行了一项实验⁵⁸ 与中国学童一起回答这个问题。研究人员在研究之前对儿童进行了寄生虫治疗，并在研究开始时验证了所有儿童都没有寄生虫。他们给一个幼儿园班级喂食富含高胡萝卜素蔬菜的饮食，每天产生约 16,000 IU 的 ß-胡萝卜素，给另一个幼儿园班级喂食富含低胡萝卜素蔬菜的饮食，每天产生约 2,000 IU 的 ß-胡萝卜素，两组每天从肉类和鸡蛋中摄取约 700 IU 的预制视黄醇，持续 10 周。高胡萝卜素组的平均血清视黄醇浓度从1.05 µM上升到1.12 µM，但差异无统计学意义。事实上，该组中的一些血清视黄醇水平实际上下降了，高达 0.72 µM！

另一方面，低胡萝卜素组的平均血清视黄醇水平从 1.24 µM 降至 0.98 µM，具有统计学意义。与高胡萝卜素组相比，低胡萝卜素组实际上开始研究时肝脏储备和血清视黄醇水平明显提高。虽然高胡萝卜素组的 VA 储存量保持不变，但低胡萝卜素组消耗了近 26,000 IU 的 VA 储存量，尽管低胡萝卜素组的 VA 平均总储存量保持在 100 µM，高于研究结束时的高胡萝卜素 94 µM。

这项研究证明了 27 个单位的胡萝卜素等于1个单位的视黄醇的转换因子。尽管所有受试者的血清视黄醇水平不仅低于被证明对骨骼健康最理想的水平，而且低于能够保证防止暗适应异常的水平（1.4 µM），并且一些受试者的视黄醇水平接近明显缺乏(0.7 µM) ，最高的个体转化率是每单位视黄醇转化 19 单位的胡萝卜素，而最低效率转化率是每单位视黄醇转化 48 单位的胡萝卜素。如果“根据需要”将胡萝卜素转化为 VA，人们会预计缺乏 VA 的临界儿童以高于 19 比 1 的比率将其转化为 VA。

事实上，因为低胡萝卜素组开始时肝脏储存的 VA 含量要高得多，这项研究可能高估了高胡萝卜素蔬菜作为 VA 来源的价值。肝脏和血清中的 VA 水平是动态的。肝脏和血液中的高水平 VA 不仅仅停留在等待使用。血液中循环 VA 不断被使用，每个分子通常会被回收七到九次，然后才会不可逆转地丢失。 VA 肝脏储存量越高，血液中的 VA 就越快被输送到外周组织并被利用。肝脏储存量高会使 VA 的利用速度比肝脏储存量低时快10 倍。 ^59,60

因此，正如研究作者所建议的那样，即使在为期 10 周的研究结束时，低胡萝卜素组儿童的肝脏储存量仍高于高胡萝卜素组的肝脏储存量，这可能有助于储存的 VA 的利用率 明显提高。因此，高胡萝卜素组的成员维持其肝脏储存的 VA 较低，这不仅是因为他们食用富含胡萝卜素的蔬菜，还因为他们的身体使用 VA 的速度要慢得多. 因此，高胡萝卜素蔬菜在维持 VA 状态方面的作用可能比看起来要小得多。

如果给这些 VA 状态相对较低的无寄生虫儿童服用浓缩剂量的 ß-胡萝卜素，能否更有效地将血清视黄醇提高到理想水平？这是可能的，但其他研究强烈表明，仅通过高剂量的胡萝卜素来维持血清视黄醇水平实际上可能对一个人的健康有害。

警告预制视黄醇的所谓危险的健康专家普遍声称，植物性食物中的胡萝卜素是安全的。实际上，胡萝卜素对骨质疏松症的“安全”程度仅限于其不能作为 VA 的来源。第一个实验表明高剂量 VA 会干扰 VD 治疗佝偻病的能力，是在奶牛身上进行的，并使用粗饲料中的胡萝卜素。显示 VA 与人类骨质疏松症之间关系的研究确实表明胡萝卜素是无害的，而且作者通常承认这是因为胡萝卜素在提高血清视黄醇水平方面无效。然而，胡萝卜素完全安全的想法是非常错误的。

