LDL 神经 大脑
低胆固醇会导致认知障碍吗？第二部分
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- (2021年9月26日) 低胆固醇会导致认知障碍吗？| 第二部分
- (2022年2月2日) 低密度脂蛋白胆固醇偏低与神经发育 | 第三部分
上周我探讨了</b>降脂药物可能对认知功能产生负面影响这一理论可能性，具体来说是PCSK9抑制剂是否存在此类影响。至少针对该问题的研究显示，答案似乎是否定的。PCSK9抑制剂是降低载脂蛋白B和低密度脂蛋白胆固醇最有效的药物，但并非最常用的药物——这一殊荣无疑属于大家熟知的一类药物：他汀类药物。他汀类药物是否有可能以其独特的作用机制（区别于其他所有降胆固醇的药理机制）改变大脑胆固醇的合成呢？
从作用机制来看，强效他汀类药物使用的最大担忧之一是，它可能会增加认知障碍、痴呆或出血性中风的风险。幸运的是，经过数十年的研究和数十亿患者年的使用数据，服用他汀类药物的人群似乎并未面临更高的此类疾病风险。事实上，人群研究实际上表明，使用他汀类药物与痴呆症发病率降低相关，但此类观察性研究无法确定因果关系。为什么他汀类药物会降低阿尔茨海默病（AD）的发病风险？可能是因为服用他汀类药物后血管风险有所降低，而阿尔茨海默病的发病机制中很可能存在血管相关的成分。如果你还记得上周的内容，有一个被广泛认可的观点：对心脏有益的事，对大脑也有益。这一点在血管健康方面可能尤为重要。（可以收听我与弗朗西斯科·冈萨雷斯-利马的播客，我们在其中更详细地探讨了这个话题。）人群层面观察性研究的局限性之一是，它们可能无法完整反映个体差异的全貌。有句古老的谚语很贴切：在平均水深仅3英尺的水域中，你依然可能溺水身亡——有些地方的水深可能远超这个数值。同样，尽管平均来看他汀类药物似乎能降低痴呆症风险，但这并不意味着我们可以认定所有人群都适用这一结果。是否仍有可能在至少部分人群中，他汀类药物会过度抑制大脑内的胆固醇合成，从而使这部分人群面临认知障碍的风险呢？
回顾第一部分的内容，胆固醇对正常的大脑功能至关重要，但血浆胆固醇似乎不会影响认知，因为血浆胆固醇与胆固醇的组织库之间没有关联。不过，大脑中的胆固醇水平仍有可能影响认知；而且部分他汀类药物穿透血脑屏障（BBB）并减少胆固醇合成的能力存在差异（而PCSK9抑制剂或依折麦布对胆固醇合成都没有作用），这可能会将大脑胆固醇水平降至正常认知功能所需的阈值以下。至少，这是我们想要探究的问题。首先，先简单说明一下胆固醇的合成过程。
人体内的每个细胞都有两条胆固醇合成途径。一条被称为康杜奇-拉塞尔途径，被认为是主要途径，该途径中甾醇是倒数第二种固醇（即通过该途径的最后一步转化为胆固醇的分子）。另一条被称为布洛赫途径，部分观点认为这是一条不那么主要的途径，该途径中去甾醇是倒数第二种固醇。由于胆固醇广泛存在且循环利用率极高，一种检测胆固醇合成的巧妙方法是直接测定甾醇和去甾醇的水平。有证据表明，布洛赫途径是大脑中主要的胆固醇合成途径，尤其是在婴幼儿和儿童时期。这一发现提出了一个假设，即具体来说，去甾醇可能是大脑胆固醇合成的生物标志物。
研究发现，阿尔茨海默病（AD）患者的脑组织中去甾醇含量匮乏，且与无阿尔茨海默病的个体相比，其脑脊液（CSF）中的去甾醇水平相对较低。遗憾的是，通过腰椎穿刺检测脑部周围的去甾醇水平并非一件令人愉快或方便的事。
因此，我们转而可以检测去甾醇的血浆水平，幸运的是，这一水平与脑脊液中的去甾醇水平高度相关。2012年的一项研究首次报道了阿尔茨海默病（AD）患者和轻度认知障碍（MCI）患者的血浆去甾醇水平降低。轻度认知障碍是衰老相关的预期认知下降与痴呆症更严重下降之间的阶段。该研究的研究人员测量了高加索患者血浆和脑脊液中的胆固醇与去甾醇水平，并分析了两个部位之间的关联。他们的分析显示，脑脊液中去甾醇与胆固醇的比值与血浆中的该比值相关性良好，这表明血浆去甾醇水平能够反映大脑甾醇的合成与代谢。在同一篇论文中，研究人员发现，与健康老年对照组相比，轻度认知障碍和阿尔茨海默病患者的血浆中去甾醇水平及去甾醇与胆固醇的比值均发生了显著变化，如下图所示。他们还发现，这一指标与简易精神状态检查（MMSE）分数的恶化显著相关，简易精神状态检查是老年人群中广泛使用的认知功能检测手段。
