在最初几天，你会感到低度的欣快感，并且通常会增强“我热爱生活”和目标感。然而，即使继续服用，几天后这些感觉也会恢复到基线水平。这与 睾酮替代疗法的“蜜月期”非常相似，后者也是由于暂时的“多巴胺超敏反应”造成的。 每当我服用雷沙吉兰时，我都发现自己变得更加冲动。我通常每隔几个小时才会打开WhatsApp，但服用雷沙吉兰后，我有时会“不假思索”地每天打开好几次。正念似乎下降了，“刺激与反应”之间的差距也缩小了。这与我们对多巴胺的理解一致。一位朋友说，服用雷沙吉兰后，他整天都在拖延，因为他太冲动了，总是钻牛角尖。（相反，另一位朋友声称，服用雷沙吉兰后，他拖延得少了，因为他终于有了意志力和主动性，可以开始工作了。） 多巴胺通常会增加动物认为值得追求的活动范围，这一点我的确注意到了。当我的多巴胺水平较高时，我似乎通常会对事物更加好奇和感兴趣。 我也变得有点“抗寒”。我乐于一直工作，放松变得困难，像做家务一样。我天生如此，但服用雷沙吉兰后就变得难以忍受了。我需要不断地“做”点什么。  我的前女友通常第一天就能注意到我服用雷沙吉兰，哪怕只是微量（她知道我服用的是什么以及为什么——她是医生）。她很敏锐，服用雷沙吉兰后，我的行为会被引导到特定的方向，而她总是能察觉到这一点。服用雷沙吉兰后，我更容易想要“随心所欲”。由于冲动、急躁和合作意愿降低，我的脾气也变得更像个混蛋。雷沙吉兰绝对不利于我的感情。 我的情绪似乎因此而略有改善（最初几周改善了很多，之后改善就少了很多，但可能仍高于基线）。 服用雷沙吉兰后，我似乎变得不那么谨慎了（例如，我参与新实验的门槛变得更低）。 上网的时候，我的思维变得很急促，几乎像多动症（这倒也不一定是坏事）。我经常“跳跃”，有时在谈话中，由于我的大脑“飞速运转”，我会出其不意地转移话题。 对此，我也更加情绪化，并且更经常感动落泪。 尝试了不同的剂量范围后，我最终选择了非常低的剂量——每天0.025毫克（标准剂量是每天1毫克），这意味着我40天只服用一片。我尝试了更高的剂量，但效果不太好。雷沙吉兰的强效总是令人惊叹。我确实认为它对我的疗效比对其他人更好，因为我的多巴胺能张力似乎已经很高了。 如果不是因为雷沙吉兰，我可能就不会开始写这些每周观察（我二月份开始写这些观察，是在停用雷沙吉兰很长一段时间后，重新开始服用三天后）。开始服用雷沙吉兰后，我在几周内写了十几篇新文章草稿（目前为止，这些文章都没有在Desmolysium上发表）。  我目前停用了雷沙吉兰，因为总的来说，这种药物的风险（主要源于冲动性增加和谨慎性下降）以及它对我人际关系的影响（例如，合作性下降）似乎与我获得的速度不相符。如果你想走得快，就一个人走。如果你想走得远，就一群人走。雷沙吉兰只能帮助我走得快，但实际上可能会降低我走得远的机会。 然而，我确信我将来会不时再次使用它（例如，在工作休假期间），只是不会作为我的堆栈的固定部分。 一般来说，大多数人认为多巴胺越多越好。我认识的每个尝试过雷沙吉兰的人最终都停用了。有些人仍然只短期服用。如果“多巴胺越多越好”，我敢肯定至少会有一个人把它作为他们治疗方案的固定组成部分。值得注意的是，在这些剂量下，雷沙吉兰除了多巴胺增加本身带来的不良反应外，几乎没有其他副作用。 我的一些朋友注意到了： * 思维更加模糊；思维不断跳跃 * 拖延倾向增强（部分人注意到拖延倾向有所减弱）。服用雷沙吉兰后，“开始行动”变得容易得多……但也更容易屈服于冲动，这对某些人来说可能会对生产力产生负面影响。 * 更强的自主性（例如，“服用雷沙吉兰后，我总能完成我每天的待办事项清单。”） * 更容易屈服于冲动（例如，尼古丁、色情、糖果、购买彩票） * 增强目标感 * 更强的好奇心和创造力 * 想和现任伴侣分手 * 更频繁地想到性；性欲增强；渴望更加滥交 * 攻击性和暴力思想增多 * 在社交场合中更具主导性 * 更加雄辩 有关多巴胺的更多信息，请阅读： 对多巴胺的残酷忽视 — ## 我注意到体重增加和卡路里增加带来的积极影响 从四月开始，我定下目标，每月增重1公斤，脂肪、水分还是肌肉对我来说都无所谓。为了达到这个目标，我把每日的热量摄入增加到大约4000千卡。到目前为止，我增重了7公斤，大概一半是脂肪，一半是肌肉。 自从开始这项实验以来，我一次都没生过病。8月到11月期间，我在急诊科工作，期间经历了多次病发潮，我的大多数同事都至少得过一次病。我从未戴过口罩，而且每天都和病人接触。我一次也没生过病。 我感觉我的免疫系统天生就相当强健，因为在20多岁初期因为虚荣心而开始节食之前，我几乎从未生病过。体重增加加上卡路里摄入的增加似乎“恢复”了我的免疫功能。之前，我的卡路里摄入量（大约3000千卡）和体脂水平 （大约10%） 可能太低，无法达到最佳状态（就活力而言）。虽然我还没有通过DEXA确认我目前的体脂水平，但我估计我的体脂水平大约在12-14%之间，可能更接近14%，而不是12%。 胰岛素 和 瘦素都  对免疫系统有显著的影响。此外，这两种激素还会刺激其他激素系统（例如 甲状腺激素），进而影响免疫系统。 此外，我现在的精力也比以前充沛得多，这对我来说非常宝贵。  有趣的是，很多女性朋友告诉我，我现在看起来更好了，因为我的脸看起来更健康、更有活力了。还有一位朋友还说我的身材看起来没那么“怪异”了。这表明，大多数男性认为的吸引力（肌肉发达）往往与大多数女性认为的吸引力（肌肉发达且精瘦，但又不能太壮太瘦）并不一致。 此外，我不时会与 快感缺乏型抑郁症作斗争。这种情况每年大约发生 3-5 次，持续几周。在这些时候，我会做我通常会做的所有事情（例如，工作、健身、朋友），但我感觉很少。奇怪的是，从外表看不出来。当我告诉朋友在这些时候我实际上感觉很多时，他们通常很难相信我，因为我和往常一样。然而，在内心深处，有空虚。似乎这些发作的频率在过去六个月中已经下降了很多，并且只发生过一次。我认为这 可能 与体重增加和卡路里摄入量增加有关，尽管我也同时开始服用 TRT lite，这是一个潜在的另一种解释。 — ## 布莱恩·约翰逊——世界上最昂贵的饮食失调症  当我的体脂率极低时（最低时4.8%），我变得极度痴迷，为了达到目标不惜承受难以置信的自我折磨（比如，尽管双脚两侧多根脚趾组织坏死，我还是坚持洗冷水澡），而且我的饮食习惯是我认识的人中最奇怪的。我对时间安排也非常严格，哪怕只是几分钟的中断禁食，我都无法承受。  我控制欲极强（这既是 因为 我的饮食失调，也是因为我有饮食失调），我一丝不苟地试图控制我的环境。我的血压（大约105毫米汞柱），静息心率（睡眠时40多秒），体温（大约35.8-36.5）都很低。我的卡路里摄入量固定（2000-2100千卡/天），每当我摄入量超过这个水平，我都会在接下来的几天里确保平衡。我的脸色憔悴， 活力 全无。  就像布莱恩一样，我的体重从未过轻，因为我有相当多的肌肉。我患有饮食失调症，只是被“健康和健身”的幌子掩盖了。然而，真正的原因是饥饿。如今，当别人患有饮食失调症，甚至是边缘性饮食失调症时，我很快就能察觉到。  

由于进化的原因，当体脂降至极低水平时，人们注定会变得执着、刻板，并出现类似强迫症的行为。我们研究的几乎所有哺乳动物身上都存在这种情况，布莱恩·约翰逊也不例外。 一旦饥饿，交感神经系统活动就会下降，导致血压降低（据我所知，布莱恩的收缩压约为 105mmHg）和心率降低（布莱恩睡觉时的心率在 40 多度以下）。  此外，由于交感神经系统活动非常低（去 甲肾上腺素水平 也非常低），睡眠期间静息心率会下降，心率变异性会显著增加。虽然低心率和高心率变异性可能提示恢复性睡眠，但这些参数的变化也可能提示交感神经活动极低。因此，有人可能会认为，他通过病态的低交感神经张力来作弊，从而获得了“高”的睡眠评分。  在神经性厌食症（以及神经性厌食症前期的各种状态）中，体温通常会降至36摄氏度到35.5摄氏度，即接近低体温症的临界值。布莱恩本周刚刚发布了一篇新闻通讯，他“吹嘘”自己的体温徘徊在34.8摄氏度左右，这意味着完全低体温。哺乳动物的酶已经进化到在非常狭窄的温度范围内正常运作，当温度明显高于或低于这个温度时，动力学平衡就会受到扰乱。 引用他时事通讯里的话：  “我的健康计划让我的代谢性体温骤降。自从开始使用蓝图以来，我的体温在三年内下降了4华氏度，现在是94.8华氏度。严格来说，这算是轻度体温过低。具体来说，要在冰里游一英里多才能达到和我一样的体温下降。” 干得好，布莱恩。 他的胡萝卜素血症也是饥饿的典型症状，几乎所有厌食症患者都有这种症状。大多数人认为他脸色苍白是因为他怕晒太阳。错了。他的身体非常寒冷，血液循环非常集中，皮肤血流量很少，因此血红蛋白的红色无法透过皮肤“闪耀”，导致他像吸血鬼一样肤色。 编辑：这个条目后来演变成了这篇文章《世界上最昂贵的饮食失调症》，它是阅读量最大的 Desmolysium 文章之一。 — ## 尼古丁用于自我调节 过去几年（大概五年？），我  在学习或从事需要认知能力的工作时，一直在使用尼古丁口香糖和含片。我注意到，不知怎么地，我自我调节，让自己适应工作和学习。 停用一个月后（没有任何戒断反应），我开始每天使用尼古丁口香糖一小时。在这一个小时里（我称之为“系统性学习”），我会翻阅旧笔记，无论是我以前的科学笔记本、我的日记，还是我多年来写的Word文档。通常，我需要克服一些心理障碍才能开始这样做，因为这一个小时对认知的要求很高。然而，偶尔我也会偶然发现一些切实可行的妙招，让每天花一个小时这样做完全值得。 自从以这种有针对性的方式使用尼古丁以来，我发现我现在比以前更加期待这个小时，并且开始的心理惰性也大大减少了。 如果选择性地使用，我认为尼古丁是一种很好的自我调节剂，因为它在大脑中起作用。其他人用咖啡来达到这个目的，但我对 咖啡因有疑虑。我确保我的尼古丁产品是无味的。我发现任何甜味剂（无论含热量还是不含热量）都会通过产生 阿片类快感反应来扭曲/恶化认知。 最大的风险在于“扩大”自己接触尼古丁的任务/时间。我确实认为，与完全不接触尼古丁相比，大脑全天候接触尼古丁的负面影响是负面的。 — ## 吗氯贝胺似乎会降低我的智商 很长一段时间以来，我都怀疑吗氯贝胺让我“满足”，却牺牲了认知能力。服用吗氯贝胺后（即使是极低剂量），我的思维也会变得浅薄，大概是因为我处于认知“放松”的状态。我 在这里更详细地讨论了这一点。

作为一项实验，我最近开始逐渐停用吗氯贝胺。停药前，我做了门萨在线智商测试。4-5周后，也就是停药一周后，我在基本相同的条件下（例如，一天中的时间）做了同样的测试。我的得分正好高了10分。  虽然可能有很多因素在起作用（例如，以前做过类似的测试，当天的精力和情绪略有不同等等），但我确实觉得这次测试结果很能代表我感觉吗氯贝胺对我认知的影响。在测试中，我有时会语无伦次，我的口才也变差了。此外，我的思考也不再那么深入。我认为吗氯贝胺影响我认知能力的主要原因是它改变了我的多巴胺/血清素比例。 有趣的是，我的第二次测试结果与十年前的测试结果大致相同。这意味着，我长达十年的强硬生物黑客行为（无论是激素、雷帕霉素、抗抑郁药还是兴奋剂）并没有在神经毒性 或 神经退化方面对我的“硬件”造成太大的影响 。 我已经停用吗氯贝胺大约六周了，我更喜欢我的“自然”状态。我的认知更加敏捷，情绪更加激动，攻击性略强，也更加极端，也更“人性化”了。服用吗氯贝胺后，我更加“满足”于当下，不想在事情上花费太多的认知精力。对我来说，如果我感觉抑郁即将来临，吗氯贝胺是一种很好的提神剂，但它并非一种合适的“增强剂”，因为它实际上可能会让我的长期状况恶化。 我已经停用吗氯贝胺几个月了，我更喜欢我的“自然”状态。我的认知更加敏捷，情绪更加激动，稍微更具攻击性，稍微极端一些，也更“人性化”了。服用吗氯贝胺后，我更“满足”于当下，不想在事情上花费太多的认知精力。对我来说，如果我感觉抑郁即将来临，吗氯贝胺是一种很好的提神剂，但它并不是一种合适的“增强剂”，因为它实际上可能会让我的长期状况恶化。 总的来说，我服用吗氯贝胺大约三年，这三年是我一生中最富有成效、最快乐的三年之一。这其中有多少与吗氯贝胺有关，很难说。 朋友们并没有发现吗氯贝胺影响他们的认知能力，而且吗氯贝胺也经常用于治疗老年人的认知障碍——我们都是不同的！ — ## 我们每个人都不同——剂量需要个体化  我的一个朋友服用0.3毫克的右佐匹克隆后就晕倒了，第二天感觉浑身无力。另一个朋友服用3毫克后几乎感觉不到任何不适。即使是12.5毫克的曲唑酮也会导致我宿醉，而有些人服用150毫克却毫无问题。 一位朋友服用了足量的 反苯环丙胺 （一种不可逆的MAO-A和MAO-B抑制剂），服用2克裸 盖菇素后，几乎没有出现拟精神病效应 ，尽管已知MAO抑制剂会增强后者的效应。相反，我只服用半克就感觉“很好”。 我的另一位朋友服用微量安 非他酮 ，声称即使剂量低至5-8毫克也能感觉到。同样，我服用 莫达非尼时，通常只服用15-20毫克。相反，彼得·阿提亚医生据说在住院医师实习期间多年来每天服用400毫克莫达非尼，现在服用200毫克时却感觉不到任何变化。同样，我的一位同事声称在备战美国医师执照考试（USMLE）期间服用了高达700毫克的莫达非尼。据他说，服用200毫克后他感觉不到任何变化。 仅摄入 50 毫克咖啡因，我就会感到紧张和极度兴奋 ，而其他人即使完全不耐受咖啡因，也几乎感觉不到咖啡的存在。 服用 75 毫克吗氯贝胺后我感觉很兴奋，  而其他人服用 150 毫克后却没有任何感觉。 重点在于，我们的神经生物化学是独一无二的。找到“正确”剂量的最佳（也是唯一）方法是谨慎的、基于经验的自我探索。遗憾的是，大多数药物都是固定剂量，医生很少花时间与患者一起探索合适的剂量。我相信，许多患者过早停用处方药，仅仅是因为他们被指示服用的剂量远高于他们独特的生物学特性。 — ## 梦境强度作为神经发生的指标 孩子们的梦比成年人更生动。我推测这可能与他们神经发生的“数量”有关。对我来说，“做梦假说”与关于什么因素应该提高神经发生水平的合理猜测相符。 让我做梦更强烈的事： * NSI-189——一种旨在促进神经发生的药物。我在之前的新闻通讯中讨论过我的初步使用体验。我已经服用了大约6周——梦境依然强烈！有趣的是，在我不服用它的日子里（例如，因为旅行），我的梦境仍然比以前更多。 * 裸盖菇素。服用 迷幻药后，我连续几天做梦次数更多。我的一些朋友也反映有同样的情况。 * 氯胺酮也是一样 。服用一剂氯胺酮后，大约一周左右的时间里，我做梦的次数增多，这与我们对氯胺酮的了解以及它对神经发生的影响时间长短相吻合。 * 开始服用 美曲普汀。大约一两周后，我更容易做梦了。 * E2 调控。雌二醇对神经健康至关重要，缺乏雌二醇可能是女性患阿尔茨海默病的几率是男性两倍的主要原因。 * 临睡前服用尼古丁 （我不建议这样做，因为它会让我难以入睡，并且会降低我的 SWS）。 * 生长激素。几年前我尝试过。每次开始服用，我都会在几周内做很多梦，之后梦境会逐渐减少（但仍高于基线水平）。开始服用生长激素后，几乎每个人都报告做了生动的梦。儿童的生长激素分泌量远高于成人，这或许并非巧合。生长激素受体广泛分布于大脑各处，尤其是海马体，而海马体与做梦密切相关。此外，生长激素还通过胰岛素样生长因子-1（IGF-1）对大脑产生强大的作用。IGF-1水平与 痴呆症之间也存在线性反比关系。很快会有一篇关于生长激素的文章！ 总而言之，对我来说，除了尝试已知具有神经遗传作用的药物（例如 NSI-189、氯胺酮、裸盖菇素）之外，做梦（以及大概的神经可塑性）与我的荷尔蒙有很大关系。 — ## 从外表看，你无法看出来。 在担任精神病学实习生期间，这是我学到的关键一课。  病人中有很多表面上看起来一切都“很好”的人。他们走进病房，打开日复一日背负的包袱，完全不为人所知。  我记得一位医生来就诊，试图用磺酰脲类药物自杀（因为他的妻子离开了他）；一位博士生来就诊，患有严重的抑郁症；一位律师患有严重的躁郁症；一位年轻英俊的幼儿园老师痴迷于死亡；另一位医生则做着极其暴力和血腥的白日梦。如果在日常生活中见过这些病人，你根本无法分辨……而如果用谷歌搜索一下他们（我从来不会用谷歌搜索病人！），你会觉得他们过着完美无瑕的生活。我们大多数人都擅长维持自己的外表，因为我们已经习惯了这样做（部分原因是我们进化的倾向是不想失去社会地位）。 — ## 每个人都应该了解口服避孕药！ 在我国，大约有三分之一的成年女性使用避孕药作为主要避孕方式。

正如我在关于激素的文章中所解释的 ，类固醇激素（例如雌二醇、孕酮、 睾酮、 皮质醇）会影响最深层的层面：基因表达。如果这些激素发生改变，体内每个有核细胞中大约数百个基因将发生改变，从而导致所有组织发生深刻变化。 激素避孕的主要作用是预防促黄体生成素（LH）峰值导致的排卵。这是通过外源性激素（此处指合成的雌激素和孕激素）来实现的，从而抑制生殖轴。理论上，如果操作得当，从外部补充激素并没有什么问题。在之前的一篇通讯中，我曾指出，如果操作得当，人们可以通过外源激素获得更好的生活（即更健康、更愉悦的生活）。然而，就避孕药而言，它做得并不好。 首先，避孕药中所含的雌激素剂量不足以提供足够的雌激素受体激动剂来匹配内源性水平。由于避孕药是口服的，它具有首过效应（即首先通过肝脏），这意味着它对肝细胞的作用比对其他细胞的作用不成比例。肝脏中的这种“高激动剂”会升高凝血因子，从而增加血栓风险。为了避免血栓形成，激素剂量会适当减少，导致肝脏作用适当，但非肝脏作用不适当降低。 其次，炔雌醇（口服避孕药中使用的雌二醇的主要形式）不像17-β-雌二醇（内源性雌二醇的主要形式）那样容易穿过血脑屏障，导致其对大脑的作用减弱。这意味着不仅口服避孕药的剂量不足（因为它们必须如此！），而且其中所含的雌激素进入大脑的量也较少。部分原因可能在于此，据报道，服用避孕药的人比不服用避孕药的人更容易出现 快感缺乏和抑郁。在一些研究中，抑郁症 的几率  比约为四。我的一位心理学家朋友声称，服用避孕药后，她只能感受到有限的几种情绪。  第三，由于 睾酮 是雌二醇的前体，而口服避孕药不提供雄激素，雄激素水平会受到严重影响。这意味着口服避孕药（不足）替代了雌二醇和孕酮，但没有替代雄激素，这意味着服用避孕药的女性雄激素信号比正常情况低得多。虽然这对于多囊卵巢综合征（PCOS）和痤疮治疗是理想的，但它对认知能力（例如，雄激素水平较高的女性数学和逻辑推理能力更强）、情绪（例如，动力、性欲、“umpfh”）和择偶有重大影响，部分原因是雄激素水平会影响 多巴胺信号。 我发现择偶方面尤其有趣。在其他条件相同的情况下，服用避孕药的女性（即雌二醇和睾酮信号较低）更喜欢阳刚之气不足的男性。有大量的轶事数据显示，有些女性为了怀孕而停止服用口服避孕药，结果却发现自己不再被伴侣吸引（吸引力可不是选择！！）。人们不禁要问，这种对性激素的大规模操纵是否也导致了男子乐队和长相略显男孩气的明星的兴起。 我的一个前女友做得更好： * 她没有使用炔雌醇，而是用含有生物同质性17-β-雌二醇（通常专供绝经后女性使用）的雌激素凝胶来代替雌激素。这种方法可以像口服避孕药一样阻止LH峰值，从而实现有效的避孕。此外，由于是透皮给药（即无首过效应），她可以达到充足的雌二醇血药浓度，而不会增加血栓风险。而且，17-β-雌二醇能够正常进入大脑（因为它具有生物同质性）。通过这种方法，她可以将血液中的雌二醇水平控制在感觉最佳的水平，就像男性使用睾酮替代疗法（TRT）一样（我很快就会发布关于我目前使用睾酮替代疗法的文章！）。 * 她使用微粒化孕酮代替合成孕激素。这种生物同质性孕酮会正常代谢为异孕酮，而合成孕激素使用者则会失去这种物质。异孕酮是人脑中最重要的神经类固醇之一。  * 她还服用了低剂量的脱氢表雄酮（DHEA），这是一种肾上腺雄激素，足以将她的睾酮水平提升到正常范围。通常情况下，如果由于HPTA功能关闭而外源性地补充雌二醇，睾酮水平就会下降。DHEA是女性提高雄激素水平的有效方法（尽管对男性几乎没有效果）。 不幸的是，许多妇科医生对此并不了解…… — ## 为什么我没有制造针对美曲普汀的抗体 服用治疗性蛋白激素（例如 胰岛素、生长激素、促红细胞生成素）的患者中，通常有40-60%会产生抗体。这些抗体通常没有临床意义。但不知何故，服用美曲普汀仅几个月后，其抗体产生率就高达95%。极少数情况下，这些抗体具有中和作用，这意味着它们会中和美曲普汀，并与内源性瘦素发生交叉反应，可能引发类似于下丘脑肥胖的暂时性症状（例如极度饥饿、体重快速增加、内分泌功能紊乱）。 我服用低剂量的 美曲普汀 （为了避免体脂过低带来的后果，也为了“修复”多年饮食不足造成的损伤）已经两年多了，但我没有产生任何抗体。这是怎么回事？  我在开始服用美曲普汀时 服用了高剂量的 雷帕霉素，以“告诉”我的免疫系统它是安全的（因为雷帕霉素会使 T 细胞的发展趋向于“更耐受”）。 我在第0天、第1天和第2天检测了血浆瘦素水平，以了解我的基线水平以及不同剂量瘦素对我的影响。之后，我分别在6个月和12个月后再次检测了瘦素水平。如果我产生了针对美曲普汀的抗体，我的血浆瘦素水平会大幅升高（迄今为止的所有文献中都提到了这一点），因为抗体阻止了肾脏清除，从而延长了血浆中的停留时间，人为地提高了血浆瘦素水平。考虑到我现在的瘦素水平与第一天（服用相同剂量后）一样高，这表明我没有产生抗体。 虽然美曲普汀抗体如此频繁产生的确切原因尚不清楚，但在我看来，几乎每位患者都会产生美曲普汀抗体的主要原因与其说是美曲普汀本身，不如说是皮下注射的蛋白质数量。大多数治疗性蛋白质（例如生长激素、胰岛素等）的剂量通常远低于1毫克，而美曲普汀的治疗剂量为5毫克（相当于240国际单位胰岛素）。如果皮下注射如此大量的蛋白质，随着时间的推移，由于“免疫原性”给药，大量蛋白质被注射到存在大量朗格汉斯细胞的空间，人体会产生抗体。  总而言之，尽管几乎每个人都会产生抗体，但服用美曲普汀两年多来我却没有产生抗体。原因如下：1） 雷帕霉素 （尤其是在治疗初期）会诱导调节性T细胞分化；2）从未一次性注射大剂量。此外，如果我产生了 中和抗体 （这种抗体极其罕见），我确信通过我的人脉关系，我一定能弄到米巴伐单抗（mibavademab）用于同情用药。米巴伐单抗是一种瘦素激动剂抗体，目前正由再生元公司进行III期临床试验。目前已有患者产生了针对美曲普汀的中和抗体，并接受米巴伐单抗的有效治疗。  — ## “重要”并不等于重要！  当我查阅过去的肩部伤情，决定如何治疗时，我发现大多数研究都显示，手术治疗和保守治疗在再脱位率方面的差异“微不足道”。直到我更仔细地研究数据后，才意识到手术治疗确实有相当大的优势。由于很多时候数据集很小（即统计功效太低），尽管效果相当显著，但结果往往难以达到统计学显著性。 “效果显著”。我经常看到这种说法，但我讨厌它。例如，红肉会显著增加患结肠癌的风险。即使情况确实如此（这一点尚有争议），“显著”（统计学上显著）的发现并不意味着该发现在现实生活中也具有显著性（临床上显著）。 大多数人读到“显著”这个词时，会想到“具有很大的影响”。但在科学领域，“显著”的含义有所不同。例如，如果数据集足够大，刷牙频率0.1%的差异在统计学上就具有显著性。那么，这个发现在现实世界中是否具有显著性（即相关性）呢？不！ 许多伟大的方法学家甚至建议我们完全放弃统计显著性这个术语，而只关注效应大小（以及这些效应大小的不确定性）。  我们应该关心的是：这会对我们的生活产生影响吗？它是否足够重要，值得我们付出代价、承担潜在危害、付出实施努力等等？不幸的是，某件事是否具有统计显著性（或者仅仅是媒体报道的“显著性”）并不能告诉我们多少信息…… 大多数科学家都受过训练，会将他们的研究结果进行统计显著性检验——基本上就是用一些统计检验来得到他们需要的p值。原因很简单——为了继续发展事业并获得资助，科学家们觉得有必要证明自己能够取得显著的成果。结果就是每年有3500万人撰写了大约500万篇论文。虽然这些论文中的大多数结果都“显著”，但其中很少有论文既有效又实用。 — ## 我对 NSI-189 的初步体验 我必须承认，皮托利桑是我长期以来尝试过的最有趣的神经药物。 通常情况下，我不会使用未经FDA/EMA批准的分子，因为它们缺乏适当的安全数据（例如，这些分子是否安全？）和生产质量控制（例如，我买到的药物是否与标签上标注的完全一致？）。这类药物包括肽、溴刚烷、 拉西坦，以及许多其他在江湖郎中流传的分子。  