免疫系统
**如今活跃在你免疫系统中的古老武器**
数十项新发现表明，数十亿年前细菌和病毒进化出的防御机制，至今仍塑造着我们自身的先天免疫系统。*
细菌与病毒的博弈制定了宿主与病原体之间的互动规则——尽管历经数十亿年的进化演变，我们更为先进的免疫系统仍在遵循这些规则。
由 Maggie Chiang 为 Quanta 杂志创作
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薇薇安·卡利耶
特约撰稿人
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2026年4月15日
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进化军备竞赛——即一个物种与另一个物种对抗，双方为占据上风不断进化出新型或更先进的“武器”——在自然界中无处不在。细菌与感染它们的病毒之间的这场最古老、最激烈的较量已经持续了数十亿年。这场不断升级的战争促使噬菌体（或称“噬菌体”）进化出入侵细菌细胞的新方法，反过来也促使细菌进化出抵御噬菌体的新手段。为了在这场博弈中胜过对方，每个物种都会想尽办法领先一步。
近年来，研究人员有了一个令人惊讶的发现：细菌用来抵御噬菌体的某些机制，在我们自身的细胞中几乎原封不动地存在着。过去十年间的数十项研究发现表明，细胞与病毒之间的对抗规则早在数十亿年前就已确立，而如今，这些规则在很大程度上仍决定着我们的先天免疫系统——作为应对感染的第一道防线——如何保护我们抵御病毒和细菌的侵袭。
“宿主与病毒之间的相互作用规律历经数十亿年仍未改变，这一事实实在令人难以理解，”哈佛医学院微生物学家菲利普·克兰祖施说道。他是首批发现人类免疫系统的一种关键成分同样存在于细菌体内的研究人员之一。
他说，与我们这类长寿的多细胞真核生物相比，病毒的进化速度“快得惊人”。事实上，为了跟上微生物快速进化的步伐，动物进化出了针对性的防御机制，比如抗体能在新型病毒入侵时迅速做出应对。然而奇怪的是，我们的一线免疫防御似乎与细菌共享许多抗病毒工具。“为什么这些规则会如此固定？”克兰舒施说。
研究表明，某些细菌机制存在于植物和动物细胞中，也包括我们人类的细胞——而且这些机制的运作方式，与它们在那些远古祖先体内时完全相同。
哈佛医学院的微生物学家菲利普·克兰舒斯是最早发现人类免疫系统的关键成分也存在于细菌中的研究人员之一。
菲利普·J·克兰祖许 供图
在2026年4月26日该领域的第163届年会上展示其相关研究成果
揭示了人类先天免疫中一片未被探索的领域——这一发现有望催生新的医学疗法和生物技术工具，正如细菌免疫系统CRISPR-Cas的发现让基因组编辑成为可能一样。
“有很多工作要做，而且这些工作确实至关重要，”克伦祖施说，“这也是为什么这么多实验室都参与进来了。”
## 防御岛
直到近十年前，生物学家只知道细菌对抗病毒的两种方式。20世纪50年代，他们发现了限制修饰酶，这种细菌蛋白会在特定序列处切割入侵病毒的DNA。这些酶最终成为实验室的核心工具，推动了基因工程的变革。随后在21世纪初，研究人员描述了CRISPR系统，该系统同样能识别并切割特定的DNA序列，如今已广泛应用于基因组编辑领域。
存在这样一个庞大的新型防御系统体系，无人知晓……它就藏在我们眼皮底下，淹没在海量数据之中。
亚历克斯·高，斯坦福大学
作为一名微生物免疫学家，他当时正在劳伦斯伯克利国家实验室做博士后研究，主攻细菌基因组学。“我立刻觉得，这是我这辈子遇到过的最有趣的生物学问题之一，”他回忆道。然而，他也清楚地意识到，大多数细菌并不拥有CRISPR系统。在这种情况下，他不禁好奇：这些细菌是如何对抗噬菌体的呢？
索雷克说：“由于限制性修饰酶和CRISPR都已成为重要的生物技术工具，我认为如果我们能发现更多的免疫机制，可能会很有价值。这就是我们的动力来源。”
这可能代表了新型的抗噬菌体机制。
魏茨曼科学研究所的微生物免疫学家罗滕·索雷克（Rotem Sorek）主导了一种研究方法，该方法通过研究细菌的免疫系统，来预测人类及其他真核生物中未知的机制。
詹姆斯·莫利森
候选抗噬菌体防御系统，他们已经验证了数十种这类系统。）
“它就藏在我们眼皮底下的这一大堆数据里。”
不久之后，人类先天免疫中一条关键通路的发现将与噬菌体防御机制的这种爆发式增长相碰撞，揭示出动植物免疫中一片广阔的、尚未被探索的领域。
