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Myka是一位神经科学家和免疫学家，她的研究重点是神经发育障碍的风险因素和干预措施。她的研究成果发表在《科学》、《自然综述：神经科学》和《免疫》等期刊上。她目前管理着一个专注于重度神经发育障碍儿童的研究实验室， Myka共同运营着期刊俱乐部。此外，她还在筹备一家独立书店。

它从不突然出现，起初只是一闪而过。阳光斜照在厨房的桌子上，河水在冬日的冰层下潺潺流淌。年年如此。然而漫长的冬季总是让我怀疑春天是否还会再次到来。

在希腊神话中，德墨忒尔是丰收女神。当她的女儿珀耳塞福涅被冥王哈迪斯带到冥界后，德墨忒尔的悲痛使万物停止生长。最终，她们达成了一项协议：由于珀耳塞福涅在冥界吃了一些石榴籽，她每年必须有一段时间待在冥界，但每年春天都可以回到德墨忒尔身边。即便如此，德墨忒尔仍然为女儿的离去而悲伤，仿佛女儿的归来从未有保障。

冬末，我如同德墨忒尔般停滞不前，不相信这轮回。仿佛寒冷将永驻；仿佛冥界已然得胜。

但今天，我改变了看法。只需要一个温暖的日子就足够了。土壤松软，万物复苏。

我们身处既有的框架之中，误把构建我们认知框架的脚手架当作现实本身。然后，有时，会发生转变。一丝证据穿透表象，曾经笃定的事物开始瓦解。

2007 年，神经科学和免疫学领域出现了这样一丝裂痕。突然间，一些医生长期以来诊断为精神病、人格改变、认知能力下降或精神疾病的症状，似乎变成了免疫系统攻击大脑的结果。

科学家们发现了什么？一种特殊的自身免疫攻击。患者体内产生的抗体靶向NMDA受体——神经元间信息传递（突触通讯）的关键连接点。这种疾病最初被命名为抗NMDA受体脑炎，后来，当发现其他靶向不同靶点的抗体也能引起类似症状时，又被称为自身免疫性脑炎。

这项发现的意义远不止于一种新的诊断：挑战了神经科学和免疫学界共同秉持的一项基本信念。在现代科学的大部分时间里，大脑被认为是“免疫豁免区”——免疫细胞的禁区。这种观点认为，这两个系统虽然至关重要，但它们在生物防火墙（血脑屏障）的两侧运作。

但事实证明，这道防火墙比我们想象的要脆弱得多。过去几十年里，神经科学和免疫学逐渐认识到，免疫系统的作用不仅仅是保护身体免受感染，还塑造、调节，有时甚至会干扰我们所理解的精神生活。

自身免疫性脑炎的发现，是40多年来一系列神秘临床观察的最终成果：一些患者出现癫痫、记忆力减退和情绪变化等症状，后来被确诊患有癌症。这种疾病最早出现在医学文献中是在1960年，当时临床医生描述了三名成年人，他们称之为“主要影响边缘系统的成年后期亚急性脑炎”。

说实话，整个诊断基本上就是医学上的含糊其辞。“亚急性”的意思就是“病情进展不快，但也不慢”，“脑炎”的意思就是“大脑里有炎症”，而“边缘系统”指的是大脑中与情绪和记忆相关的模糊区域。换句话说，大脑中负责情绪和记忆的部分突然发生了某种奇怪的事情，而我们却一无所知。这算不上精准的诊断，但总算是个开始。

许多患有这种疾病的患者病情迅速恶化，相当一部分患者直到死后才被发现，病理学家会发现边缘系统炎症、神经元丢失和免疫细胞浸润——通常还伴有“隐匿性”（字面意思是隐藏的）肿瘤，如小细胞肺癌或睾丸生殖细胞肿瘤。

最终，这组症状被称为副肿瘤性边缘性脑炎，这个术语听起来比实际情况要精确得多，基本含义是：大脑的情感记忆回路出现了炎症，而且，瞧，这位患者还患有癌症。

当时的主流理论认为，某些肿瘤会引发免疫反应，而这种反应意外地蔓延到了神经系统。但是，在这些患者体内发现的抗体并非靶向细胞外表面，因此不会干扰细胞功能。相反，它们识别的是深埋于神经元内部的细胞内蛋白质。任何免疫学家都会告诉你，抗体很难进入活细胞内部。