然而，尽管 NSI-189 尚未获得批准，但它引起了我的兴趣。  每当我服用低剂量的 氯胺酮，大约一周的时间里，我都会感觉自己像个孩子。这大概是因为氯胺酮提高了神经可塑性。 人们早已知道神经发生/神经可塑性对能量水平、情绪和认知至关重要。诱导神经发生/神经可塑性的因素（例如 迷幻药、旅行或运动）对能量、情绪、记忆力和认知能力有显著影响，而降低神经发生/神经可塑性的因素（例如衰老、环境丰富度的丧失、缺乏运动、 皮质醇血症）则会导致抑郁。 因此，寻找能够诱导神经元生长的分子将会非常有趣。为此，研究人员采用一种强力方法（高通量筛选）来诱导体外海马神经元生长。本质上，他们用大约一万种不同的分子轰击数千个培养皿，并筛选出诱导生长最强的分子。他们发现的先导化合物后来被改造成NSI-189。  虽然确切机制尚未阐明，但最可能的解释是神经生长因子（例如GDNF、BDNF等）的间接上调。针对多种酶、单胺受体和转运体以及多种激酶的筛选结果均为阴性，且尚未找到确切的靶点。如果TrkB被阻断（TrkB是BDNF的受体），NSI-189的大部分效应似乎也会被阻断。  NSI-189 成功通过了临床前开发（例如毒理学），并完成了针对抑郁症的 II 期人体临床试验。遗憾的是，它只对一小部分人群有效（抑郁症的情况总是如此，因为抑郁症是一个统称，指的是一组不具有相同基本神经生物学机制的异质性综合征）。  它确实对抑郁症有影响，但未达到统计学显著性。然而，它对一系列认知指标，包括记忆、工作记忆和执行功能，达到了统计学显著性。 NSI-189 已被中国研究小组进一步提炼为更有效的神经生长刺激剂，但据我所知，这些分子均尚未有人体数据。 总之，多亏了身为医学博士，我可以访问医学院校使用的正规化学研究网站。我花了大约700欧元买了10克NSI-189。大约三周前，我和一位好朋友开始服用。剂量是每天两次，每次20毫克。每天花费大约3欧元。  通常情况下，我很少做梦（或者至少我不记得我的梦）。自从开始使用NSI-189以来，我每天都会做栩栩如生的梦。我甚至开始写梦境日记。此外，我的性欲无疑增强了。通常情况下，我不会进行第二轮性爱，但自从开始使用NSI-189以来，我经常这样做，而且之后我并没有感到精疲力竭。在第一周，我甚至在两次性爱之后的某一天做了一次遗精，这在我之前从未发生过。 也许我比平时更容易感动落泪，但这很难下定论。 我的朋友也注意到了那些生动的梦境。他还说他的记忆力变好了。我个人在认知方面没有注意到任何变化。 无论如何，NSI-189 绝对是我实验过的最有趣的分子之一。我唯一能肯定的是，它确实会影响我的做梦和性欲。我确实相信做梦和性欲是“大脑活力”的表现，而神经可塑性或许是其中的一个特征。 观察其对性欲和做梦的影响是否持续，将会非常有趣。通常情况下，神经药物的效果会随着时间的推移而减弱，但鉴于NSI-189独特的作用机制，其效果可能有所不同。 — ## 我会永远摆脱龋齿吗？ 几周前，一位从旧金山来访的朋友偷运了一些极其非法的东西到欧洲——转基因细菌。几天后，我和几个朋友用牙刷把这些细菌刷到嘴里，花了十分钟，把每个角落都刷干净。之后，我们尽情地吃着能找到的最甜的垃圾食品，来喂养我们的新邻居。 变形链球菌是导致人类龋齿的唯一细菌菌株。  BCS3-L1 是一种经过基因改造的变形链球菌菌株，旨在对抗龋齿。该菌株通过删除负责产生乳酸（乳酸中的酸性成分会腐蚀牙釉质）的基因，转而产生微量乙醇。此外，该菌株还经过基因改造，能够产生抗生素变链菌素 (mutacin)，这使得它比原生的变形链球菌更具竞争优势，因为它本身就被改造成具有抗变链菌素的能力。 30年来，人类研究数据一直存在，没有报告称首次（也是唯一一次）使用后出现龋齿。此外，实验室和啮齿动物模型的研究表明，该菌基因稳定，无明显副作用，其有效定植能力表明，一次 使用即可实现长期预防 。如果一切顺利，我的口腔现在就被它定植（它可能需要几个月的时间才能完全取代原生的变形链球菌），我将永远不会再患龋齿。

— ## 身体适应了！ 我睡前涂润唇膏大概有两年了。我亲吻过的女人里，大概有一半都说我的嘴唇很柔软——我想部分原因也在于此。 我刚和朋友们结束了为期五天的露营之旅。显然，我没有带润唇膏，结果四天之后，我的嘴唇就开始干裂，尽管我之前用润唇膏从未出现过这种情况。大概是因为我嘴唇里的保湿细胞“感知”到我的嘴唇水分含量已经很高，所以每次用润唇膏的时候，它们都会停止分泌保湿分泌物。这种机制需要几天甚至几周的时间才能适应，才导致了上述效果。  顺便说一句，当我告诉他们我从不使用洗发水或温水洗头时，大多数人都感到惊讶，我的头发头顶大约有15厘米长。我只用冷水洗头。我的头发看起来一点也不油腻，反而有一种自然的光泽。三年前我开始这样做的时候，我的头发大约有两三周是油性的。在那之后，油性降到了“正常”水平。从那以后我就没再用过洗发水。 与我的嘴唇类似，当我用洗发水洗头时，头皮中的皮脂分泌细胞会感觉到皮脂水平低于应有的水平，从而增加皮脂分泌（导致几天不再使用洗发水后头发变得油腻）。 第三个例子。每当我用肥皂更频繁地洗手（去除内源性油脂）时，我的手就开始更容易出汗，大概是因为水分/皮脂分泌增加了。 我发现这一切都很有趣，因为每个例子中，都必须有一个水分/皮脂水平传感机制，以某种方式启动细胞内信号级联，从而产生上述影响。 类似的情况也适用于中枢神经系统。例如，过去每当我学习词汇时，我的词汇学习能力很快就会提高很多。我认为这只是部分归功于技巧的提升。据推测，与记忆词汇相关的神经回路具有长期增强效应。或者，每当我练习感恩时，几周后，我的感恩情绪就会变得更强烈。同样地，短暂的恐惧也可能导致严重的焦虑症。 骨骼会沿着所受压力的方向生长。  在高海拔地区长大的人不仅血红蛋白水平更高，而且身体的各个层面都适应了相对低氧的环境。这体现在氧化蛋白数量增加、线粒体更加丰富，以及可能数百种其他微小的低氧适应机制上。 经过多次潜水后，深潜者的脾脏可以“学会”收缩，将更多的红细胞泵入血液循环。  肌肉确实会因拉伸而变长。 失去引力的宇航员会出现奇怪的直立功能障碍，因为他们的心血管系统已经适应了新的条件。 这一切是如何演变的以及演变过程是令人震惊的（从机械层面来看）！ — ## Pitolisant——“纯粹”的清醒 过去两周，我一直在尝试使用匹托利桑（pitolisant），这可能是我几个月来尝试过的最有趣的神经药物。匹托利桑是H3受体的拮抗剂。  简而言之，大脑中的去甲肾上腺素负责保持警觉，而下丘脑组胺则负责保持清醒——这里有更详细的解释： 神经递质简介（以及如何操纵它们） 大脑中的组胺是由结节乳头核 (TMN) 合成的，该核与视交叉上核（大脑的“中央时钟”）错综复杂地相邻。TMN（位于下丘脑内）“唤醒”大脑的主要方式是通过组胺能紧张状态——清醒时组胺能紧张程度最高，睡眠时组胺能紧张程度最低。 据推测，莫达非尼的促觉醒作用至少部分归因于它间接增加了TMN组胺的释放。与此相关，抗组胺药是很好的催眠药（例如 曲唑酮、喹硫平、米氮平、苯海拉明）。 然而，长期以来，药物利用大脑的组胺系统一直是被禁止的，因为它会引起全身性的免疫副作用（特别是过敏时发生的肥大细胞脱颗粒），这也是左西替利嗪和地氯雷他定等抗组胺药物存在的原因。  皮托利桑就是这样的。与其他神经递质类似，组胺水平也受突触前末梢的负反馈抑制共同调节。就组胺而言，负责的自身受体是胃肠道偶联的H3受体。通过拮抗该受体，脑组胺释放被解除抑制，而不会产生不必要的外周组胺作用。 匹托利桑特仅获批用于治疗发作性睡病。不过，它与莫达非尼类似，也是一种治疗白天过度嗜睡（例如睡眠呼吸暂停）的药物。 到目前为止，我的体验相当愉快。效果虽然微妙，但确实存在。感觉意识似乎提升了10-20%。感觉更加清晰（类似于微剂量迷幻药的效果——但没有扭曲），我可以更好地思考，也更容易活在当下。间接地，我的情绪也稍微好了一些，因为清醒的感觉真好。我目前每天服用5毫克，但可能很快会增加到10毫克。

Pitolisant 最大的缺点，或许也是唯一的缺点是它的价格。在我的国家，一粒 20 毫克的药片大约要 10 欧元。考虑到我是纯合 CYP2D6 弱代谢者，我只需要其他人所需剂量的一半就能达到同样的效果。因此，目前我每天的清醒度成本约为 2.5 欧元（5 毫克），如果我决定继续服用，可能很快就会达到每天 5 欧元（10 毫克）左右，这相当于一杯星巴克咖啡的价格。  除了头痛、焦虑和失眠之外，它几乎没有副作用，但这些副作用几乎不高于安慰剂水平。到目前为止，我还没有出现任何副作用。如果匹托利桑特最终被证明是一种有效的 痴呆症预防工具，我也不会感到惊讶 ，因为保持活跃的大脑本身就具有保护作用（同样，抑郁状态本身也具有神经退行性——既直接影响大脑活动，也间接地通过影响大脑活动和生活方式）。 如果一定要我给出一个数字的话，我会说服用后我的清醒度大约提高了20-30%。我预计随着耐受性的积累，这个数字会随着时间的推移下降到10-15%左右。根据文献，应该不会出现耐受性积累，但“科学”文献却声称 莫达非尼 或 右佐匹克隆也会出现同样的情况……考虑到我如果完全清醒的话，生活会好得多，每天5欧元的花费也算不上什么。以后我会写一篇更深入的关于匹托利桑的文章。 — ## 颂扬育亨宾 最近，我一直在尝试一些药用级盐酸育亨宾。育亨宾是一种α-2受体拮抗剂。由于α2肾上腺素能受体位于突触前末梢，相关的胃肠道偶联信号会“解除”去甲肾上腺素能突触的抑制（去甲肾上腺素信号的基本原理在此有更详细的解释）。换句话说，它会抑制交感神经紧张。因此，它不仅是一种很好的减脂剂，也是一种很好的短期兴奋剂。 低剂量服用时，它的效果很微妙，没有任何刺激性。服用后，我变得警觉，思维也更清晰。几乎没有欣快感（例如服用咖啡因、 哌甲酯或 麻黄碱时会有这种感觉）。我的情绪更加强烈，也更加深沉。我的性欲也明显增强了。事实上，在我的国家，育亨宾唯一获批的适应症是治疗勃起功能障碍。  约会前，警觉性略高一些、情绪略好一些、情感略浓一些，加上性欲略强一些，效果尤为显著。但最大的缺点是，我会对她产生积极的影响，比如，我会觉得她比实际情况更令人兴奋、更有魅力。这与罗伯特·萨波斯基在吊桥实验中的发现类似。摘要：男性参与者走过一座令人恐惧的吊桥。一半参与者在桥中间遇到了一位魅力女性。另一半参与者在过桥后才遇到这位魅力女性。在桥中间遇到这位魅力女性的人认为她更有魅力，因为吊桥引起了生理兴奋。 它是我目前唯一使用的兴奋剂。我只在低剂量下使用，即使1.25毫克也能持续几个小时，大概是因为我是一个纯合的CYP2D6弱代谢者，这延长了育亨宾的作用。事实上，对我来说，育亨宾的半衰期大约是6-10小时（而不是1-2小时），因为我有两个“坏”CYP2D6（一种代谢育亨宾的酶）的拷贝，这使得育亨宾对我来说几乎是完美的兴奋剂。 我不使用咖啡因，因为它会影响我的睡眠。我不使用莫达非尼，因为服用它后，我的工作效率会比预期更高，最终导致我浪费大量时间。莫达非尼也让我难以入睡，因为我服用的微剂量雷沙吉兰会增强并延长其药效。我不使用其他兴奋剂，例如麻黄碱、哌甲酯或安非他明，因为它们的药效太“刺激”，因为其中含有吗 氯贝胺，而且我认为它们可能具有 神经毒性，尤其是安非他明类药物。 — ## 每天花 2 分钟，幸福感增加 5% 在过去一个月左右的时间里，每当我进入公共交通工具时，我都会开始做一个非常简单的 1 分钟感恩练习，大约每天两次。 我闭上眼睛，开始思考五件让我感激的事情： * #1：今天发生的一件美好的事情（例如，我和朋友散步时进行了一次愉快的交谈。） * #2：今天晚些时候即将发生的美好事情（例如，晚上去跑步。） * #3：与我的个人关系有关的某事或某人（例如，我和我的兄弟姐妹相处得很好，我甚至有他们。）  * #4：我生活中的一件大事（例如，我被允许在我非常感兴趣的领域工作。） * #5：此刻的美好事物（例如，感觉特别好，休息得很好） 人脑是一台模式识别机器，经过训练后，能够识别常用事物的模式。例如，如果我训练自己寻找红头发的人，那么用不了多久，我就会到处都能看到红头发的人。如果我经常下棋，我的大脑就能更好地识别棋局模式。 同样，如果我经常思考值得感激的事情，我的大脑就会更好地“感恩”，因为负责任的神经网络每天都会接受训练，以找到值得感激的事情的“模式”。 随着时间的推移，这些感恩的想法更容易涌现——要么在一天中的随机时间自发出现，要么专门为了缓解压力、担忧或怨恨而出现。在这两种情况下，这些感恩的想法都能切实地改善我的情绪，提升我的幸福感。就付出的努力和回报而言，这个感恩的小习惯可能是我养成的最好的习惯。 — ## 关于酒精的故事 我目前正在急诊科轮岗。我见过各种稀奇古怪的事情，包括吞下剃须刀片、药物引起的精神病、主动脉夹层（目前为止只有一次）、肛门塞塞进肠道深处，以及其他各种各样从滑稽到令人不安的事情。 我迄今为止见过的最令人不安的病例之一是一位40岁的男子，他来的时候身上散发着一种难以想象的令人作呕的气味。结果发现他得了一个10×5厘米的肛周脓肿。这个脓肿是我大多数同事（其中一些人在那里工作了20年）见过的最大的脓肿。这位男子可能已经带着这个脓肿生活了好几个星期，甚至几个月。他告诉我们，他才长了4天…… 阴茎部分自发破裂（那味道！！）后，他的屁股上又出现了一个大洞，一直延伸到阴囊。就在那时，他决定去急诊室。部分组织坏死，需要进行手术，随后使用真空系统闭合伤口。 手术前，他的妻子和10岁的儿子也加入了进来。他的儿子戴着哈利·波特式的大眼镜，额头很小，鼻子很短，嘴巴微张。他穿着一件超级英雄的T恤。他在急诊室里走来走去，四处张望，看起来真的像个智商50以下的人（不知怎么的，看他那双死气沉沉、容易受骗的眼睛就能看出来）。  这是典型的胎儿酒精综合症案例。他即将面临艰难的一生。  