ß-胡萝卜素不仅可以转化为 VA，还可以在细胞内转化为许多潜在有害的“异常裂解产物”。当将多不饱和脂肪亚油酸添加到混合物中时，这些异常裂解产物的产生会明显增加。这些产品可以诱导烟雾中的致癌物质苯并[a]芘与 DNA 结合，研究表明实际上会干扰 VA 的活性。⁵²

在 1990 年代，研究人员进行了两项干预试验，以测试 ß-胡萝卜素补剂对吸烟者和接触石棉的工人的影响，均发现 ß-胡萝卜素会增加患肺癌的风险。研究人员通过研究 ß-胡萝卜素和香烟烟雾对雪貂的影响来回应这一发现。虽然暴露于 ß-胡萝卜素和香烟烟雾联合治疗的雪貂表现出最大程度的癌前变化，但单独的 ß-胡萝卜素也引起了明显的癌前变化。ß-胡萝卜素也受抑制 即使在没有烟雾的情况下，雪貂肺组织中活化 VA 的水平；在存在烟雾的情况下，增加了促进癌症的 AP-1 复合物的表达。 VA 抑制 AP-1 复合物的表达，这意味着 ß-胡萝卜素似乎通过在某些组织中诱导局部 VA 缺乏来促进癌症。⁵²

这项研究应该让整个研究界和公众对 ß-胡萝卜素作为 VA 来源的价值产生怀疑。事实上，β-胡萝卜素虽然能够在一定程度上增加缺乏 VA 的人的血液中 VA 水平，但可以降低 特定组织中激活的 VA 水平意味着从 ß-胡萝卜素中提取的 VA 在某些组织中可能比没有更糟糕。Robert Russell 在他的获奖演讲中提出，在氧化应激条件下由 ß-胡萝卜素产生的异常裂解产物可能会通过诱导 VA 被细胞色素 P450 酶破坏而干扰 VA。 52 有趣的是，这与二恶英在某些组织中致癌机制一样，也是VA 可以预防二恶英诱发癌症的原因。 45

欧6 和 欧3 必需脂肪酸都是多不饱和脂肪酸，含有多个双键，使其易于氧化。欧6 亚油酸和香烟烟雾均已被证明可明显增加 ß-胡萝卜素产生的异常裂解产物，这些产物会消耗组织中的 VA。事实上，所有 经过测试的多不饱和油，即使是新鲜的，也会增加体内的氧化应激水平，除了鳕鱼肝油，其高含量的 VA 可以保护其多不饱和脂肪酸一旦被掺入细胞膜就不会被氧化。⁴⁵ 相比之下，用 ß-胡萝卜素和鱼油代替富含 VA 的鱼肝油，不仅不能保护这些脂肪酸，反而会导致氧化应激，和高水平胡萝卜素的有效结合产生破坏 VA 的有害化合物，损害健康并导致癌症。

主要从 ß-胡萝卜素中获取 VA 的倡导者认为，摄入大量视黄醇会超越人体的自然智慧，即仅在“需要”的基础上将胡萝卜素转化为 VA 来调节 VA 水平。然而，传统饮食的先例并不是大量的胡萝卜素和少量的视黄醇。韦斯顿和其他探险家已经证明，非现代化群体吃富含视黄醇的饮食，重视富含视黄醇的食物，如内脏，可以促进健康。

另一方面，身体会处理植物性食物中的大部分胡萝卜素：西兰花中只有大约 12% 胡萝卜素被吸收，而胡萝卜中只有大约 18% 胡萝卜素被吸收。⁵⁴ 食用浓缩剂量的油溶性胡萝卜素是否会超越身体的这种“自然智慧”？