这使得抗体不太可能是罪魁祸首。在2007年之前，人们认为抗体是疾病的后果——是免疫系统已经造成损伤的证据。根据这种模型，攻击神经元的是一个更广泛的炎症过程，很可能涉及细胞毒性T细胞。当这些神经元死亡时，会将内部物质释放到周围组织中，其中包括免疫系统从未见过的蛋白质。然后，针对这些蛋白质产生了抗体。

换句话说，这些抗体位于下游，而非上游。这些抗体并非早期预警信号或病因；它们是免疫系统损伤后的产物。

下图说明了这一假设模型：肿瘤引发普遍的免疫激活，导致神经元细胞死亡，然后针对细胞内蛋白质的抗体才会出现——不是作为诱因，而是作为现场留下的线索。

治疗效果大多不佳。等到医生弄清病因时，神经元往往已经受损。而且由于症状通常先于癌症确诊，两者之间的联系并不总是显而易见。患者常常被误诊为精神疾病，被送进错误的病房，最终病情恶化。可想而知，有多少病例被漏诊。

因此，几十年来，神经科医生只能掌握一些零碎的信息：一种神秘的综合征，会损害人格和记忆力；偶尔会出现肿瘤；发现了一些令人振奋的抗体；以及一种模糊的感觉，即免疫系统可能参与其中。但始终没有找到将所有这些信息联系起来的线索。

此前，研究人员使用固定组织切片或富含细胞内蛋白的生化分析方法来研究这种疾病。但在2007年，研究人员利用大鼠脑组织切片和活体培养神经元——这些技术能够保留细胞表面的精细结构——观察到抗体能够实时结合到神经元表面，并干扰突触功能。因此，这些新发现的抗体并非靶向细胞内部的蛋白质，而是位于细胞表面，靶向一种对神经元通讯至关重要的受体：NMDA受体，是学习和记忆的关键参与者。

这改变了一切。如果你还记得科学中识别因果关系的基本原则之一——流行病学家称之为“时间性” ——就会明白这为何如此重要：真正的原因必须先于结果。一种改变神经元信号通道特性的抗体很可能是认知障碍的原因，而非结果。

这些抗体不再仅仅是标记物：而是因果关系的体现，是每位转化医学科学家梦寐以求的“确凿证据”。它们并非直接杀死神经元，而是破坏突触功能，损害信号传导。

医学界首次发现了一种由可治疗的自身免疫过程引起的精神综合征。更令人惊奇的是：这种损害是可逆的。当医生治疗免疫反应，并在必要时切除肿瘤后，患者就能恢复到以前的状态。

一旦人们了解了自身免疫性脑炎的基本原理，便发现了一些有趣的变异类型。许多新病例——尤其是在儿童和青少年中——根本没有肿瘤。最初发现的癌症关联揭开了谜团，但真正的真相远不止于此：这是一种自身免疫攻击，通常发生在有自身免疫病史（个人或家族史）的人群中，有时继发于感染，攻击目标为大脑，并导致行为和认知方面的显著改变。

自身免疫性脑炎的发现犹如一股认知冲击波，迫使该领域正视自己曾经忽略了多少问题。

但这还有另一层意义，一件难得的、值得庆祝的事：转化神经科学的一次重大胜利。这个领域的胜负记录更像是纽约大都会队而非纽约扬基队——充满了坚韧不拔的精神，无数次令人心碎的挫折，以及远多于绝杀的挥棒落空。但这一次，终于迎来了一次非凡的胜利。一种令人费解的临床综合征，其患者群体就隐藏在我们身边。最终，一种分子机制被揭示，一种有效的治疗策略也得以实现。最重要的是，如果能够及早诊断，患者就能康复。

如果你关注过我之前关于阿尔茨海默病的系列文章，你就会知道这种清晰的思路在神经病学领域有多么罕见。

你或许会认为这些医学认知上的革命性突破会立即传播到世界各地的专家，但这种情况很少发生。就自身免疫性脑炎而言，仅仅获得学术论文的认可和发表是不够的——它需要一个引人入胜的故事。2012年，记者苏珊娜·卡哈兰出版了《脑火》（Brain on Fire）一书，以第一人称视角讲述了她陷入看似精神错乱的状态，最终却被确诊为自身免疫性脑炎的经历。她的回忆录揭露了一种隐秘的流行病；当时，只有大约10%的病例得到了正确诊断。但也揭示了另一个问题：我们对生物系统的固有认知会如何阻碍我们去理解。