出于悲伤和好奇，我做了一些研究。胎儿酒精综合症是胎儿期接触乙醇最严重的表现形式。其表现型范围很广，从完全智力低下到只有轻微受损（无人能辨别）不等。显然，饮酒越早、越频繁、越严重，表现型就越严重。 除了铅中毒（目前估计，人类每年因此损失约 10 亿个智商点！）之外，胎儿酒精综合症，包括其接近正常但不太严重的表现，可能是目前困扰人类的最大智商杀手之一，更不用说生活感受和质量的下降了。 最严重的胎儿酒精综合症（FAS）患者的预期寿命仅为34岁，20%的死亡是自杀。许多不太严重的胎儿酒精综合症患者，其神经认知发育会受到轻微损害（例如，智商比正常人低5-10分，多动症和自闭症症状比正常人更严重）。据估计，全球约有10%的女性在怀孕期间饮用酒精，受影响的人数估计在每20人中就有1人（重症病例）到每7人中就有1人（轻症病例）之间。  如果数据正确，这意味着即使从未喝过一口酒，大约十分之一的人也会在日常生活中受到酒精的影响。 更新：继上周之后，上周简报里提到的那个“脓肿”患者，结果发现根本就不是“脓肿”，而是大面积坏死性肛门直肠癌，并伴有多个器官转移。他可能还能活几个月左右。 — ## 熟悉原则具有误导性 我每天都会遇到一些人，他们害怕邪恶的合成分子（药物），但却可以毫无顾忌地服用十几种天然混合物（草药补充剂），这些混合物被认为是好的，或者至少危害要小得多。  酒精每年夺走约400万人的生命，烟草制品每年夺走约600万人的生命，约占所有死亡人数的15%。如果饮酒和/或吸烟的人每人服用三种不同的神经药物（比如艾司西酞普兰、安非他酮和曲唑酮），他们的健康、大脑、亲人和社会都会少受很多影响！  如果你告诉别人你有喝酒或吸烟的习惯，他们通常不会眨眼，但如果你告诉他们你服用三种神经药物，他们肯定会用奇怪的眼神看着你（“你怎么能这样对待你的大脑？！”）。同样，如果有人服用了大量草药补充剂，而这些补充剂都含有大量的生物碱，其作用机制（以及长期安全性！）尚不清楚，他们很少会再多看一眼（尤其是在如今，所有这些有影响力的人都在推广补充剂以牟利），但同样是这些人，通常永远不会服用那些作用机制和长期安全性众所周知的药物。# 我在这里更详细地讨论了这一点： 为什么我避免使用草药补充剂 — ## 精神病学随笔：第三部分 * 氯胺酮的主要好处  是可以迅速减少自杀意念——这也为医院/医疗系统带来了很多收入。 * 很多时候，病人会声称“药物失效了”。然而，我们不可能透过平行空间，窥见如果不服用药物，病人现在会经历什么。比如，他们的抑郁和焦虑程度可能会增加30%。而且，很多时候，人们已经习惯了服药后的精神状态，以至于认为它一直都是这样。 * 临床应用的主要抗抑郁药评分系统 (MADRS/HADS) 中，有关于“食欲不振或体重下降”和“失眠”的评分，但没有关于“食欲过旺或体重增加”和“嗜睡”的评分。难怪喹硫平和其他镇静药物效果如此显著，而兴奋剂（会导致睡眠减少和食欲不振）通常效果不佳。 * 抗抑郁药即使剂量很低（例如2.5毫克艾司西酞普兰）也能取得不错的疗效，这也能减少副作用。遗憾的是，大多数医生从未考虑过将抗抑郁药的剂量设定在“安慰剂”的范围内。此外，迅速增加每个人的剂量也是没有意义的——首先，效果并不会显著提高；其次，副作用会增加；第三，在需要的时候，药量也无法再增加。 * 精神科医生开喹硫平就像开糖果一样……它毁了很多人的生命和健康。最大的好处是，人们不再对自己构成危险，也不再成为他人的负担。 * 据估计，幻听，尤其是幻听的终生患病率在 10% 至 20% 之间。 * 说到精神类药物，每个人的反应都因人而异。数十亿个随机对照试验和随机对照试验的荟萃分析无法告诉你某种药物在个体层面上是否有效或是否耐受。这与大多数非精神类药物截然不同。 * 有些病人痴迷于神经药理学：“一定有某种神经递质或大脑区域能解释你的现状。你只需要拨动正确的拨盘，你的生活就会步入正轨。” 但通常情况下，情况并非如此。 * 沃替西汀不会引起性功能障碍的说法纯属无稽之谈。它肯定会引起性功能障碍，只是比其他SSRI类药物的副作用小一些。  * 安非他酮不应该用于焦虑抑郁患者，这是一个误区  。现有数据表明，安非他酮似乎不会加重焦虑（除了第一周左右），而且其缓解焦虑的效果几乎与血清素类抗抑郁药一样好。  * 几乎所有服用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）的人都会出现性功能障碍——尽管很多人只是没有意识到而已。 沃替西汀 比其他SSRI药物导致性功能障碍的可能性略低，但仍远高于安慰剂。对性功能无影响的抗抑郁药包括阿戈美拉汀、米氮平、 瑞波西汀和奈法唑酮。改善性功能的抗抑郁药包括 吗氯贝胺、 司来吉兰、丁螺环酮和 安非他酮。与大多数恼人的副作用（腹泻、焦虑、口干等）不同，性功能障碍很少会自行消失。 * 阿片类药物 不仅具有极好的止痛功效，而且也是极好的情绪止痛药。 * 如果抑郁症是由“脑部疾病”引起的，为什么我需要治疗？病因学和病理生理学是不一样的。我需要抗抑郁药来改变神经递质、神经发生和基因表达（病理生理学），但我需要治疗，因为我的思维或生活中的某些事情出现了问题（病因学）。我在这里更详细地讨论了这个问题： 我应该选择哪种抗抑郁药？ * 大多数人谈论抑郁症时，指的是一种长期不快乐的状态，几乎没有快乐，有些焦虑，以及对生活普遍不满意。这与作为一种生物机制或实体的“重度抑郁症”（以基线显著变化为特征）截然不同。 — ## 病例报告——索马鲁肽治疗暴饮暴食 两年前，我的一个朋友向我介绍了他的一位患有暴食症的女性朋友。那时，她已经与暴食症抗争了近十年，服用过无数的抗抑郁药、情绪稳定剂和抗精神病药。她还曾两次因饮食失调而住院康复。 我建议她服用 索马鲁肽。当时，关于GLP-1激动剂及其对多种疾病疗效的学术文献非常少。因此，他们的医生都没听说过这种药物（当时人们对它知之甚少），所以他们没有开这种药。 我给她配了两支笔，并向她解释了为什么这药对她有帮助。她同意试试。我们的计划如下：开始服用司美格鲁肽 -> 停止暴饮暴食 -> 养成健康的饮食习惯 -> 达到一个切合实际的目标体重 -> 保持健康饮食习惯，在六个月内保持不暴饮暴食的生活，并达到她切合实际的目标体重 -> 逐渐减量。

一切都按计划进行。自从第一次服用索马鲁肽大约8个月后，她就再也没有出现过一次暴食发作。现在距离她逐渐减少索马鲁肽用量已经过去了一年（也就是20个月后）。  我昨天和她谈过了，她现在仍然没有暴饮暴食，而且非常高兴摆脱了暴饮暴食的枷锁和羞耻感。她的体重也比以前轻了大约10公斤，BMI也恢复了正常。她的饮食习惯恢复了正常，食物在她生活中不再扮演重要角色。她对某些食物的恐惧也消失了。而且她已经不再服用精神类药物了。  教训：有时，“精神”障碍可以通过代谢和/或激素干预得到有效治疗。 — ## 精神病学随笔：第二部分 * 米氮平 首先是一种强效抗组胺药。 * “难治性抑郁症”这个标签  确实很糟糕，因为它会加剧绝望（“永远不会好转”）和无助（“我对此无能为力”），并使患者相信他们患有“无法治愈”的抑郁症——尽管在许多情况下，他们要么是生活中发生了一些非常糟糕的事情，要么是他们上一位精神科医生能力不足（例如，尝试 SSRI，如果 SSRI 不起作用，则尝试 SNRI）。 * 快感缺乏症也需要与“分裂型”人格区分开来，因为精力不足和兴奋感低是某些人天性 的一部分 ，而且没有办法“逆转”这些症状，因为这是他们的天性。 * 行业赞助的试验的样本经过严格筛选，只有大约 10-20% 的精神病门诊患者（以及低于 5% 的精神病住院患者）符合参加试验的选择标准。 * 把 喹硫平 当做抗抑郁药辅助用药简直荒唐……而且这种事还真是屡见不鲜。唯一的好处就是它能当安眠药。 * 那些除了吃药什么都不想做的人，通常是那些已经吃了14种不同药物却似乎毫无效果的病人——就算有效，药效也很快“失效”。虽然有些人的神经生物学确实出了问题，无法修复，但很多人可能并没有 他们想象的那么严重的“化学失衡” 或“脑部疾病”，而是生活状况很糟糕。我完全支持吃药，但前提是它们真的能帮助我振作起来，改变我的生活。 * 在治疗焦虑方面，布丙酮 并不比其他抗抑郁药更糟糕！ * 非典型抑郁症 与“肾上腺疲劳”确实有很多相似之处，例如，两者都有HPA轴功能减退、长期情绪低落、疲劳、睡懒觉、整天躺着、暴饮暴食以及过度敏感等症状。在这两种情况下，患者服用 氢化可的松后都会感觉好一些。 * 很多人盲目地信任医生，因为作为医疗专业人士，他们应该知道什么才是最好的。但不幸的是，事实往往并非如此。事实上，大多数人信任医生就像信任父母一样，直到他们意识到父母常常满嘴胡言乱语。 * 无论出于何种原因，舍曲林都以性功能障碍发生率特别高（与艾司西酞普兰相比）和比其他 SSIR更严重的腹泻而闻名，因此它获得了恰当的绰号“squirtraline”。除此之外，舍曲林是一种很好的 SSRI，因为它对 多巴胺转运蛋白有亲和力。 — ## 关于咖啡因耐受性的思考 对我来说，即使连续几天只喝少量 咖啡因 （比如一杯绿茶、一杯可乐），我的基线能量也会大幅下降。喝完咖啡因后，我感觉良好一小时后就会略微下降。一周后，我需要咖啡因才能感觉“正常”。 我醒来后也开始感觉更加昏昏沉沉。通常我醒来时精力充沛，可以立即开始做事。在咖啡因适应状态下，我醒来时感觉昏昏沉沉的。 我不知道自己是否是个例外，但对我来说，咖啡因索取的远远多于它给予的，而且我一次又一次地意识到了同样的事情。 相反，彼得·阿提亚在最近的播客中声称，尽管他每天摄入200-300毫克咖啡因，但如果他一天完全不摄入咖啡因，他感觉不到任何变化。（不过他也声称，服用200毫 克莫达非尼后他“没有任何”感觉 ，因此“需要”400毫克——所以，这或许只是他的自我意识出了问题……或者，在兴奋剂方面，他确实是一个异类。） 我们每个人都是不同的，有些物质与我们独特的神经生化/遗传/内分泌结构相符，而有些则完全不合我们的胃口。唯一的办法是通过谨慎的实证研究进行自我调查。尽管如此，由于许多人“盲目”摄入咖啡因，短期不适的自我实验或许是值得的——因为它会影响人们未来几年的感受和表现。 — ## 精神病学随笔 * 当医生感到沮丧时，他们更愿意称之为“倦怠”。 * 大多数人认为，所有有自杀念头的人都是重度抑郁发作，抑郁症让他们“思维混乱”。虽然有时确实如此，但并非总是如此。有些人已经跌入谷底，他们自己也清楚这一点。他们想要结束痛苦，并不一定意味着他们“精神失常”。 * 统计学显著性并不意味着一种药物有效，或者根本就有效。如果我们对10万人进行试验，几乎任何微小的差异都会具有统计学显著性（但不一定具有临床意义）。 * 如今，在医学界乃至更广泛的社会层面，“抑郁症”一词已拥有多重含义。 抑郁症的神经生物学过程 （与神经“程序”导致的功能急剧下降有关）被称为抑郁症，其含义与一种非特异性的慢性不快乐状态、“我讨厌我的生活”、自我厌恶、自尊心低落以及精力和兴奋感低落等症状相同。声称“我一生都抑郁”的人通常并非患有神经生物学抑郁症，而是属于后者。 抗抑郁药 通常对前者有效，但对后者效果不佳。一些药物确实有帮助，但在很多情况下，它们只是暂时的，直到享乐主义的“跑步机”开始运转（“药物失效”）。此外，抗抑郁药的临床试验招募的是当前正处于抑郁发作期的受试者，而不是长期不快乐的人。 * 人格并不像大多数人格心理学家和精神病学家所认为的那样固定。 * 有一种说法认为兴奋剂会让人焦虑。这种说法有时正确，有时错误。尤其是对于临床上患有 注意力缺陷多动症 或“快脑子”的人来说，兴奋剂会让人反应迟钝，因为它们能“稳定”注意力，从而减少思维奔腾。此外，通过增加儿茶酚胺信号，可以提高动力、热情和自信心，也能起到相当不错的抗焦虑作用。 * 许多患有双相情感障碍1型的人会发展出与精神病患者类似的“痴呆症”（“残留阴性症状”），这可能是因为大脑长期处于类似安非他明的超负荷状态而疲惫不堪。（我确实相信 安非他明 最终可能会导致类似的问题。） * 一位患者的评论很好地代表了临床精神病学的现状：“我从未真正想过自杀，直到我决定致力于恢复心理健康，听从所有精神科医生的建议，吞下所有药物。思瑞康。利培酮。我睡了很久，内心却像死了一样。”  * 抗精神病药物 将疾病从激动和躁狂转变为镇静和空虚，而这些本身也是一种疾病（但它们对其他人的困扰不那么大）。 * 精神病学现行的“诊断加药物”策略，让人们感觉比实际情况更“疯狂”。假设一位病人来就诊，抱怨自己“抑郁”。15分钟的问诊后，你告诉他：“不，你实际上患有持续性心境恶劣障碍、社交焦虑症、广泛性焦虑症、注意力缺陷 多动症，并且有分裂样人格特质。” — ## 当谈到神经药理学时，第一性原理有时不起作用 很多时候它们确实有效，但有时却无效。  雄激素受体在腹侧被盖（中脑边缘动机系统的多巴胺来源 ）中大量表达。因此，当一个人被给予外源性 睾酮时，除了无数其他效应外，一些与多巴胺信号相关的变化也随之发生，例如性欲增强、动机增强、冲动性增加、情绪变得更加深沉等等。  相反，当某人服用非那雄胺时，雄激素信号会减少（因为与 T 相比，DHT 是一种更有效的雄激素受体激动剂），这也会影响多巴胺信号。  我是幸运儿之一。除了一周的勃起无力和几周的乳头肿胀外，我没有明显的副作用。然而，我确信，即使我 声称 没有明显的影响，我几乎肯定会有可测量的影响。例如，如果有人统计我考虑性的次数或我生气的次数，服用非那雄胺后，这些影响可能会降低，即使我没有意识到。 无论如何，几个月前，我决定添加微剂量的 雷沙吉兰 （一种选择性不可逆的 MAO-B 抑制剂）来抵消由于 5aR 抑制导致的多巴胺能张力的（假定的）降低。  我考虑这个问题已经有一段时间了，但一直犹豫不决，因为我确实有一种“用耳朵肌肉咔哒作响”的抽搐（很难解释——从外部看不出来，但即使是良性的，也仍然很烦人）。考虑到多巴胺与自动行为和冲动行为的关联，我担心雷沙吉兰会使情况恶化。奇怪的是，服用雷沙吉兰几天后，我发现自己几乎没有出现这种抽搐，而且雷沙吉兰总体上降低了抽搐频率，尽管我的第一性原理预测情况并非如此。 — ## 关于性高潮频率的思考 在过去的几个月里，我尝试改变我的性高潮频率。  大约一周没有高潮后，我开始感觉精力充沛了一些，情绪也稍微活跃了一些。大约两周后，情况开始变得有趣起来。这时，我变得相当焦躁不安（而且性欲旺盛！）。我经常梦到做爱。音乐听起来也更好听了，我的生活也明显更有活力了。精力水平比平时高得多。这是一种非常棒的状态。  不幸的是，到了第三周及以后，我的睡眠质量开始下降，经常在凌晨3-4点醒来，无法再次入睡。即使前一天晚上服用了 唑吡坦或普瑞巴林，这种情况仍然会发生 。对我来说，这种睡眠混乱的状态永远无法消失。 这类似于禁食，也会导致许多人失眠。每当下丘脑的主要驱动力（睡眠、性欲、食物驱动力）得不到满足时，一系列神经系统就会发生变化，其中包括下丘脑肾上腺素（HPA）轴，导致皮质醇水平 升高。 我目前为止的记录是7周（虽然我不得不放弃，因为我的效率严重下降）。出于好奇，我测量了基线、第3周和第6周的睾酮和游离睾酮水平。除了正常的波动外，没有发现任何显著变化。 每当我高潮时，所有的好处都会消失——失眠也一样。我通常会连续几天睡9个小时。如果我在短时间内达到两次高潮（例如，同一天或连续两天做爱——我从不自慰，只通过性爱达到高潮），我就会感觉相反。我不会感到精力充沛、活力四射，而是会感到精疲力竭，持续几天都感觉“麻木不仁”。（对我来说，进行TRT疗法后 ，持续时间会缩短到1-2天，而不是3-4天。） 我将这些变化部分归因于多巴胺传递的增加 ，尽管我确信许多其他大脑系统也会发生变化，可能朝着代表轻躁狂的大脑状态的方向变化。  对我来说，我一直以来坚持的策略是每周大约一到两次高潮。在这个频率下，我总能从精液滞留状态中获益良多。纯粹从“最大化感受”的角度来看，一周到十天会更好，尽管性爱和亲密关系对我来说在这个人生阶段太重要了，不能把它减半。  如果我坚持超过 14 天，我就会早上很早就醒来，直到睡眠不足开始占据主导地位，从而产生净有害影响。 （编辑：部分原因是我发现这些效果非常有趣，所以我又开始尝试TRT，这导致了我现在的“TRT lite”方案。在TRT lite方案中，类似的事情也会发生，尽管精液保留时间的变化大约缩短了一半。也就是说，在一周没有达到性高潮后，我通常会非常焦躁不安，性欲旺盛。） — ## 育亨宾——一种有价值的短期兴奋剂 最近，我对盐酸育亨宾进行了一些实验，这种药物在我国的药店有售（用于治疗勃起功能障碍）。 育亨宾抑制α-2-肾上腺素受体。这些受体与G蛋白受体信号的抑制级联偶联。鉴于这些受体通常位于突触前末端，因此它会抑制去甲肾上腺素的释放。  因此，育亨宾能够以一种比阻断去甲肾上腺素受体 (NET) 的分子（例如瑞波西汀或安非他酮）更“自然”的方式提升全身去甲肾上腺素的水平。我在这里更详细地讨论了 去甲肾上腺素的科学原理：神经递质简介（以及如何调节它们） 因为高剂量服用会很不舒服，所以我只服用非常低的剂量。我通常服用1.25毫克的单剂量，有时几小时后再服用第二剂。 育亨宾的主要优势在于其极短的半衰期，只有30分钟左右。因此，育亨宾可以在晚上8点服用，到11点应该就能完全排出体外。我是CYP2D6慢代谢者，这意味着育亨宾的半衰期对我来说要长得多。唯一一种半衰期与我相当的兴奋剂是尼古丁，虽然它刺激性不强，但也容易上瘾。Cave：高剂量的育亨宾毒性很大，尤其是对心脏、肾脏和大脑，而低剂量的育亨宾可能无害。几乎所有其他兴奋剂都是如此。一如既往，剂量决定毒性。 — ## 我的想法和观点很大程度上取决于我的神经生物学 几年前，我尝试过低剂量的 不可逆单胺氧化酶抑制剂（MAO）。服用了一小剂量苯乙肼后，3-4天（药物起效的时间）之后，我感觉有点像服用 MDMA那样。我突然有了远大的计划，对未来的展望也变得异常乐观。我感到无比的快乐和满足。 这种状态持续了几天后，我的神经生物学机能开始向相反的方向转变。随着单胺氧化酶（MAO）阻断剂的失效（我的神经递质系统开始进行反向调节，试图恢复平衡），我的想法和对未来的展望变得异常消极。我没有感到欣快，反而充满了焦虑和绝望。

出于好奇，我重复了这个实验几次。每次都让我大吃一惊，我告诉自己“冷静点，这是生物学。”但这几乎没有帮助——尽管我清楚地知道从神经生物学角度发生了什么。 服用MDMA后也会发生类似的事情。正常状态 -> 极乐与欣快（“我太爱我的生活了！”）-> 自杀星期二（“这有什么意义？”）。 我在这里更详细地讨论了我与抑郁症斗争的经历 。 我想以哲学家大卫·皮尔斯的一句话来结束本节： 如今，许多人早晨起床都感到困难。考虑到即使在“健康”人群中，慢性心境恶劣、 快感缺乏 和轻度抑郁症的普遍存在，这种惰性也就不足为奇了。如果回报如此微薄，何必费力呢？抑郁和缺乏动力的人可能会觉得生活“毫无意义”、“荒谬”、“徒劳”。虚无主义思想和焦虑的心态很常见。无力感和失败感会困扰着表面上成功的人。这个世界充满了精神崩溃的伤员。相反（由于进化的原因，这种情况并不常见），情绪亢奋或欣快轻躁的人往往会觉得生活意义非凡。强烈的意义感是他们生活的一部分。如果我们的幸福得到照顾——无论是通过基因、药物还是电外科手术——那么生命的意义似乎就会……照顾好自己。” 虽然我并不一定同意他的所有观点（例如，幸福 只是 神经生物学的观点），但他的观点是有道理的。 — ## 为什么我告诉我的家人和朋友避开大多数医生 尽管我自己就是一名医学博士，但我对现代医学的实践方式感到相当失望。大多数医生都是单一领域的专家。他们或许知道如何处理某种疾病……但大多只是从疾病本身的角度，而不是从患者的整体角度出发。 例如，一位杰出的心脏外科医生可能会让病人卧床时间过长，以保护手术修复。这位80岁的病人可能会在此过程中失去大量肌肉，以至于永远无法恢复正常的行走步态（这种例子我见过很多次）。 医生经常会让病人在医院里躺得比必要的时间长得多，因为如果病人过早出院，可能会产生法律后果。而且病人躺得越久，并发症通常就越多（例如，抗生素耐药性病原体感染只是众多例子之一）。让大多数病人早点回家或许才是更好的选择，即使这意味着其中5%的人会受到伤害。 此外，许多医生只是照搬前辈的教诲，不去查阅医学文献。因此，许多医生往往需要数年时间才能赶上最先进的实践。例如，在我工作的诊所，大约一半的医生甚至都没听说过索马鲁 肽。 此外，许多医生选择治疗方法主要是为了避免被起诉。因此，许多医生会为自己或家人选择与他们提供给患者的治疗方法不同的治疗方法。过度依赖选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）以及主流医学界对激素疗法 的回避  就是一个例子。 — ## 体脂率过低的危害 我最近和一个女人约会，她闭经两年多了。她手脚冰凉，血压高达105毫米汞柱，性激素结合球蛋白（SHBG）偏高，而且经常感到疲倦。 内分泌科医生不知道她出了什么问题，因为释放激素测试表明，如果受到刺激，她的下丘脑和垂体就能正常运作。 她告诉我，几年前她减掉了大约15公斤的脂肪。从那以后，她一直靠着意志力维持着这个体重。为什么没有一位内分泌学家（其中一位是大学教授）注意到这个重要的细节，我实在无法理解。瘦素在下丘脑性闭经中的作用早已为人所知（研究）。 同样，大约十年前，我节食将体脂率降至个位数（最低点是4.8%），并维持了大约一年（这或许是我这辈子犯下的最大错误）。我这么做主要是出于虚荣心。那时，我的精力水平极低，多种激素水平也低得可怜。我的精神状态也糟糕得多。 体重反弹并开始每日摄入3000千卡，即使多年后也未能完全逆转所有与饥饿相关的适应性变化。超生理剂量的“饱腹感”肽（胰岛素、GLP1激动剂、美曲普汀）大多能让我的情况恢复正常，尽管这仅限于服用期间。停药后，许多适应性变化又恢复了。 在我尝试过的所有干预措施中，瘦素疗法的效果最为显著。我 在这里更详细地分享了瘦素疗法的使用经验。 体重恢复后，神经性厌食症患者在很长一段时间内都会出现各种问题——即使他们恢复的体重超过了原来的脂肪量。例如，一项研究表明，即使在体重恢复4年后，患者的基线去甲肾上腺素水平以及刺激后去甲肾上腺素水平仍然非常低。 同样，在“最大输家”研究之后，尽管参与者的脂肪量恢复到了最初的水平，但他们的基础代谢率却出现了负增长，每天约500-600千卡（！）。7年后，唯一比现在低得多的激素是瘦素……（研究）。 似乎大脑会以某种方式“记住”饥饿期（无论是自我诱导还是其他原因），而且对许多人来说，这种适应性非常顽固，很难消失，就像肥胖症一旦变得肥胖就很难消失一样。（值得注意的是，  GLP-1激动剂在 治疗期间 只能降低体重/脂肪设定点， 但一旦停药，大部分体重就会反弹。） 这种“印记”是如何发生的？有两种可能性（至少我想不出其他任何可能性）。首先，适应发生在神经网络层面（现有网络的长期抑制或长期增强）。