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二甲双胍效果不佳？

深入分析MET-PREVENT试验及其阴性结果，揭示老龄化干预措施和试验设计方面的哪些问题

Angela Misic、Kathryn Birkenbach、Peter Attia 2026年1月31日

二甲双胍是一种常用于治疗2型糖尿病和控制血糖的药物，在过去二十多年里也一直是长寿话题中的热门话题。事实上，在去年发表的一篇付费文章中，我们详细评估了二甲双胍在糖尿病之外的长寿功效的证据。简而言之，我们对此并不信服。

但目前的证据状况并未阻止研究人员开展临床试验，探索二甲双胍在长寿或血糖控制之外的潜在益处。一项名为MET-PREVENT的近期随机对照试验（RCT）旨在测试二甲双胍对疑似患有肌少症（即与年龄相关的骨骼肌质量下降）和身体虚弱前期或虚弱的老年人的身体机能的影响。结果令人失望，但这是否就意味着二甲双胍在此类应用方面彻底失去了价值呢？

考虑到我们之前的结论，我们很容易将这些结果视为二甲双胍作为抗衰药物的又一致命打击。但我认为，这恰恰是我们应该深入探讨的时候，因为真正的价值不在于看到主要结果并表示赞同，而在于理解结果背后的原因。

虽然我们很容易对那些不告诉我们想听的话的研究不屑一顾，或者盲目接受那些告诉我们想听的话的研究，但关键在于要给予应有的关注，以便进行适当的批判性评价。

为什么二甲双胍在治疗体弱或肌少症方面似乎很有前景？

二甲双胍被认为具有多种细胞效应，理论上可以改善肌肉健康，使其成为预防衰弱和肌少症的有力候选药物。这些机制性影响包括调节 mTOR 活性、调控线粒体复合物 I 以及发挥抗衰作用（本质上是减缓衰老细胞的积累）。此外，二甲双胍还能抑制促炎细胞因子的产生，这些药理学特性使其有望对抗导致肌肉衰退的多种因素。

观察性研究进一步增强了这种乐观情绪。在2型糖尿病患者中，与替代疗法相比，二甲双胍的使用与肌肉量流失速度减缓相关。更令人感兴趣的是，数据显示，无论是以累积缺陷衡量的虚弱症患病率和发病率，还是与虚弱症相关的事件（例如跌倒）发生率，服用二甲双胍的糖尿病患者均低于未服用二甲双胍的糖尿病患者。

但观察性数据容易受到混杂因素的影响，尤其是在糖尿病领域。服用二甲双胍的患者可能比不服用二甲双胍的患者血糖控制得更好，由于没有糖尿病相关的关节僵硬和周围神经损伤，可以进行更多体育锻炼，从而保护肌肉免于萎缩。

因此，我们面临着一个直接但至关重要的问题：当通过对非2 型糖尿病患者进行 RCT 更严格地检验时，这些有希望的观察信号是否仍然成立？

这正是由 Witham 及其同事领导的 MET-PREVENT 研究的切入点。二甲双胍能否改善体弱或体弱前期老年人的身体机能，即使他们没有明显的代谢疾病？

关于该研究

MET-PREVENT试验是一项为期四个月的双盲、安慰剂对照随机对照试验，旨在评估二甲双胍是否能改善体弱老年人的身体机能。参与者的平均年龄为80.4岁，符合纳入标准，表明可能存在肌肉减少症和身体虚弱前期或虚弱（例如，女性最大握力<16公斤，男性<27公斤，4米步行速度<0.8米/秒），因此，该组人群发生跌倒和骨折等不良事件的风险较高。

参与者被随机分配接受速释二甲双胍（常用剂量为每日三次，每次 500 毫克，n=36）或匹配的安慰剂（n=36）。随机分组按性别和基线步行速度（≤0.6 米/秒 vs. >0.6 米/秒）分层，主要终点为 4 米步行速度较基线的变化，并根据初始值进行调整，因为根据欧洲老年人肌肉减少症工作组 (EWGSOP) 指南，该测试被视为衰弱的指标。

四个月后，在符合意向治疗原则的人群中，结果非常明确：二甲双胍在改善主要终点方面未显示出统计学意义上的显著获益。二甲双胍组基线4米步行速度平均值仅为0.59±0.17米/秒，而治疗后平均值几乎没有变化（0.57±0.19米/秒），安慰剂组的结果与二甲双胍组基本相同（从基线平均值0.60±0.26米/秒到治疗后平均值0.58±0.24米/秒）。这相当于调整后的治疗效应为0.001米/秒，无统计学意义（95% CI：-0.06至0.06；P = 0.96）。