在20世纪的大部分时间里，我们把免疫系统比作一支军队，保卫着身体的边界，抵御外敌入侵。大脑被认为是“免疫特权”——太过珍贵，不应遭受战争的侵袭，进化使其免受免疫系统的影响。这种比喻并非仅仅富有诗意；它塑造了我们寻找的目标、我们测量的指标以及我们所能观察到的现象。

我们现在知道，免疫系统不仅仅是战士，还是管理员、园丁、秩序维护者，以及遍布全身（包括大脑）的意义调节者。

在本系列文章中，将探讨自身免疫性脑炎的发现如何促使我们重新思考大脑与免疫系统之间的关系，以及生物系统如何相互作用、疾病如何产生，以及我们现有的理解框架如何既能揭示真相，又能掩盖真相。在这些讨论中，我们将再次聚焦语言和隐喻在科学中的作用——我们选择的词语和模型如何影响我们提出的问题、我们设计的实验、我们如何解读实验结果，以及最终我们能够发现什么。

一个世纪以来主导免疫学的军事隐喻并非完全错误，而是不完整。有时有用，有时却无用。它们帮助我们理解免疫功能的某些方面，却也掩盖了其他方面。这种隐喻既揭示又掩盖的模式贯穿了科学史。我们需要模型、分类、诗意的联想，甚至神话来理解复杂性，但我们也需要灵活地跳出这些框架，记住命名并不等同于认知。

当你读完这句话的时候，你的免疫系统已经监测、评估并响应了体内数百万个信号。即使你无精打采地瘫在沙发上，因为自己“什么都没做”而懊恼不已，你的免疫系统依然在忙着监测肠道内数万亿的微生物，对你呼吸的空气中无数的微粒做出反应，持续监测你身体的每一个组织。这既令人惊叹，又关乎生存。

然而，正是这种维持我们生命的精密机制，有时也会反过来伤害我们。对于越来越多的人来说，这套卓越的系统反而成了危险的源泉。自身免疫性疾病目前影响着北美近1700万人，约占总人口的1/20。不同的自身免疫性疾病往往在人生的不同阶段出现：1型糖尿病多发于儿童时期，狼疮和多发性硬化症多发于成年早期，类风湿性关节炎多发于中年时期。而现在，我们发现一些曾经被认为完全是精神或神经系统疾病的症状——例如某些精神病、记忆丧失、性格改变、癫痫发作和痴呆——也可能是由免疫系统攻击大脑引起的。

我们可能尚未识别出还有哪些疾病与免疫相关？自身免疫性疾病实际上是独立的疾病，还只是我们才刚刚开始认识到的更广泛模式的不同表现形式？这些问题对于更好地理解自身免疫的成因至关重要，更重要的是，对于如何预防和治疗自身免疫也至关重要。为了更深入地了解自身免疫，我们需要探究免疫系统的进化历程。

故事始于一场远古的意外，这场意外赋予了脊椎动物最强大的防御系统。这个故事有助于解释为什么我们的免疫系统如此高效，以及为什么有时会反过来攻击我们。更重要的是，这个故事与任何可能患上自身免疫性疾病的人都息息相关——鉴于目前的趋势，我们每个人都可能患上这种疾病（不只是我，因为我已经得了好几种）。

在寒武纪远古海洋的某个地方，在恐龙出现之前，在哺乳动物出现之前，当三叶虫长出腿，脊椎动物开始发育脊椎的时候，一件非同寻常的事情发生在了原始脊椎动物体内。一段异常的DNA，一种转座因子（可以想象成带着撬棍的分子搭便车者），插入到了基因组中，靠近那些与识别病原体相关的基因。

转座元件（转座子）是自私的DNA片段——基因组漂移者，能够自我复制并粘贴到不同的基因组和物种中。（理查德·道金斯在20世纪70年代普及了“自私基因”的概念；弗朗西斯·克里克和莱斯利·奥格尔后来将其扩展到DNA本身。）这些序列并不优先服务于宿主生物体，而是服务于自身，凭借极强的复制能力搭上进化的顺风车。

它们从何而来？很可能来自病毒或远古细菌，这些早期基因组寄生虫学会了如何入侵宿主DNA并寄生其中。我们并不确切知道是谁留下了这张最终成为我们关键免疫基因的“名片”；我们只知道它们留下了什么：一对能够以极高的精确度切割和重组DNA的酶。