其次，适应发生在细胞层面（可能是由于基因甲基化导致关键神经元群体（例如POMC/CART神经元）中某些转录因子表达的持续改变）。 总而言之，长期维持体脂远低于脂肪设定点似乎会带来长期风险。有些人体重反弹，但很快就能完全恢复。而另一些人就没那么幸运了。我遇到过不少未能完全恢复的人——有些人甚至在体重比以前胖了很多之后仍未恢复。 我目前正在撰写一篇有关此问题的深入文章，以及如何解决此问题。 — ## 告别肿胀的乳头 几个月前，我开始服用微剂量的非那雄胺，从美容的角度减缓衰老速度（背景：性腺功能低下的人通常看起来比实际年龄年轻得多，而类固醇使用者甚至 TRT 使用者通常看起来都比实际年龄大得多。） 我的起始剂量是每隔一天服用0.05毫克。正如之前的新闻通讯中分享的那样，最初我的乳头有些肿胀，大约两三周后就消失了。 乳头肿胀是由于雄激素和雌激素失衡造成的。如果主要雄激素（双氢睾酮）下降，雌激素受体介导的基因转录信号就会增强。这会导致乳腺组织（包括延展性组织和乳头组织）增生。 服用非那雄胺4个月后，我最近把剂量加倍，每天服用0.05毫克（而不是隔天服用）。服用方法是将非那雄胺片剂研磨，然后与一定量的甲基纤维素粉混合，制成所需剂量的胶囊。你瞧，剂量增加后，我的乳头又肿了。 为了应对男性乳房发育的风险（这种风险在剂量改变之初尤其强烈，但随着组织“适应”改变的激素水平而大大降低），我服用了低剂量的雷洛昔芬（30 毫克）。 然而，服用 SERM 后，我感觉很糟糕——我的能量和情绪都跌到了谷底，我的情绪基调变得不存在，这表明雌二醇对于男性大脑正常功能的重要性。 仅仅几天后，我就停用了雷洛昔芬，并决定不再像使用选择性雌二醇（SERM）那样从降低雌二醇信号的角度来治疗乳头，而是通过增加雄激素信号来治疗。此外，我更喜欢局部/外用治疗，而不是全身性暴露疗法。 我需要一种不能芳香化的雄激素（因此，理想情况下，是DHT衍生物）。纯睾酮凝胶由于其芳香化特性，可能会使情况变得更糟，而且纯DHT据说会导致快速的猩猩化（即毛发快速增多）。 由于我倾向于局部治疗，因此雄激素必须强效（即在低毫克范围内具有高活性）。 鉴于其分子级效力和较弱的男性化活性，含氧雄龙的乳膏理论上是治疗乳头肿胀和预防男性乳房发育的理想选择。可惜的是，这类乳膏并不存在（而且至今无人尝试过）。 我取100毫克氧雄龙（我已将其送去进行HLPC测试，以确认其成分和纯度），将其研磨，然后与75毫升CeraVe保湿霜均质，最终得到每1毫升保湿霜中含有1.3毫克氧雄龙的浓度。如下图所示。

过去两周，我一直在乳头上涂抹这款乳霜，乳头肿胀立刻就消退了。我会继续用几周，然后慢慢停用。 几天前，我检测了血浆中的DHT水平（结果还没出来）。鉴于我知道自己服用非那雄胺后DHT的水平，检测结果应该能告诉我是否存在全身吸收（氧雄龙是DHT的衍生物，它显然会与DHT检测结果发生交叉反应）。 即使有，以每天1毫升的剂量，最大吸收量也相当低（每天最多1.3毫克）——而且考虑到它非常有利的雄激素-合成代谢比例，我并不介意任何吸收。此外，我计划只使用这款凝胶一个月左右。 到目前为止，它似乎完全按照预期完成了任务。 编辑：血液测试结果显示，我的 DHT 水平保持不变，表明没有明显的全身吸收。 — ## 我目前的用药方案（2024 年 5 月） 我每天服用的药物 * 别嘌呤醇（150毫克）： 帮助我的尿酸水平保持在5毫克/分升以下。文章 点击此处。 * 非那雄胺（0.05毫克）： 让衰老“更优雅”。 深度文章： 我使用低剂量非那雄胺锁定青春活力的经历 * 吗氯贝胺（2x 37毫克）： 让我变得更快乐、更高效，也变得更“优秀”。文章 在此。（2024年12月编辑：因吗氯贝胺降低智商而停药） * 雷沙吉兰 (0.025 毫克)： 通过提高多巴胺水平来平衡吗氯贝胺介导的血清素升高。即使是这种纳米剂量也相当有效。文章 在此。多巴胺的重要性在 此讨论。（编辑于 2024 年 12 月：因停用吗氯贝胺而停药） * 美曲普汀 (1毫克)： 用于“修复”我二十出头时期饮食不足造成的损伤。文章 在此。（编辑于2024年12月：停药是因为我发现在体脂率达到12-14%时，我的身体感觉良好、机能正常，而且看起来也很好。我确信服用美曲普汀两年后，我的长期适应情况良好。） * HCG（100 IU）： 基本上是TRT“精简版”。在这个剂量下，我的睾酮水平高于900ng/dl，E2为35，而且我甚至没有停止分泌（我的LH和FSH处于正常范围的最低值）。更多详情请见： 我的TRT精简版方案 * 尼古丁口香糖： 我工作的时候都会嚼尼古丁口香糖。文章 在这里。（编辑于2024年12月：将我的尼古丁摄入量减少到每天1小时。） 我每周服用的药物 * 雷帕霉素（5毫克）： 非那雄胺可以抵消男性衰老带来的美容方面的影响，而雷帕霉素则可以抵消衰老过程本身的许多方面。文章 点击此处。（编辑于2024年12月：目前正在享受为期三个月的寒假） 我偶尔服用的药物 * 三唑仑（0.0625 毫克）： 每当我难以入睡时，我都会舌下含服低剂量的三唑仑。我大约每周服用一次。咪达唑仑或许是更好的选择，但目前我懒得从其他欧盟国家进口。文章 在这里。 * 伐昔洛韦 (1克)： 我每次约会前都会服用1克伐昔洛韦——至少在确认她的HSV-2感染情况之前。大约每周2-3次。文章请见 此处 （“疱疹抗病毒药物”部分）。 我偶尔服用的娱乐性药物 * 裸盖菇素（500毫克-1克）： 一个下午就能完成相当于一个月的心理治疗，效果非常好。大约每月一次。文章 点击此处。 * 1,4-丁二醇：  GHB 的前体。乙醇的绝佳替代品，我很少喝乙醇。对睡眠无不良影响，也不会宿醉。大约每隔一周服用一次。 我目前正在尝试的药物 * 肾上腺素（50-100 微克）： 寻找一种不影响睡眠的短效兴奋剂。目前只服用过两次，效果令人失望。用肾上腺素笔提取。（编辑于 2024 年 12 月：已停用） * 育亨宾（1.25-2.5毫克）： 寻找一种不影响睡眠的短效兴奋剂。比肾上腺素更有前景。更多信息，请参阅每周观察“育亨宾颂”。 * 安非他酮 (8毫克-37.5毫克)： 目前正在试验微剂量安非他酮。文章 在此。（编辑于2024年12月：已停止） 我感兴趣的药物 * NSI-189： 很快就会拿到医药级的NSI-189。（编辑于2024年12月：很有希望）。更多信息，请参阅每周观察“我的NSI-189使用体验”。 * Pitolisant  （编辑于2024年12月：有希望）。更多信息，请参阅每周观察“Pitolisant - 纯粹的觉醒”。 我最近停止服用的药物 * 索马鲁肽： 目前，我想增重一点，但索马鲁肽让我无法实现这个目标——即使每周只服用0.1毫克。文章 在这里。 我服用和/或尝试的许多药物，都是以极低的剂量服用，以“微调”我认为值得改善的症状。不幸的是，微剂量药物的概念闻所未闻。 编辑：我的新协议：  2024 年发生了什么变化？ — ## 客观测试和表型之间存在脱节 彼得·阿提亚声称他的脊柱核磁共振成像结果看起来很糟糕，但他却没有任何症状。同样，许多人椎间盘突出，却完全没有症状。相反，有些人即使只有微小的椎间盘突出，也会感到剧烈疼痛。 同样，有些人有“阿尔茨海默症大脑”，但他们的认知能力似乎或多或少正常，而其他人有明显的痴呆症，但大脑看似正常。 我有个朋友患有胼胝体发育不全，从核磁共振扫描来看，他的大脑像外星人一样不典型，而且“怪异”。然而，他本人却是一位专业且社交能力强的精神科医生。 许多血液中睾酮水平低的人并没有表现出睾酮缺乏的体征和症状。他们体毛茂盛，性欲旺盛，精力充沛，并且很容易增肌。而另一些人则表现出各种低睾酮症状，但游离睾酮水平处于参考值范围的中间水平。 例如，我的睾酮水平是 600ng/dl，并不等于你的睾酮水平 600ng/dl（无论游离水平如何）。我和你的雄激素受体 (AR) 多态性可能不同。或者我们的 AR 密度可能不同。或者我们的 5-α 还原酶（一种将睾酮转化为更强效的双氢睾酮 (DHT) 的酶）的版本或含量可能不同。或者我们的 3-α-羟基类固醇脱氢酶（一种将雄激素转化为活性较低的代谢物的酶）的版本可能不同。或者我们的雄激素诱导的转录因子变化（包括组织特异性差异）的数量可能不同。或者我们对雄激素敏感基因的可及性可能不同。诸如此类，不胜枚举。 别误会，客观检测结果（例如实验室值、影像学数据）与表型之间确实存在很强的因果关系，但我已数不清有多少次见过这种联系不成立的例子。客观检测结果本身可能极具误导性，因此需要结合临床检查进行解读。 — ## 微剂量司美格鲁肽 我个人认识大约十几个人通过微剂量服用 索马鲁肽获得了成功。几乎每个人，包括我过去的自己，都成功地用它来瘦身并保持身材。  剂量通常在每周0.1毫克至0.25毫克之间。此外，大多数人每周至少服用三次效果更佳，因为这样可以保持血浆浓度更稳定。 在我的国家，一支含4毫克索马鲁肽的Ozempic笔大约售价150欧元。以每周0.1毫克（相当于每天按压一次）的剂量（这是我用过的剂量）计算，一支笔可以使用40周，相当于每天大约50欧元。此外，我和其他人发现，这些剂量除了会抑制食欲，以及可能需要计算卡路里以避免摄入量低于不明智的最低限度外，没有任何不良副作用。   — ## 关于 MTHFR 突变的思考 很大一部分人（西方国家大概50-60%）的MTHFR基因有两种常见突变之一。MTHFR编码一种参与甲基化循环的酶。人们普遍认为，携带其中一种突变的人应该补充甲基化的B族维生素。例如， 我补充L-甲基叶酸就是因为这个原因。 我认为，这些“突变”的重要性被严重夸大了。此外，鉴于它们的普遍性，这些“突变”应该被视为野生型。 在我看来，虽然声称抑郁症或多动症最终是由基因突变引起的听起来很酷，但这很可能与事实不符。作为此类突变携带者，最令人担忧的后果是同型半胱氨酸水平升高（这会严重损害 血管健康）。  — ## 生活不是“寻找自我”，而是创造自我 多年来，我一直在努力“塑造”自己，成为自己想要成为的人（目标是不断进步）。为此，我运用了许多工具和策略（例如冥想、心理治疗）。 然而，在我看来，最有趣的工具是生物干预。比如说，假设我想变得更有动力、更高效。鉴于这种动力部分受 多巴胺能控制 （例如，动力更强的人平均多巴胺信号更强），通过策略性地提高多巴胺水平（例如，服用低剂量的MAO-B抑制剂、 睾酮），我的动力就会自动增强——无需任何其他需要意志力的输入。 相反，假设我想做相反的事情——变得不那么有动力，更“冷静”。鉴于“冷静”部分受 血清素能控制，通过提高我的血清素水平（例如， 通过少量抑制MAO-A），我的动力就会自动减少一些，而更“冷静”。 理论上，我可以微妙地调整我的性格，就像我在图形均衡器上调整音乐一样。如果设置极端，最终输出将发生根本性的变化。如果设置不那么极端，变化就会更加微妙。 这甚至可以更加元化。通过操纵这些神经递质，我可以元化地操纵我对进步的渴望，而不是一开始就渴望现在。 神经药物干预会改变我的“性格”吗？当然！我的性格只不过是我的感觉、思维和行为模式——最终源于我的经历/学习、大脑连接和大脑功能——所有这些都会通过生物干预在不同程度上发生改变。 例如，决定每天喝咖啡的人，其感觉、思维和行为都会发生微妙的变化——也就是说，他们的性格会发生微妙（或不那么微妙）的变化。鉴于大脑的运作方式取决于其使用方式，因此，长期接触咖啡因也会在一定程度上（微妙）地改变大脑的运作方式。 无论如何， 神经药物或激素 对于个人发展而言都是更“传统”的工具的有力补充。 显然，一如既往，最好的协议是通过谨慎的经验自我实验找到的。 — ## 抑制IL-11信号可延长哺乳动物的健康寿命和寿命 近年来，针对特定蛋白质的单克隆抗体风靡一时。例如，针对TNF-α的抗体在过去20年左右的时间里改变了多种自身免疫性疾病的治疗。又如，针对白细胞介素13和14的抗体dupilumab（Dupixent），改变了特应性皮炎和哮喘的治疗。 上周发表了一篇激动人心的论文。作者们阻断了白细胞介素 11。迄今为止，白细胞介素 11 一直难以捉摸。人们认为 IL-11 主要以旁分泌方式发挥作用，这意味着它主要作用于邻近的细胞。 当炎症发生时 ，以及成千上万种其他情况发生时，细胞会分泌IL-11来促进邻近细胞的生长和炎症，从而起到某种“炎症放大器”的作用。这在损伤或感染的情况下是合理的。 然而，在衰老的背景下，这却是有害的。由于线粒体损伤、废物堆积、衰老细胞数量增加、CMV和EBV试图在免疫衰老状态下爆发等原因，炎症会随着衰老而增加。事实上，衰老被称为“炎症衰老”是有原因的。 其基本原理是，当IL-11被阻断时，炎症过程就会减少，而炎症过程通常与生长通路（例如mTOR激活、AMPK下调等）相关。因此，通过阻断IL-11来抑制炎症和生长，理论上应该可以延长健康寿命和寿命。 瞧！10天前发表的论文显示，寿命和健康寿命的增加方式与雷帕霉素给药时类似  （约增加25%）。如果这一发现能得到其他实验室（例如干预测试项目）的证实，将意义非凡。 我热切地等待着对基因异质性小鼠、灵长类动物的研究结果，并最终等待着人类抗 IL-11 抗体（例如用于治疗纤维化疾病）的批准。 — ## 心理治疗中对进化心理学的忽视 我的心理治疗师通常认为我的行为和想法是对童年早期经历的反应。比如，我花了很多心思和精力来改善自己的外表。我肯定没有从父母那里得到足够的无条件的爱！ 虽然早期儿童经历的数据集对于训练神经功能的软件方面（甚至可能是皮质连接的“硬件”方面）无疑很重要，但我们的许多驱动力和偏好无疑是由进化硬编码的。 例如，人类的贪婪、对他人钦佩的重视、对等级制度的兴趣、对他人看法的关注、对权力的追求、嫉妒的倾向、对性吸引力的渴望等等，不仅仅是幼儿阶段对逆境的反应，而是数百万年灵长类动物进化的结果。