即使在按方案分析（仅限于依从性至少为 80% 的参与者）中，结果也与主要分析一致。按年龄、性别、基线步行速度和胰岛素抵抗进行的亚组分析也未发现任何有意义的差异性影响，而使用其他肌少症指标的次要结局也呈现出与 4 米步行测试相似的结果。总之，结果显示各组在力量、活动能力、肌肉量或生活质量的任何指标上均无显著差异。

那该何去何从？

二甲双胍并未改善体弱多病且可能患有肌少症的老年人的身体机能、肌肉量或生活质量。人们很容易将这些发现视为进一步否定二甲双胍作为延年益寿干预措施或除血糖控制外其他益处的治疗手段的又一证据。毕竟，这种解读与我们在研究发表前对二甲双胍的看法不谋而合，而且我们很容易接受任何似乎印证我们自身偏见的结论。

但正如开头所述，我们必须保持批判的眼光，尤其是在研究结果印证我们固有观念的情况下。当我们用这种眼光审视MET-PREVENT试验时，就会发现这项试验根本无法有效检验其试图解答的问题，而其结果的出现或许与二甲双胍是否真的具有降低衰弱症的潜力毫无关系。

此外，换个角度来看，阴性结果并不意味着潜在的生物学机制无效；仅仅告诉我们，在这一人群中，采用这种剂量和疗程，没有观察到临床获益。现在的挑战在于深入探究干预失败的原因，以及能从失败中学到什么。

为时已晚，还是太少了？

首先，我们来看一下这项试验选择的研究人群。MET-PREVENT 研究的对象是患有肌肉减少症和身体虚弱前期或虚弱的老年人（平均年龄 80.4 岁）。他们的平均步速仅为 0.59 米/秒，远低于维持良好功能独立性的阈值。换句话说，这些老年人已经处于老年期生理衰退的严重阶段。

到这个阶段，线粒体功能障碍、大量衰老细胞、神经肌肉退化和慢性全身炎症往往已经根深蒂固，而且在许多情况下，仅靠代谢调节是无法逆转的。二甲双胍疗效最强的证据来自代谢恶化早期阶段，例如胰岛素抵抗、糖尿病前期或衰弱前期，这些阶段的代谢和细胞通路仍具有一定程度的可塑性。在这些人群中，针对代谢功能障碍的干预措施或许仍能显著改变病情恶化的轨迹，但在MET-PREVENT研究中，对于重度衰弱的参与者而言，二甲双胍的使用可能为时已晚，不足以产生显著效果。

此外，即使对于选定的人群，该试验的统计效力也不足以回答更深层次的机制问题。虽然该研究进行了探索性亚组分析，但其统计效力不足以检测这些亚组中的显著差异。当一项试验旨在检测整个异质性人群中中等程度的治疗效果时，它通常缺乏足够的精细度来揭示特定亚组（例如按性别、代谢状态、炎症标志物或其他相关因素划分的亚组）内的疗效。

最后，MET-PREVENT试验凸显的一个核心挑战是干预措施旨在影响的生物学机制与用于检验其效果的临床结果之间存在不匹配。主要终点——四个月内4米步行速度的变化——是经验证的衰弱指标，能够预测发病率和死亡率，尤其适用于检测直接针对步行功能相关系统的干预措施所带来的变化。例如，一项针对老年肌少症患者补充富含亮氨酸的蛋白质和维生素D的研究表明，4-8周内步速有所改善，这与肌肉蛋白质合成和神经肌肉功能的变化相一致。然而，二甲双胍的作用机制被认为更靠上游，通过细胞能量感知和代谢信号传导发挥作用，其作用可能更为缓慢和间接。因此，仅使用急性功能终点在四个月内进行评估，其阴性结果可能反映的是生物学机制与研究设计之间的不匹配，而非缺乏生物学效应。

结论

MET-PREVENT试验提醒我们，长寿科学中一个令人不安却又至关重要的事实是：有前景的机制并不总能转化为临床疗效，尤其是在不合适的人群、过短的时间跨度以及使用粗略的终点指标进行评估时。二甲双胍在该试验中无效并不意味着该药物对延缓衰老毫无用处，但确实告诉我们，在严重虚弱、肌肉减少的80岁老人身上使用四个月二甲双胍并非良策。因此，该试验未能有效检验二甲双胍的潜力。所以，真正的启示并非在于否定二甲双胍，而在于改进我们提出的问题以及我们用来解答这些问题的工具。长寿干预需要深思熟虑的目标人群、机制验证和长远思考。任何疏忽都可能导致完全偏离目标。

参考

Witham MD、McDonald C、Wilson N 等。二甲双胍对英格兰可能患有肌肉减少症和身体虚弱前期或虚弱的老年人的身体机能的影响（MET-PREVENT）：一项双盲、随机、安慰剂对照试验。《柳叶刀健康长寿》2025;6(3):100695。doi:10.1016/j.lanhl.2025.100695
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