它们究竟会造成什么后果呢？通常情况下，什么也不会发生。它们插入细胞，仅此而已。最终，它们会被抑制、删除或被时间侵蚀。但这一次，一个基因突变成功存活下来，并重塑了免疫系统。正是这次意外，使得复杂的脊椎动物生命成为可能。

这一次基因插入成为了适应性免疫的基石——这套精密的防御系统使脊椎动物能够度过童年、从伤病中恢复、抵御感染，并活到足以发展出复杂的社会关系和精密的脑部。如果没有它，就不会有长寿的脊椎动物，不会有社会性哺乳动物，也不会有人类文化。一次偶然的基因事件成为了通往生物复杂性的门户。

那段DNA后来变成了我们现在所说的RAG——重组激活基因的缩写。它激活的正是免疫系统的一次大爆炸。

为什么是寒武纪？多细胞生命正在实时自我进化：特化的组织、神经系统、带有附肢、眼睛和肠道的身体结构。伴随着这种生物新奇性的爆发，新的生态压力也随之而来：捕食者、病原体和共生微生物。生命不再是孤军奋战；变成了一个拥挤的舞台，而简单、僵化的免疫系统已经无法应对。

为了在这个竞争日益激烈的世界中生存，生物体需要一种灵活的免疫策略，能够识别陌生的威胁，适应不断进化的病原体，并记住过去的遭遇。这正是适应性免疫亟待发展的时代，甚至可以说是迫切需要它。而RAG基因的插入正是促成这一转变的催化剂。

我们之前已经描述过起源时刻：一种可移动的遗传元件——转座子——插入到原始脊椎动物的基因组中。大多数这类基因“偷渡者”都无用。它们闯入基因组，破坏重要基因，然后被清除或沉默。但这个转座子不同。它带来了工具。

它携带的基因编码的酶具有一种非同寻常的技能：它们能够以惊人的精确度剪切和粘贴DNA。想象一下：一把内置尺子的分子剪刀。这听起来或许危险大于实用，而且本来也可能如此，但这一次宿主存活了下来，进化也注意到了这一点。

进化并没有消灭入侵者，反而让携带转座子的生物体更好地生存了下来。数百万年来，宿主基因组开始塑造它，突变也使其锋利的边缘变得柔和。调控序列进化出来，控制着“剪刀”何时何地进行切割。这种寄生虫被慢慢驯化、驯服并重新利用。

具体来说，这种插入使得免疫细胞能够重组基因片段，从而构建出一个庞大的独特受体库——每个受体都能识别不同的分子形状，例如病毒或受感染的细胞。这些受体是免疫检测的关键，对于B细胞而言，它们构成了抗体的蓝图。

还记得抗体吗？就是那些在 2020 年突然引起大家强烈关注的 Y 形小蛋白质？它们并非漫无目的地游荡——它们是由称为 B 细胞的特殊免疫细胞产生的，其作用是识别、结合并帮助中和病毒和细菌等外来入侵者。

B 细胞有称为 T 细胞的近亲，它们也在免疫防御中发挥着重要作用——对受感染的细胞做出反应、协调反应，并帮助确保在正确的时间激活正确的细胞。

B细胞和T细胞同属淋巴细胞，拥有一种独特的超能力，使它们与体内其他任何细胞都截然不同：每个B细胞都携带一个独特的分子传感器——位于其表面的受体，能够识别特定的病原体或受感染的细胞。对于B细胞而言，这种传感器具有双重功能：帮助细胞识别威胁，并在激活后作为细胞分泌抗体的蓝图。这些抗体涌入血液和组织，每个抗体都像一把锁，能够捕获特定的分子钥匙——通常是病毒、细菌或其他入侵者的片段。

它们的任务是什么？标记入侵者以便摧毁、阻断其功能，或将其送入其他免疫细胞的攻击范围。简而言之：标记、中和、捕获。

更令人惊讶的是：B细胞和T细胞可以制造数万亿种不同形状的受体。这比你拥有的基因数量级要高出几个数量级。

在每个正在发育的B细胞或T细胞内，早在接触病毒或疫苗之前，RAG蛋白就开始发挥作用。它们就像分子编辑器一样，切割和重组小段DNA——称为V(D)J的模块化基因片段：

这些片段就像基因乐高积木。RAG 会挑选出每种片段，将它们剪下来，然后以各种方式粘合在一起——瞧！一个全新的、独一无二的受体蓝图就此诞生。这个过程被称为V(D)J 重组，正是它使免疫系统能够识别几乎所有东西，包括它从未见过的病原体。