虽然对大多数人来说，这或许显而易见，但对许多心理治疗师来说，却并非如此！这也对心理治疗产生了影响：如果某种偏好是硬编码的，那么即使那些导致创伤的经历被彻底处理，它很可能也不会发生改变。 — ## 我期待的II期药物 有几款药物我很期待。它们都是抗体药物，目前都处于II期临床试验阶段。而且，它们都是再生元公司生产的。 Mibavademab： 一种靶向瘦素受体的抗体，它可以变构激活瘦素受体（即，它激活瘦素受体而不与内源性瘦素竞争）。我对此充满期待，原因如下：首先，它可以帮助人们从饥饿引起的脑部变化中恢复（例如，长期存在的激素问题、长期存在的肾上腺素能张力降低）。事实上，相当多的人似乎无法从过去的节食中恢复过来——尤其是节食到体脂水平非常低的情况。其次，它可以帮助人们将体脂保持在他们想要的低水平，而无需进行与饥饿相关的适应性治疗。此外，瘦素是一种高度神经可塑性因子，似乎在预防 痴呆和神经退行性疾病方面具有巨大潜力。此外，从代谢健康的角度来看，它可以防止内脏脂肪堆积，并对代谢状况产生积极影响。我个人对所有这些都很感兴趣，一旦它获得批准，我迫不及待地想尝试一下。我 在这里更详细地讨论了我使用瘦素的经验。 Trevogrumab：  Trevogrumab 是一种肌生长抑制素抑制剂。肌生长抑制素抑制剂可以解除肌肉生长的抑制。这类药物不仅可以改变健美运动（以及其对雄激素的过度依赖），还可以极大地帮助肌肉量低（肌肉减少症）的老年人。灵长类动物实验数据令人鼓舞，它能够 100% 抵消 GLP-1 激动剂引起的瘦体重损失。 Garetosmab：  Garetosmab 是一种激活素 A 抑制剂。激活素 A 似乎与肌生长抑制素非常相似，但药效更强。例如，司美格鲁肽与 Garetosmab 联合使用可使肥胖猴子的瘦体重增加 7%（而仅使用肌生长抑制素抑制剂则无法抵消肌肉损失）。目前有一项人体研究正在进行中，旨在测试这两种药物与司美格鲁肽联合用于肥胖患者的疗效。我 在这里分享了我使用司美格鲁肽的经验。 — ## 我会服用什么：我针对常见健康问题的药物偏好 （显然，生活方式干预也很重要，但这不是本节的目的。） 高血压： 如果我要选择一种治疗高血压的药物，我会选择替米沙坦而不是其他抗高血压药物。替米沙坦是一种血管紧张素受体阻滞剂 (ARB)。它半衰期较长，并且由于其对PPAR-δ（一种参与脂肪酸代谢的转录因子）的脱靶效应，对代谢健康有益。PPAR-δ调节剂因其对耐力的影响而被世界反兴奋剂机构禁用。遗憾的是，大多数医生选择雷米普利或缬沙坦作为一线抗高血压药物——主要是出于历史原因。 血脂异常： 如果我的 ApoB 水平有问题，我甚至不会费心进行生活方式干预（这对脂质也没有多大作用），而是会立即服用 2.5 毫克瑞舒伐他汀（最低临床剂量的一半）加 10 毫克依折麦布。依折麦布可阻断胆固醇重吸收，并且几乎没有副作用。瑞舒伐他汀是一种他汀类药物（阻断 HMG-CoA 还原酶 - 胆固醇合成的关键酶之一），低剂量时主要靶向肝脏。此外，与其他他汀类药物相比，它非常亲水性，而缺乏亲脂性使其大部分位于血脑屏障之外。此外，已知 2.5 毫克瑞舒伐他汀可使 ApoB 水平降低约 39%。40 毫克药物虽然剂量是 16 倍，但也只能达到约 55%（因此具有更多的非肝脏全身影响）。不幸的是，我在医院经常看到有人开40毫克的瑞舒伐他汀。一位对他汀类药物不耐受的朋友，给自己配制了1毫克瑞舒伐他汀的胶囊，服用后不会有副作用（参考：临床最低剂量通常为5毫克）。对于他汀类药物不耐受的人来说，贝培多酸（Bempedoic Acid）是一种很棒的药物，但不幸的是，它价格昂贵且/或难以获得批准。 感染： 显然，抗生素的谱系非常广泛，“一刀切”的抗生素是广谱抗生素（这并不 好 ，因为它们会杀死大多数健康菌群）。对于大多数无并发症的感染，我认为大环内酯类抗生素是一个很好的选择，尤其是罗红霉素。罗红霉素被称为“医生的抗生素”是有原因的。它具有很长的半衰期，每天只需服用一次。它也针对细胞内细菌（例如支原体）。此外，它还能杀死衰老的成纤维细胞，并且继达沙替尼之后，可能是临床上最强大的 抗衰老药物之一。此外，与青霉素和头孢菌素类抗生素不同，它的谱相对较窄，不会对肠道菌群造成严重破坏。强力霉素和米诺环素都是不错的选择，前者具有抑制小胶质细胞的额外优势，因此有助于缓解神经炎症（以及潜在的 长期 COVID）。这两种药物对肠道微生物群的刺激都相对较小。此外，这两种抗生素还能杀死大多数人难以察觉的潜在共生菌（例如无症状的细胞内寄生虫感染）。对于真菌感染（例如酵母菌），一线治疗通常是氟康唑。我更喜欢伊曲康唑而不是氟康唑，因为伊曲康唑是 p-糖蛋白的底物，因此无法很好地渗透到中枢神经系统。除非必要，否则我不会让我的大脑接触这类药物。 糖尿病： 我认为一线药物应该是 GLP-1激动剂，因为它们能解决糖尿病的核心问题。首先，它们可以减轻体重，而内脏脂肪组织的减少会增加 胰岛素敏感性。其次，它们作用于下丘脑（更具体地说是 POMC/CART神经元）来改变胰岛素水平，而下丘脑通过直接控制胰腺、肝脏和其他组织的迷走神经，对血糖水平产生巨大影响。SGLT-2抑制剂也是很棒的药物。然而，与GLP-1激动剂不同，它们没有解决胰岛素抵抗的核心问题（内脏脂肪；脑回路缺陷），因此不如GLP-1激动剂。我 在这里更详细地讨论了我使用索马鲁肽的经验。抗糖尿病药物也可以被“正常”人用作代谢增强剂——而且有相当多的数据显示，这些药物可以在许多方面改善整体健康状况（例如，降低动脉粥样硬化、癌症或痴呆症的发病率）。我将在不久的将来发表一篇关于我使用代谢药物的经验的深入文章。 催眠药： 首先，催眠药不应该每天服用，失眠的主要治疗方法应该是行为疗法（我如何生物黑客我的睡眠）。但对于偶尔的失眠（无论是入睡困难还是睡眠维持困难），许多医生喜欢开唑吡坦，在我看来，由于各种原因，唑吡坦是一种糟糕的分子。在我看来，更好的选择是右佐匹克隆。两者都是 Z 类药物，但它们的“感觉”非常不同（并且在脑电图上产生的影响也完全不同）。根据我和一些朋友的经验，（es）唑吡坦可以让人安稳入睡，没有宿醉，而唑吡坦会破坏我的 Oura 数据，并可能导致各种梦游行为。事实上，两天前我值夜班的时候，半夜不得不送一位老太太去做CT扫描，因为她在同事给她开了唑吡坦后从床上摔了下来，撞到了头（尽管众所周知，唑吡坦绝对不能给老年人服用！！）。我 在这里更详细地讨论了我使用各种催眠药的经历。 — ## 反复试验的代价和回报 尽管我没有抑郁症，但过去十年里我尝试了大约十几种抗抑郁药。就像有些人经常喝咖啡 会感觉更好、更高效一样 ，我也想找到一种对我真正有益的药物。 为了尽量减少副作用，大多数情况下，我服用的是亚临床剂量的抗抑郁药（即低于规定的最低剂量）。 与其他实验类似，我尝试过的大多数抗抑郁药最终都失败了（尽管我学到了不少第一手的神经药理学知识）。我也经历了不少副作用（例如情绪迟钝、腹泻）。 只有一项实验取得了成功：  每天两次服用 37.5 毫克的吗氯贝胺。 服用高剂量时，我的认知和情绪会变得迟钝，而且我一直感觉“良好”。然而，服用亚临床剂量时，我的情绪谱基本保持完整。此外，服用后，我的精力略有增加，情绪略有改善，自信略有增强，对生活的热情也略有提升。看来它确实让我的感觉和功能比基线更好，而且几乎没有副作用。 我估计，吗氯贝胺在我近期和远期引起的变化的复合利益可能值得我多年来对抗抑郁药进行自我实验。 显然，某件事的二阶和三阶后果永远无法预测。例如，服用吗氯贝胺后，我的社交能力更强，恐惧感也更少甚至没有。这两种情况结合起来可能会导致我被车撞到，在这种情况下，吗氯贝胺不仅会造成净损失，还会使所有损失乘以零。但鉴于不作为也是一种作为，不服用吗氯贝胺也可能带来黑天鹅事件。 然而，总的来说，我觉得在我的生活中，谨慎的自我实验利大于弊。在我看来，找到真正合适的东西所带来的潜在益处，远大于随之而来的弊端（例如，几个不眠之夜）和罕见的风险（例如，被车撞到，PSSD）。 补充：写完这篇文章六个月后，我停用了吗氯贝胺，因为我发现吗氯贝胺会使我的智商降低大约10分。我一直觉得服用吗氯贝胺后我的认知能力受到了轻微的损害，但我不知道损害程度有多大。 — ## 选择丙泊酚！ 二月份，我因为盂唇撕裂做了肩部手术。麻醉师通常使用氟烷气体（例如异氟烷）来麻醉病人，因为氟烷气体价格便宜（这也是私人麻醉师如此青睐它们的原因），而且操作简便。 然而，术后大多数人都会感到恶心难受。更令人担忧的是，氟烷气体具有神经毒性。目前已有几篇论文试图将氟烷类药物暴露与痴呆症联系起来，并取得了一些成功。 因此，我请我的麻醉师用异丙酚代替氟烷气体（这个建议是我从二月份交往的一位麻醉师那里得到的）。我特意要求通过全静脉麻醉（TIVA）使用异丙酚。从“我睡得最好的一觉”中醒来后，我感觉好多了，一个小时后，我就在病床上学习了。而且，异丙酚对大脑健康的影响要温和得多。

— ## 微剂量服用非那雄胺，让衰老更优雅 大卫·辛克莱看起来比实际年龄年轻得多。他54岁了，但看起来像40岁。很多人（甚至他自己）都“声称”这是因为他服用了白藜芦醇、NAD混合物，以及 间歇性禁食。胡说。他几十年来一直在服用 非那雄胺 ，这很可能是他如此优雅地老去的主要原因。