## STING 循环
细胞如何判断自己被病毒入侵了？一个信号是细胞质中出现了不属于它的DNA——这是感染或严重应激的迹象。
而他在得克萨斯大学西南医学中心的团队发现了人体细胞在检测到这类错位的DNA时，如何产生固有免疫反应。当cGAS酶在细胞质中检测到DNA时，会生成一种名为环鸟苷酸-腺苷酸（cGAMP）的次级分子。随后cGAMP激活STING蛋白，该蛋白会触发信号级联反应，最终启动免疫基因的表达。这些免疫基因会引发炎症反应——这是机体对抗入侵者的第一道防线。
马克·贝兰/《量子杂志》
为这一突破性进展。
“陈的论文堪称杰作——堪称经典之作，”克兰舒赫说，“它让其他所有研究都变得清晰合理。”
几乎所有方面都搞清楚了。只有一件事不太合理，那就是人体中至关重要的cGAS-STING机制是如何演化而来的。克兰布施说：“很难理解这一机制是如何形成的。”
我一直记得那一天，因为我冲进导师的办公室，说：‘你肯定不会相信这件事。’
菲利普·克兰舒施，哈佛医学院
2012年，哈佛医学院的约翰·梅卡拉诺斯实验室对其进行了描述——当时还是加州大学伯克利分校博士后研究员的克兰舒施致力于解析它的分子结构。
“我一直记得那一天，”他回忆道，“我冲进导师的办公室，说‘你肯定不会相信这件事’。”
研究结果令人瞩目。经过数十亿年的进化，人类的cGAS蛋白与其细菌中的同源蛋白在DNA甚至氨基酸序列层面已无明显关联。现任科罗拉多大学博尔德分校独立开展研究的怀特利表示，在一段300个氨基酸长度的序列中，细菌和人类的cGAS蛋白仅共享五到六个氨基酸。然而，负责生成二核苷酸cGAMP信号的那部分蛋白质结构，却始终保持着结构上的不变性。
值得注意的是，尽管STING蛋白的核心结构（上图为蛋白示意图）在不同生物中保持了结构上的保守性，但其基因序列却存在巨大差异。该蛋白的部分区域（下图为虚线轮廓）在数十亿年的进化中发生了变化。
由菲利普·克兰布施提供； 《自然》第586期，429-433页（2020年）
“结构是功能的关键，”怀特利说。“蛋白质的结构不能改变。但它可以通过改变序列来试图破坏病毒试图对抗该系统的所有方式。”
两个研究团队最终也在细菌中发现了STING蛋白。当他们证实细菌中的STING在免疫防御方面的功能与人类STING极为相似时，克兰祖施说：“所有线索终于都串联起来了。那时我们就掌握了全部关键信息。”
这项研究中最困难的部分既不是解析蛋白质结构，也不是测试其功能。“该领域的固有观点是免疫蛋白不应存在老化现象。而这正是研究cGAS-STING信号通路时最难攻克的一点，”克伦舒施说道。
“我们知道它是保守的，它执行着相同的功能，并且在数十亿年的进化过程中一直保持不变，”他继续说道。“随着数据变得确凿无疑，这为该领域的各类其他研究发现打破了障碍。”
## 人物群像
2011年在防御岛上。也就是说，它们会导致细胞自我毁灭，从而阻止病毒群体的进一步传播。
进化生物学家尤金·库宁主导了一项基础性研究，该研究发现了细菌基因组中成簇的抗病毒基因。
美国国立医学图书馆
但在数十亿年的演化中，噬菌体进化出了精妙的反击策略来躲避这类防御机制。例如，为了应对细菌的cGAS-STING通路，噬菌体会释放分子来吸附连接传感器（cGAS）和效应蛋白（STING）的环状二核苷酸信号（cGAMP）。这一机制能有效切断并突破细菌的防御。
——这一机制于2025年由怀特利、莫尔斯及其团队首次发现——它会持续生成与cGAS产生的信号相似但并不完全相同的cGAMP信号。随后，入侵的噬菌体会吸收这些cGAMP诱饵，使真实信号能够抵达其靶点（STING）并触发细胞的自我毁灭程序。
这个技巧之所以有效，是因为cGAS和Panoptes的二核苷酸差异足够大，能让细胞将二者区分开，同时又足够相似，让噬菌体无法分辨。这是一种危险的平衡——很可能经常会失效。
“这就是细菌的神奇之处，”怀特利说，“它们的复制速度极快，为了找到极少数真正有效的方法，它们会尝试大量行不通的方案。”
索雷克的研究团队发现了噬菌体能够躲避这种细菌防御的方法。
进化
### 细胞的自我毁灭或许由来已久。但原因何在？
2024年3月6日
她还证实，这些物质的作用方式与人类的蛇毒蛋白（viperin）完全相同。
在细菌中发挥的作用与在人类体内相同
研究人员最初通过将现有的人类免疫知识映射到细菌基因组上，在该领域取得了进展。如今他们正反其道而行之：探究数百种新型细菌免疫系统能否用于预测人类及其他真核生物中尚未被发现的机制。