这既是人为设计的创造力，也是偶然的产物。DNA 会被一种类似细胞胶带的结构（即 DNA 修复机制）重新连接起来，从而引入更多变异。最终，每个细胞都拥有略微不同的组合。

这些受体大多不会与任何有用的东西结合。有些会与可能伤害入侵者结合。还有一些可能会与自身结合——与自身分子结合。这就引出了免疫发育的下一个关键步骤：选择。

发育中的B细胞和T细胞要经历一个训练过程——相当于在骨髓或胸腺中进行的“新兵训练营”——在此期间，那些对自身组织反应强烈的细胞通常会被清除。这个过程被称为[中枢耐受]，是免疫系统抵御自身攻击的第一道防线。

想想看——这一切都可以追溯到寒武纪时期的一次分子意外。一段意外的DNA片段插入了基因组，非但没有破坏基因组，反而改写了免疫识别的规则。五亿年后，B细胞仍然在按照那次古老的插入事件运行——重组免疫基因组并适应分子靶标。

但现在出现了一个悬而未决的问题：如果免疫系统可以产生数万亿种不同的受体，是如何避免攻击自身组织，从而导致自免症的呢？

正是这些机制造就了令人难以置信的受体多样性，同时也为自身免疫性疾病的发生打开了大门。一些自身反应性细胞能够侥幸逃过免疫训练。另一些则会在晚年发生突变。还有一些细胞会潜伏多年，直到某种环境因素触发它们。偶尔，免疫系统还会出现混乱——将自身组织误认为是入侵的病原体。

研究人员认为，狼疮、类风湿性关节炎和自身免疫性脑炎等自身免疫性疾病就是这样产生的。

但这并非唯一的可能性。正如稍后将探讨的，这种解释完全建立在一个框架之上——一个强大的框架，通常具有预测性，但并非一个完整的框架。

我们先来介绍一下自身免疫性疾病发生的经典模型。这一理论是当今几乎所有临床试验、治疗策略和标准治疗方案的基础。

这是我亲身经历过的模式。我曾生活在这种逻辑之中。多亏了基于这种模式的疗法，加上咖啡因的提神作用，我才能成为一个正常人。

根据经典模型，人体的免疫系统旨在区分自身和非自身物质。大多数自身反应性细胞在发育过程中会被清除（这称为中枢耐受）。对于那些侥幸逃脱的细胞，还有一套备用系统——外周耐受——包括调节性T细胞、免疫检查点以及围绕大脑等敏感器官的保护屏障。

它遇到环境触发因素——例如感染或组织损伤——就会被激活；

这种经典模型也称为克隆选择理论， 50多年来，一直主导着我们对自身免疫性疾病的理解。该理论内部逻辑基本一致，有助于解释为什么许多患者对B细胞清除、T细胞抑制或细胞因子阻断等疗法有反应。

和许多被诊断患有自身免疫性疾病的人一样，我从基于此框架开发的免疫抑制疗法中获益匪浅，不止一次地将我从死亡边缘拉了回来。

然而……越深入研究，就会发现自身免疫的克隆选择理论存在越多的漏洞。在本系列文章中，将遇到一些难题，这些难题会引发以下问题：

为什么有些疾病只影响某个器官，而有些疾病却会影响全身？

这些迹象表明，更深层次的问题正在发生——这种传统的模式虽然有用，但并不完善。而这正是本系列文章的探讨方向。我无法保证给出完整的答案，但我们可以一起研读相关文献。

重要的是，经典模型并没有阻止我们发现自身免疫性脑炎，这是将在下一篇文章中详细剖析的伟大胜利，也没有阻止我们拯救生命。

但这阻碍了我们将所学到的知识联系起来，形成一个更广泛的统一理论——这个理论不仅可以治疗自身免疫性疾病，还可以改变我们利用免疫系统对抗更广泛疾病的方式。

在接下来的文章中，将审视克隆选择框架中的裂缝，探索分子模拟、简并性、多效性、随机性等概念，以及自我识别不是一个静态的边界，而是免疫细胞、组织和环境之间动态协商的观点。

敬请期待——当你感到一天沉重不堪时，不妨想想：你是一个活生生的故事的传承者，这个故事始于5亿年前一个游荡的转座子和一次幸运的巧合。这或许能让你步伐轻快一些。

脑部自身免疫