红棕榈油是一种可以提供大剂量胡萝卜素溶解在油中的传统先例的食物。在不包括红棕榈油的传统饮食中，胡萝卜素主要来自水果和蔬菜食物，而这些食物和蔬菜的吸收很少。

可能是这样的情况，摄入大量的视黄醇可以让人们利用合理数量的胡萝卜素带来的许多健康益处，同时还可以防止胡萝卜素在某些组织中引起的 VA 消耗。在包含大量视黄醇的完整饮食的情况下食用红棕榈油等食物可能会非常有益；然而，没有任何先例可以与韦斯顿·普莱斯研究的非现代化人群的健康相媲美，后者摄入大量的胡萝卜素和少量的视黄醇。

VA 导致骨质疏松症的理论的致命缺陷是典型的：将维生素视为在真空中作用的孤立化学物质，而不是食物的一般营养方法——许多化学物质的宏大、复杂的关联，都协同作用——只能在步履蹒跚之前结出如此多的果实。还原论确实有其位置。进行实验以了解可以将哪些影响归因于 VA ，将哪些影响归因于 VD ，具有真正的价值。然而，由于 VA “拮抗” VD，应该避免VA的结论是完全愚蠢的，在维生素的发现史中有所揭示。

佝偻病的第一个治疗方法不是 VD。佝偻病的第一个治疗方法是一种食物：鱼肝油。鳕鱼肝油最初在 1770 年代被用作治疗剂，到 19 世纪中叶，被公认为可治疗佝偻病、骨软化症、一般营养不良和各种眼部疾病。⁶¹ VA 于 1913 年作为鱼肝油和黄油的成分首次被发现。尽管鱼肝油中 VA 的含量是其所谓的敌人 VD 的 10 到 25 倍，但鱼肝油对佝偻病的治疗效果如此之好，以至于英国医生 Edward Mellanby 爵士将鱼肝油的抗脊柱裂特性归因于 VA. ³³

然而，在 1921 年，Shipley、Park、McCollum 和 Simmonds 发表了一篇具有里程碑意义的论文，证明与小剂量的鱼肝油不同，以 5% 的饮食喂养的乳脂不足以治疗佝偻病。⁶² （应该记住，在“ VD 冬季”或奶牛在室内喂草时，即使是草食黄油的 VD 含量也非常低。）这是第一篇论文提出治疗干眼症的因素 ，由 VA 缺乏引起的眼部疾病，与治疗佝偻病的疾病不同，因为它们在食物中的分布不同。1922 年，同样的研究人员表明，在沸水温度下曝气 12 至 20 小时的鱼肝油保留了其抗手干性能，但失去了对干眼症的功效，证实了这两个因素的不同同一性，第二个因素出现在被称为VD。然而，鱼肝油对 VA 缺乏症和VD缺乏症都有效。这两种维生素也不会相互抵消。

我们可以在韦斯顿展示高维生素黄油的高抗脊柱裂活性的方式中看到类似的现象。他给两只老鼠喂了缺乏钙和磷的食物，用黄油强化了一只老鼠的饮食。后者不仅从佝偻病中恢复过来，而且血清钙和磷同时升高——这是多种化合物在单一食物载体中协同作用的结果。 ⁶³

然而，吃全食物是不够的。韦斯顿研究的所谓“原始人”已经适应了完整的饮食和生活方式来满足需要。一种营养丰富而另一种营养缺乏的食物被组合成一种饮食，作为一个整体，产生了韦斯顿记录的大量矿物质和维生素。因此，护士健康研究中经常吃肝脏（一种传统的全食物）的受试者骨折风险增加的发现实际上与韦斯顿的发现一致。就其本身而言，陆生动物的肝脏，尤其是牛和羊等反刍动物肝脏中含有非常丰富的 VA，⁶⁴ 而反刍动物和家禽动物的肝脏每 100 克仅含有约 12 IU 的 VD。⁶⁵

另一方面，鱼肝油富含 VA 和 VD。事实上，韦斯顿使用的高维生素鱼肝油不仅含有两倍多的 VA，而且还含有近六种 VD 的含量是普通鱼肝油的 1 倍，将 VA 与 VD 的比例从 25 比 1 降低到 10 比 1，只需一汤匙多一点就可以提供 4,000 IU 的 VD。^66,67 在VD 冬季漫长的挪威，许多传统的沿海村庄仍然食用一种名为molje 的菜肴，该菜肴由鱼肝和鱼肝油制成，根据季节的不同，可以是鳕鱼油也可以是鱼肝油。虽然鱼肝含有非常丰富的 VA ，但典型的molje餐 将仅提供不到 3000 IU 的 VD，而胃口大的人一顿饭可能会摄入近 6000 IU 的 VD。⁶⁸