图 （引自Sato 等人，2012）。对照组、轻度认知障碍（MCI）患者和阿尔茨海默病（AD）患者的血浆去氧甾醇水平及血浆去氧甾醇与胆固醇的比值。
2015年，这篇2012年论文的同一研究团队对约400名日本参与者的血浆去氧甾醇和胆固醇样本进行了检测——其中约一半为阿尔茨海默病（AD）患者，另一半作为健康对照组——并对其中一部分参与者进行了两到三年的随访，以探究去氧甾醇与胆固醇的比值是否与阿尔茨海默病患者的认知功能随时间的衰退存在关联。研究人员发现，日本阿尔茨海默病患者的血浆去氧甾醇与胆固醇比值有所降低。他们还发现，经过两到三年的随访，该比值在健康对照组中保持相对稳定，而在阿尔茨海默病患者中则显著下降。在轻度认知障碍（MCI）或疾病进展更快的阿尔茨海默病患者中，血浆去氧甾醇与胆固醇比值的下降速度比进展较慢的患者更快。血浆去氧甾醇与胆固醇比值的变化也与简易精神状态检查（MMSE）评分的变化相呼应。血浆去氧甾醇与胆固醇比值的下降幅度越明显，简易精神状态检查评分就越低，认知功能受损程度也越严重。
去氢胆固醇降低34183-3/fulltext)最常见的原因之一是他汀类药物治疗。他汀类药物可穿过血脑屏障——尽管相关数据存在矛盾——但近期一项研究证实了这一假设：辛伐他汀（舒降之）、阿托伐他汀（立普妥）等亲脂性他汀类药物可能更容易穿过血脑屏障，而瑞舒伐他汀（ Crestor）、普伐他汀（Pravachol）等亲水性他汀类药物则较难穿过，因此前者可能会抑制大脑中的胆固醇合成。低去氢胆固醇是认知障碍和痴呆的病因还是结果？简单来说，我们目前并不清楚。我们确切知道的是，胆固醇对大脑功能至关重要，且上述观察性研究（以及更多近期的研究）表明，血浆去氢胆固醇水平偏低是轻度认知障碍（MCI）和阿尔茨海默病（AD）的生物标志物。遗憾的是，上述2012年和2015年的研究均未纳入服用他汀类药物的患者，而这一数据对我们阐明他汀类药物使用、去氢胆固醇水平与认知衰退之间的关联至关重要。这或许是老生常谈，但我们仍需要开展更多、更优质的研究，以明确至少在部分使用者中，他汀类药物是否会对认知功能或阿尔茨海默病等神经系统疾病产生影响。
从临床角度来看，认知症状患者的去甾醇水平偏低，可能表明胆固醇合成受到过度抑制，此时应降低他汀类药物剂量（或完全停用，换用其他类别药物）。我们不希望患者的去甾醇绝对浓度低于0.8毫克/升。对于携带一到两个APOE ε4等位基因或有痴呆家族史的患者，我们也会格外谨慎，确保他们的去甾醇水平超过1.0毫克/升。虽然目前尚不确定他汀类药物导致的去甾醇水平降低是否会增加痴呆风险，但采取个体化治疗方案或许是必要的。人群数据具有参考价值，随机对照试验也至关重要，但正如所有医生都会告诉你的，真正重要的只有眼前的这位患者。
https://peterattiamd.com/does-low-cholesterol-cause-cognitive-impairment-part-ii/
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有一种普遍的观点认为，对心脏有益的东西对大脑也有益。但就胆固醇水平而言，有人担心对于大脑来说，胆固醇越低未必越好。心血管疾病（CVD）主要由三大因素引发：脂蛋白（通过血液输送胆固醇的分子）、炎症以及内皮功能障碍。当脂蛋白出现异常，且饮食、运动、睡眠和压力管理等行为调整无法解决问题时，有多种药物可以降低体内的胆固醇以及负责输送胆固醇的脂蛋白含量。我们都知道他汀类药物及其降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的功效。根据药物的类型和剂量，这类药物可将低密度脂蛋白胆固醇降低约25%至50%。市场上还有一类新型药物，名为PCSK9抑制剂，其降低低密度脂蛋白胆固醇的效果更为稳定，平均降幅通常可达50%至60%。例如，一项针对已服用他汀类药物并加用PCSK9抑制剂的患者开展的研究显示，患者的低密度脂蛋白胆固醇水平从基线时的约90毫克/分升，在不到一年的时间里平均降至30毫克/分升以下。