（分子能量）从细胞中释放出来，从而阻止病毒复制。他们后来在包括珊瑚和昆虫（但不包括人类）在内的动物的基因组中发现了这种物质。在活体组织中进行测试时，珊瑚和昆虫蛋白质的作用方式与它们在细菌中的作用方式完全相同。
“这是一个非常重大的发现，因为在细菌上进行研究远比在人类身上开展研究要容易得多，”索雷克说。“我们的研究最重要的意义之一，就是能够利用细菌来研究高等生物的免疫系统。”
## 进化的熔炉
尽管细菌的防御系统有数百种之多，但大多数细菌只拥有大约十二种。这些系统本身成本高昂，且始终存在引发意外自我毁灭的风险，这限制了单个细菌所能拥有的防御系统数量。某些机制（如限制修饰酶）十分常见，而另一些则相对罕见。CRISPR 存在于约 40% 的原核生物基因组中；而蛇毒蛋白（viperins）仅存在于约 0.5% 的原核生物基因组中。
细菌群落就像一口大釜，新型分子武器在此被锻造，且始终处于进化之中。
库恩说，原核生物中许多最常见的免疫机制并未被真核生物继承，而一些相对罕见的机制却被继承了下来并“蓬勃发展”。问题是：为什么？为什么我们的细胞没有CRISPR？又为什么细菌中相对罕见的免疫机制cGAS-STING，会成为我们免疫系统中如此核心的工具？
在某些情况下，真核生物可能在约20亿年前就获得了细菌的防御机制——当时古菌细胞首次吞噬了细菌细胞，后者最终演化成线粒体细胞器，并为真核生物谱系奠定了基础。其他机制可能是后来通过水平基因转移获得的，这是细菌常用的DNA片段交换机制，而这种机制在真核生物中的发生频率要低得多。
库宁说，这次“收购本身并不是什么大问题”。“而[罕见防御机制]是如何以及为何取代了最常见的原核生物防御机制——这一点更耐人寻味，当然也并非完全清楚。”
一种可能性是，在细菌中，防御系统通常由多个基因组件组成，这些组件以小阵列或操纵子的形式组织在一起，并受到共同调控。限制修饰酶、毒素-抗毒素基因、CRISPR 与 Cas 系统、cGAS 与 STING 系统——每一个都是由在细菌基因组中相邻排列的基因构成的系统。这使得细菌能够轻松共享整套防御工具。
但在真核生物中，由于我们基因组的组织和调控方式更为复杂，基因的操纵子结构常常被破坏。“一旦操纵子丢失，你就几乎不可能通过水平基因转移重新获得它，”库宁说，“一旦它被破坏，就相当于彻底消失了。”
进化免疫学家泰拉·莱文研究细菌与病毒之间的军备竞赛如何催生新的免疫机制。 亚洲布拉乔 在广泛的真核生物中，他们发现其中某一个缺失的情况相当常见。这就引出了一个问题：当其中一个不存在时，另一个片段在发挥什么作用。 “这些组件要么不存在，要么不是以我预期的组合形式存在——它们到底是怎么回事？”莱文说，“在该领域的这一分支中，我们反复遇到这样的问题。” ，动物发育过程中的关键信号分子也源自细菌的冲突系统。 通过这种方式，细菌成为了加速进化实验与创新的一种“创意工坊”，创造出的新事物随后会在整个生命界传播开来。这种传播并非只存在于遥远的过去：在更近的进化时期，真核生物仍在不断从细菌和噬菌体那里获取、借鉴甚至“窃取”基因资源。 加州大学伯克利分校的一位生物学家及其团队发现，果蝇并非利用这种噬菌体毒素来杀灭病毒，而是用其来毒杀会在果蝇幼虫体内产卵的寄生蜂。令人惊叹的是，果蝇能够运用这一强大的新型武器，同时又不会毒害自身细胞。 ## 相关： — 1. 多德纳对CRISPR研究潜力的信心依旧炽热 2. DNA 在动物物种间跳跃。没人知道其发生频率有多高。 3. 孕期中，一种模拟的“感染”能保护胎儿 4. 大脑能够回忆并重新激活过往的免疫反应 与能轻松与邻近个体交换基因并以极快速度进化的细菌不同，多细胞生物只能进行有性繁殖——这意味着它们的进化进程更为缓慢。而昆虫等真核生物可以借助细菌和病毒武器的快速进化，加快自身的进化过程，从而始终领先于天敌一步。 “当你从另一个进化速度极快的生物体中借用一个基因时，这是一个绝佳的策略，因为你能以比自行研发快得多的速度借用这些工具，”怀特曼说。 现在已经明确，细菌群落就像一口大熔炉，新的分子武器在此锻造，且始终处于进化之中。这个微生物武器库包含数百种（或许数千种）不同的防御系统。 从单细胞真核生物到动植物等各类真核生物谱系，在进化过程中反复从这一武器库中借用、改造并丢失防御机制。在这个大熔炉中，所有进化博弈的法则——无论是微生物、动物还是植物的——都在不断被书写。 https://www.quantamagazine.org/the-ancient-weapons-active-in-your-immune-system-today-20260415/