因此，即使在冬季，高维生素鱼肝油也应作为 VA 的安全独立供应源，而陆地动物的肝脏则应在太阳提供 UV-B 射线的季节使用，这是有道理的，足够丰富以保证足够的 VD，或与富含 VD 的食物一起使用，如放养猪的猪油、油性鱼、贝类和放养鸡的蛋黄，所有这些都提供少量但大量的 VD。有关列出特定浓度的 VD 的这些和其他食物来源的列表，请参阅附录 3。

VA 和 VD、钙和磷等主要营养素并不是骨质疏松症的终点。研究表明微量营养素和微量金属的作用，包括锌、维生素 B ₁₂ 、叶酸、硼、硅、锰、锌和铜。⁶⁹ 在《土壤、草和癌症 》一书中，安德烈·沃辛（Andre Voisin）写到牛在大沼泽地的缺铜土壤上吃草。尽管饮食中有足够的钙和磷，这些牛还是出现了佝偻病和骨软化症，通过提供膳食铜来治疗。⁷⁰ 同样，罗伯特·贝克尔在《身体电量》 中描述了他自己的实验，表明铜是将羟基磷灰石晶体（钙盐和磷盐）固定在骨胶原基质上的胶水。⁷¹

韦斯顿研究的健康人群不仅食用能产生理想营养的食物组合，而且还采取了特定的做法来保持土壤肥力，这将保证除了主要营养物质外还能提供这些微量金属。事实上，韦斯顿认为土壤肥力是他所研究的土著居民健康的重要因素，因此他邀请多产的土壤科学家 William Albrecht 为《营养和体质退化 》新版撰写第二章，题为“食物是土壤肥力制造出来的”。——这本经典书中唯一由韦斯顿以外的人撰写的章节。

因此，寻找通过旨在生产营养作物而非高产的耕作方法生产的食物，与寻找正确类型的食物同样重要。此外，随着径流最终流入海洋，土壤流失，因此在我们的饮食中强调海产品变得越来越重要，例如未精制的海盐、鱼、贝类和海洋蔬菜，它们生长在海洋的“土壤”越来越丰富的海域。

因此，这是一种整体范式，需要暂停并从细枝末节中退缩片刻，才能看到宏大的画面——其中 VA 只是营养丰富的饮食的一部分——能够真正促进我们对如何达到健康。当 VA 与这种完整的健康方法分离时，在 VD 冬季长期黯然失色的土地上添加到奶制品中，在没有传统饮食可以提供平衡的其他食物的情况下，作为肝脏食用，或者以一定剂量喂给动物，与动物在其自然饮食中遇到的其他营养物质相比，确实会导致骨骼健康退化。然而，正如韦斯顿所记录的那样，充满活力的骨骼健康最出色的例子是饮食中富含 VA 的人群。

VA 的活化形式维甲酸 (RA) 和 VD 的活化形式骨化三醇都是激素。激素是一种化学物质，通过首先与受体结合来执行各种细胞信号传导功能，从而导致该受体的形状发生变化，进而导致受体启动一系列酶和其他信号分子在细胞中产生一些直接影响，或进入细胞核，通常与一个或多个其他分子复合，与基因的特定部分结合，并导致改变它们的表达——打开它们，关闭它们，打开调高它们，或者调低它们。任何给定激素的作用在不同细胞和组织之间可能有很大差异，因为取决于激素结合的特定受体，以及是否存在许多不同的后续信号分子，这些信号分子可能因此被激活， 就像它对激素本身的结合一样。