但降脂药物在心血管疾病方面的获益是否会以认知功能受损风险增加为代价？考虑到胆固醇合成与代谢在大脑中的重要性，这似乎是一个合理的担忧。2012年，美国食品药品监督管理局（FDA）对他汀类药物的标签进行了修改，纳入了记忆减退、意识模糊等潜在认知副作用。该警告基于上市后监测和观察性研究，但 nonetheless 仍将降脂治疗潜在的不良认知影响推到了风口浪尖。一种看似能支持FDA警告的观点是，胆固醇是人体大脑的主要组成成分，大脑是人体中胆固醇含量最高的器官，尽管其重量仅占人体总质量的约2%，却含有约20%的人体总胆固醇。胆固醇对大脑正常发育至关重要，对脑功能也具有关键作用。如果我们大幅降低循环血浆中低密度脂蛋白（LDL）及其所含胆固醇的含量，是否会对大脑及其对胆固醇的旺盛需求产生不利影响？
一项最新的随机对照试验进一步佐证了越来越多的证据，表明答案是否定的。这项针对2000多名家族性高胆固醇血症且心血管疾病风险较高的患者的研究显示，在患者已服用最大耐受剂量他汀类药物的情况下，经过近两年的治疗，服用名为阿利西尤单抗的PCSK9抑制剂的患者与服用安慰剂的患者相比，其认知功能未受到任何影响。正如预期的那样，PCSK9抑制剂组中，低密度脂蛋白胆固醇降至70毫克/分升以下的患者比例更高（超过60%），降至50毫克/分升以下的患者比例也更高（近50%）。这些数值分别代表了成年人口中第2百分位和第1百分位以下的人群（根据弗雷明翰后代研究数据）。
那么，为什么降低外周胆固醇水平不会导致认知障碍呢？
答案在于理解我们在循环中检测到的胆固醇——即我们所关注的血浆脂蛋白中含有的胆固醇——仅占体内总胆固醇的极小一部分。人体有四个不同的胆固醇“库”，各组织都有调节机制来维持各自的稳态。按体积大小排序，这些胆固醇库依次为：外周组织、红细胞、肝脏和脂蛋白。事实证明，大脑会自主合成胆固醇，且不与上述其他胆固醇库进行胆固醇交换，这意味着大脑外的胆固醇浓度不会对大脑胆固醇产生直接影响。你应该还记得，大脑是胆固醇含量最高的器官，约占人体总胆固醇的20%，并且它有着独特的代谢周转规律：大脑中胆固醇的半衰期以**年**为单位，而人体其他组织中胆固醇的半衰期仅为**几天**。因此，可将大脑的胆固醇库视为一个封闭、自给自足的系统，因为与外周的其他胆固醇库不同，它无法进行胆固醇的交换和排泄。
血浆胆固醇检测结果与胆固醇的组织池之间并无关联。一旦你明白循环中的胆固醇并不能准确反映神经元功能所需的大脑胆固醇，就不难理解多项研究已证实，PCSK9抑制剂可使血浆低密度脂蛋白胆固醇浓度大幅降低至低至10毫克/分升，且不会产生不良认知影响。
为了进一步阐明血浆中循环脂蛋白内的胆固醇与外周胆固醇池或脑部胆固醇几乎无关这一观点，不妨考虑新生儿至幼儿的血浆总胆固醇水平远低于成人。另一个佐证是，发育中的婴儿血浆胆固醇水平非常低（100至130毫克/分升之间），但他们对细胞胆固醇的需求却最高需求，因为他们正处于大脑快速发育的阶段。如果血浆胆固醇能准确反映我们组织和器官所需的胆固醇，那么我们所有人都活不成。
但尽管如此，这仍未能完全满足我的疑问：至少在部分人群中，积极使用他汀类药物是否可能与不良认知结局相关。我们讨论过的大部分数据均基于PCSK9抑制剂的使用，这类药物是目前效力最强的降脂药。其作用机制是直接抑制一种降解低密度脂蛋白受体（LDLR）的蛋白质，从而通过肝脏增加脂蛋白从血液循环中的清除。而他汀类药物则主要通过抑制胆固醇合成发挥作用，这一作用会产生连锁效应，使肝脏的低密度脂蛋白受体表达增加、低密度脂蛋白清除增多。因此，尽管这两种药物的作用方式相似（均通过低密度脂蛋白受体介导），但二者影响低密度脂蛋白受体的机制却有所不同。那么，至少是否存在这样的可能性：他汀类药物本身会改变大脑的胆固醇合成？
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