活化的 VA 必须与至少三种称为视黄酸受体 (RAR) 的受体之一结合才能发挥其功能。在与 RAR 结合后，两个分子必须一起与维甲酸 X 受体 (RXR) 结合，之后这种三复合物与称为“维甲酸反应元件”(RAREs) 的特定基因的特定部分结合，然后继续改变特定基因的表达，这些基因被称为视黄酸的“靶基因”。⁶

同样，活化的 VD 必须与 VD 受体 ( VDR) 结合，随后与 RXR 复合，以与 VD 反应元件 (DRE) 结合，并改变 VD 靶基因的表达。⁶

成骨细胞^72,73 和破骨细胞⁶ 都包含 RAR 和 VDR；因此， VA 和 VD 都可以调节成骨细胞和破骨细胞的活性。在某些情况下，调节作用涉及维生素及其各自受体在实际骨细胞上的相互作用。在其他方面，维生素通过影响矿物质稳态间接改变骨骼重塑。²⁸

骨重塑过程涉及成骨细胞和破骨细胞之间的协同作用，其中两者相互调节。当未成熟的成骨细胞分泌核因子-kB配体（RANKL）受体激活剂时，骨重塑过程开始，RANKL与破骨细胞前体细胞表面的受体核因子-kB（RANK）受体激活剂结合，从而激活它们成熟为破骨细胞并开始侵蚀骨骼。当破骨细胞侵蚀骨骼时，被侵蚀的骨骼会释放生长因子信号，例如胰岛素样生长因子-1 (IGF-1) 和转化生长因子-β (TGF-β)，从而刺激成骨细胞成熟。随着成骨细胞成熟，逐渐分泌较少的 RANKL 并开始分泌骨保护素 (OPG)，与 ​​RANK 受体结合并阻止 RANKL 激活它。⁶

活化的 VA 通过增加 RANKL 的表达和降低 OPG 的表达来增加骨吸收。骨吸收率由激活 RANK 的 RANKL 与竞争性抑制 RANKL 激活 RANK 的 OPG 之比决定。⁶

研究普遍表明， VA 的主要作用是促进骨吸收，VD的主要作用是抑制骨吸收。然而，一项研究表明， VA 可以抑制骨吸收。⁶ 同样， VD 是骨吸收所必需的，通过增加肠道对钙和磷的吸收来间接促进骨吸收。²⁸ VA 还可以通过提高激活成骨细胞的生长因子水平来促进骨骼生长。¹²

尽管 VA 和 VD 发挥相反的作用可能听起来令人困惑，但其他化学物质在调节骨重塑方面也有相互冲突的作用。例如瘦素——现在广为人知的是一种食欲调节剂——最初被发现是神经细胞产生的骨吸收 的诱导剂，但也可能作为骨生长的诱导剂由骨组织本身分泌。 6 由于骨吸收和增长 在某些方面是相互对立的过程，然而，形成同一系统的一部分并相互协同调节的互补过程，影响这种调节的各种外部因素可能具有相互冲突的作用也就不足为奇了。

声称一种或另一种维生素因为拮抗另一种而有害的说法是愚蠢的，事实证明，以上述方式， VA 实际上“拮抗” VA 本身，而VD实际上“拮抗”VD本身！

关于 VA 可能干扰 VD 功能的可能机制，已经提出了一些建议：⁶

• 在每种激活的维生素与其各自的受体结合后，每种维生素都必须与称为“类视黄醇 X 受体”（RXR）的第二种受体结合。由于 VA 和 VD 都必须与相同的二级受体结合，因此 VA 可以竞争性地抑制 VD 与 RXR 的结合。
• VA 的活性形式维甲酸可诱导 24-OH-羟化酶的表达，从而导致 VD 失活。
• VA 和 VD 可以竞争在肠道中的吸收。

一项研究表明，RXR 在特定类型的垂体细胞中供应不足， VA 和 VD 可以通过这种方式相互竞争抑制，但另一项研究表明，RXR 在骨髓细胞中供应充足，这是不是骨髓中两种维生素竞争的机制。⁷⁴ 没有研究表明骨或肠细胞中存在这种类型的竞争。

尽管两项研究发现活化 VA 在 8 小时和 18 小时后诱导小鼠体内 24-OH-羟化酶的表达，但一项研究表明这只是暂时的变化，随后活化 VD 的减少实际上抑制 了24长期使用-OH-羟化酶。 VA 和 VD 对血清钙和磷水平具有相同的交互作用，即使所用 VD 的形式是不能被 24-OH-羟化酶破坏的合成异构体，表明这种作用与VA 促进 VD 的失活无关。³⁴

一项研究表明，高水平VD 会降低肝脏中 VA 的储存量，降低血液中 VA 的水平。³⁹ 研究人员认为， VD 会阻止 VA 在肠道中被吸收和运输，但如果不分析 VA 的粪便损失，无法证明正在发生任何“干扰”。另一种可能性可能是高 VD 活性正在引发 VA 向组织的输送，以便在需要两种维生素的协同过程中使用。这得到了同一作者先前发表的一项研究的支持，³⁷ 其中，鸡暴露在紫外线下——紫外线会产生不需要从肠道输送到血液的 VD——减少肝脏储存和血液的 VA 水平。

同样，Johansson 和 Melhus 发现 VA 和 VD 对人体血清钙水平具有拮抗作用，但一种维生素的吸收量似乎不受另一种维生素的施用的影响。²⁷

另一方面，有些例子表明一种维生素可能真正干扰另一种维生素的功能。例如，骨髓中的干细胞可以分化为（变成）粒细胞或单核细胞，这是两种不同类型的白细胞。在一种特定类型的骨髓细胞中，视黄酸诱导粒细胞分化，而骨化三醇诱导单核细胞分化。骨化三醇对该细胞中的视黄酸发挥明显的负作用，意味着骨化三醇抑制视黄酸的作用，但视黄酸不抑制骨化三醇的作用。在这种情况下，骨化三醇作用的部分机制实际上是将 VA 及其受体从与之结合的基因上敲下来。然而在其他类型的骨髓细胞中，⁷⁴ 在白血病骨髓细胞中， VD 增加了 VA 诱导特定类型分化的作用，但VD 本身没有作用。⁵⁰

尽管在某些情况下，一种维生素可能会干扰另一种维生素，但这仅适用于某些类型的细胞，其中细胞已经进化出特定类型的调节过程。在其他情况下，一种维生素可能会增强另一种的作用，甚至需要另一种的存在才能发挥其功能。不应该猜测细胞的复杂分子机制，该机制旨在指定特定于该细胞的每种维生素的功能，这些功能各不相同，不能从细胞到细胞、从组织到组织。

关于骨质疏松症， VA 和 VD 之间明显的“拮抗作用”似乎并不涉及两种维生素之间的任何类型的分子“干扰”。

（量为 100 克，或约 3.5 盎司。）

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在其他作者的另一项研究中，同一时期（14 天）和同一日龄（1 日龄）开始的同一品种肉鸡 (Ross x Ross 308) 的所有组的平均采食量报告为 36.2 克/天。Knox, Anne 等人，“机密报告：肉鸡试验：以小麦为基础的日粮喂养肉鸡的性能比较，含硫氨基酸的总含量不足（低于要求 8% 到 10%）有无添加 DL-蛋氨酸或 Alimet，”http://www.novusint.com/Public/Library/en-us/PDF/Roslin%2520Final%2520Report.pdf&e=9797，2005 年 1 月 19 日访问体重估计使用 Whitehead 等人给出的最后 14 天的体重。

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使用来自 Knox 等人的相同的每日采食量。由于 Knox 等人的研究，估计中会引入轻微的误差。数字适用于前 14 天的平均摄入量，而 Aburto 和 Britton 研究持续了 16 天。假设体重是 Aburto 和 Britton (1998) 570-577 中给出的 16 天体重。

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使用来自 Knox 等人的相同的每日采食量。如先前研究的分析中所述，同样存在错误空间。假设体重是 Aburto 等人给出的 16 天体重。(1988) 585-593.40.a。由于 IU 是生理活性的量度，因此在技术上不应以这种方式用于测量 VD 的活性更高的形式。然而，它在文本中用于表示代谢物的重量或质量读者会很熟悉。

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