我有个朋友25岁时就出现了早期脱发，服用非那雄胺（0.25毫克）大约15年了。他现在42岁了，但看起来比实际年龄年轻了10岁左右。 阿什顿·库彻30多岁时也保持着惊人的衰老状态——大概/部分原因是他服用度他雄胺治疗脱发。停药后，他似乎老了不少。 同样，长期性腺功能低下的人通常看起来比实际年龄年轻得多。相反，接受 TRT疗法的人 似乎衰老得非常快——脂肪重新分布可能不是全部原因。他们可能在一两年内看起来还不错，但巅峰期很短暂。 DHT不仅会导致头皮脱发，还会加速皮肤老化，这是由一系列机制导致的，最终归因于基因表达的广泛变化。这些影响包括毛囊成熟、毛孔扩大、皮脂分泌增加以及弹性蛋白分解。 除了身体成分之外，皮肤及其附属物（例如头发）是我们能看到的另一个人的主要特征，因此也是我们判断某人年龄的主要依据。 简单来说，雌激素（特别是雌二醇）使皮肤保持紧致、有弹性和年轻，而雄激素（特别是双氢睾酮）则起相反的作用。 去年11/12月，我接受了TRT（睾酮替代疗法）。那段时间，我注意到二头肌区域长出了细小的毛发。我本来就不怎么长毛，过度的男性化让我很担心。我服用了微量非那雄胺（每天0.05毫克——相当于脱发推荐剂量的二十分^之一^ ），TRT带来的毛发生长在3-4个月内基本逆转了。这真是太神奇了。我检测了血液中的DHT水平，在这个剂量下，我的DHT水平在400左右（范围：300-800）。 说到副作用，前两周我的勃起很弱，乳头肿胀。这让我很担心，但我很高兴自己坚持了下来。之后，我就没有（明显的）副作用了。性欲和勃起都和以前一样好。 起初，我感觉自己和行为举止也略微“缺乏男子气概”，但我不确定这其中有多少是我自己造成的。总之，改变神经类固醇和双氢睾酮水平肯定至少会对我神经认知和情绪功能产生微妙的影响，但很难说影响有多大。所以，我认为这并非完全是我的错觉。不过，我也在服用TRT轻度疗法，它可以平衡我的雄激素水平（通常略高于1000ng/dl）。 所有关于非那雄胺后综合症的恐慌确实吓到我了。不过，我觉得万一出现令人担忧的副作用，我可以逐渐减少用量（突然戒断会导致无进展生存期 (PFS)）。而且，每天 0.05 毫克的剂量不太可能造成永久性问题（我在这方面可能错了）。 考虑到 DHT 对衰老视觉方面的影响，从现在开始，我计划使用微剂量的非那雄胺来更优雅地老去。  由于 AR 在腹侧被盖区高度表达，导致多巴胺水平轻微下降，可用极低剂量的雷沙吉兰来控制。 这是我目前正在进行的一项实验，和其他实验一样，结果尚不确定。到目前为止，我已经服用了4个月的微剂量非那雄胺，效果看起来不错。不过，我很可能会在某个时候停止使用非那雄胺。 我最担心的是青春期男性乳房发育症的潜在爆发——我正在密切监测（手头有一些雷洛昔芬）。从基因层面来看，雌激素和雄激素受体在某些组织中的作用略有相反。双氢睾酮（DHT）的减少会使雄激素和雌激素之间的平衡向雌激素信号传导倾斜，从而导致一些人出现男性乳房发育症。 就像生活中其他所有事情一样，有得必有失。在这种情况下，我减少了一些“男子气概”（尽管可能很微妙），以换取更好的皮肤老化，不再长出过多的体毛，防止脱发（目前我还没有脱发的迹象），并降低了患前列腺癌的风险（我爸爸去年做了前列腺全切除术）。 这里有一篇深入的文章： 我使用低剂量非那雄胺锁定最佳状态的经验 — ## 选择最新的药物！ 根据经验法则，某一类药物中最新上市的药物是最好的，因为为了获得监管机构的批准，它需要优于黄金标准（在某些情况下）。优越性可以涵盖许多方面，例如选择性、疗效、毒性或副作用。例如： * 瑞舒伐他汀（最新的他汀类药物）比其他他汀类药物“更好”。PCSK9抑制剂和Inclisiran（注射用siRNA）都比他汀类药物更新，并且在疗效和副作用方面均优于他汀类药物。即将获批的CETP抑制剂或许会更胜一筹。 * 替米沙坦是最新的 ARB，它优于其他 ARB（较新），而其他 ARB 又优于 ACE 抑制剂（较旧）。 * Tirzepatide (2021) 优于 semaglutide  (2016)，而 semaglutide 又优于 liraglutide (2013)。 * 罗红霉素（最新）优于阿奇霉素，而阿奇霉素又优于红霉素（最古老）。 * 米诺环素（较新）优于强力霉素（较旧）。 * 雷沙吉兰（较新）优于司来 吉兰 （较旧）——至少在长期风险方面。 * 螺内酯（最古老的）不如依普利酮（较新的），而依普利酮又不如非那利酮（最新的）。尽管这三种药物的价格相差不大（相对于一位病人动辄数万欧元的住院费用而言），但在我工作的医院里，95%的医生使用螺内酯，5%使用依普利酮，而我从未见过有人使用非那利酮——事实上，几乎没有医生听说过它。很多医生只是在重复他们过去的做法，这让我很恼火。 * 赖氨酸安非他明 （较新）通常优于安非他明（较旧）。  * ETC。 虽然这条规则也有例外，但总的来说，我发现它是成立的。 — ## 我现在正式成为一名机器人了！ 二月，我的左肩在滑冰时脱臼了。核磁共振检查显示我的前盂唇撕裂，并且是SLAP III型撕裂。哎哟。尽管这是我第一次脱臼，而且我以前从未有过肩关节问题，但我还是选择了手术，因为长期随访的数据似乎表明手术比保守治疗更有优势，尤其是在关节骨关节炎方面。如果肩关节没有手术固定，它通常会一直处于“摇晃”状态，不自然的关节活动会诱发骨关节炎。 我需要 3 个锚来固定我的前盂唇，并且我的上盂唇的一部分（从 11 点到 1 点）必须切除，因为它完全从关节盂上撕下来。 虽然大多数患者术后都需要佩戴吊带4-6周，但我只佩戴了1周，之后就小心翼翼地开始用手臂进行日常轻度活动（当然，不能进行外展或外旋）。4周后（大多数人开始主动活动的时间），我开始进行力量训练，而大多数人要到8周才开始。 我在Reddit上找到的恢复最快的人是术后12周才做了10个引体向上的人。而我术后10周就做了20个引体向上（严格训练；胸触杠；一路向下）。不过我听说职业运动员恢复得更快。 虽然这看起来像是吹牛（当然也是因为我为我的快速康复感到自豪！），但我们可以从中得到重要的教训。 当然，在手术后的第一个月，我注射了 特立帕肽 （一种具有骨和软骨再生特性的 PTH 类似物）和低剂量的重组人生长激素（每天 1 IU），这可能有助于软组织的恢复和缝合锚的骨软骨整合（我现在正式成为一个机器人了！）。

然而，我康复如此顺利迅速的主要原因，大概要归功于短暂的固定时间。众所周知，固定时间在24小时后就会导致骨细胞（骨骼）、软骨细胞（软骨）和肌细胞（肌肉）的基因表达谱发生不良变化。 固定对被固定的结构（以及整个身体！）绝对是毁灭性的。我每天都在医院看到这种情况。80岁的老人躺了两周，失去了大部分肌肉，有时甚至因此终身残疾！很多时候，医生在允许活动的时间上过于保守。 医生通常不会选择对患者整体最有利的做法，而是选择对自己最有利的做法，而这首先就是避免被起诉！这意味着，如果90%的患者在2周的固定治疗后不会有什么问题（事实上，情况会好得多），但10%的患者会再次受伤，那么他们就会让100%的患者固定4周，即使这对90%的患者来说是有害的。换句话说，关于固定治疗的指导比医生自己遵循的要严格得多。 我并不是说这种算计不好——事实上，如果我是肩部外科医生，我肯定不想在术后一个月内给10%的病人做第二次手术！此外，我也不想因为“疏忽”的指示而每年被起诉几十次。然而，作为一名病人，我的算计就不一样了。 正如生活中的一切一样，放弃大部分固定需要权衡。我牺牲了长期固定带来的退行性病变，换取了解剖修复受损的小风险——经过深思熟虑，我愿意承担这个风险。 — ## 我的热情项目 有人问我，为什么创立了 Desmolysium。没有广告，没有促销，也没有任何形式的推广（或许除了匿名的自我推销）。我哥哥创办第一家公司后曾说过：“创造带来快乐”。同样，Desmolysium 也是我充满激情的项目！  — ## 关于雷帕霉素和感染的整改 我在之前的邮件中提到雷帕霉素可能在激光治疗后引起了感染。然而，这个结论可能为时过早且不正确。真正的问题似乎并非雷帕霉素，而是咪喹莫特在皮下局部扩散到病变部位，引发了炎症过程并延迟了伤口愈合。我一直在使用咪喹莫特治疗远处的一些水疣。 我在 Reddit 上发现了多个类似的经历，并且我咨询的三位皮肤科医生也证实这种情况是可能的。 我停用了其他部位的咪喹莫特乳膏，并涂了一些倍他米松（一种强效糖皮质激素），皮损立刻开始消退。最后我竟然莫名其妙地开始服用抗生素！ （我仍然认为咪喹莫特是一种超级迷人的分子！） — ## 咪喹莫特是一种神奇的分子 在水疣上涂抹两次药膏会导致我的免疫系统在几天内攻击并摧毁它。 咪喹莫特是TLR7激动剂。Toll样受体是一种模式识别受体，可以检测外来物质。如果它们被激活，就会向免疫系统发出攻击信号。

局部应用咪喹莫特对治疗各种疣（例如 HPV 疣、水疣等）甚至某些皮肤癌都非常有效。 与此相关，免疫疗法大概是对抗癌症的唯一灵丹妙药，因为它可能是唯一能够清除全身微转移灶的方法（实体转移性器官癌几乎100%致命）。我写了一篇关于癌症免疫疗法的文章：这里。 补充：咪喹莫特其实也没那么神奇。它就是之前新闻通讯里提到的“感染”的罪魁祸首。咪喹莫特会刺激炎症，而且皮肤涂抹似乎能引发炎症反应，即使是远处的伤口。有意思的是，我肩膀上的疤痕（在身体的另一侧）在我腹股沟区域涂抹咪喹莫特的时候变红了。 — ## 我与传染性软疣的斗争 我感染了传染性软疣，这是一种基本无害但却极其恼人的病毒。病毒在皮肤表层复制，导致水疣的形成，水疣虽然无害，但具有传染性。 我大概在 12 月就被感染了，花了很长时间我才意识到这些“向内生长的毛发”根本不是向内生长的毛发。 当时我的免疫系统因为一场新冠疫情（众所周知，它会在很长一段时间内扰乱适应性免疫）而被削弱。我服用雷帕霉素可能也无济于事，因为它具有免疫抑制作用。另一种假设是：上帝惩罚了我的滥交，并给了我一个公平的警告。 我立即去找一位皮肤科医生朋友，用二氧化碳激光去除了这些斑点。两周后，这些斑点已经愈合，除了轻微的色素减退外，几乎看不见了。 然而，又长出了几个新的水疣。于是开始第二轮二氧化碳激光治疗。同一天，我服用了2毫克雷帕霉素（我从一月份就停药了），因为我想去医院化验室检查一下我的雷帕霉素峰值浓度。结果，所有病灶都感染了，其中四个感染得相当严重。  不幸的是，这种感染对头孢氨苄（一种头孢菌素类抗生素）产生了耐药性。细菌感染是雷帕霉素最常见的副作用之一。我惊讶地发现，仅仅2毫克雷帕霉素就摧毁了我与生俱来的免疫力。  （我服用雷帕霉素已有 5 年，这是我第一次感染。第一轮激光治疗和第二轮激光治疗之间唯一的变化就是加入了雷帕霉素。） 编辑：这些毕竟不是感染……而是由咪喹莫特乳膏引起的增强炎症——在后来的观察中讨论。 — ## 45岁就截肢？每个人都应该做LP(a)检查！ 作为轮岗的一部分，我目前在心脏和血管外科病房工作。这里经常发生大量的截肢手术。幸运的话，病人可能只是脚趾被截肢。但大多数情况下，截肢的是整只脚或小腿。 大多数患者长期血糖控制不佳，且长期吸烟。内皮炎症和神经病变会导致难以识别且难以治愈的感染，最终可能发展为败血症——因此需要进行截肢手术。 然而，本周，一位刚满45岁的男子接受了小腿截肢手术。他体重正常，也没有糖尿病。虽然他吸烟，但如此年轻就失去小腿的主要原因是脂蛋白a（LP(a)）水平升高。 在他的病例中，脂蛋白a水平升高导致血管早期动脉粥样硬化性变性，包括明显的外周动脉疾病。一个小伤导致了难以愈合的感染，最终导致截肢。 Lp(a) 是一种潜伏的粒子，其重要性远超人们普遍的认识。大约 10% 的人基因上 Lp(a) 水平升高，这可能在过去赋予了血液凝固的优势。再次，进化偏爱了年轻人的某种特质，却牺牲了老年人的利益。 幸运的是，我的Lp(a)本来就比较低（大约15毫克/分升）。如果我的Lp(a)偏高，我会使用PCSK9抑制剂来降低它。目前还有一种反义药物正在研发中，希望很快就能投入临床使用（pelacarsen）。 — ## 如果激素补充得当，可以终生补充，且不会产生不良影响  最近，我接诊了一位81岁的患者，她正在服用150微克的甲状腺素（T4）。由于接受了甲状腺全切除术，她已经服用这个剂量超过30年了。她的促甲状腺激素（TSH）水平完全被抑制，并且这种状态已经持续了几十年。她感觉“棒极了”（原文如此），精神抖擞，不需要服用降压药或降脂药（或许是因为她的甲状腺激素水平较高），而且绝对比大多数其他80岁的患者更健康。 同样，我最近接诊了一位75岁却拥有六块腹肌的病人。他患有I型糖尿病，从14岁起就开始更换胰岛素，这意味着60年来，他完全依赖外源性激素替代疗法维持生命。除了胰岛素和泮托拉唑外，他没有使用任何其他药物。他活力十足，头发浓密，并且每天都进行锻炼。与大多数其他I型糖尿病患者相比，他只使用极低剂量的基础胰岛素（每天20国际单位），并且主要通过散步和运动来控制餐后血糖波动。 我要说的重点不是这些人可能因为外源性激素替代疗法而获得了优势（这可能是真的，也可能不是），而是如果激素替代得当，人们可以终生替代而不会产生明显的副作用——比如这两个人，他们几十年来分别 100% 依赖外源性甲状腺激素和胰岛素。 我遇到的很多人都认为，外源性激素替代疗法肯定不好，因为它是“人工的”，而“天然的”更好。然而，我们人类偏爱“天然”的偏见可能会让我们误入歧途。干预的人工性本身与“你最终会为你的罪孽付出代价”无关！ — ## 低剂量胰岛素实验 我的生活就像一个生物实验室，我不断地进行实验，有些实验“成功”，但大多数都失败了。然而，几乎每个实验都能让我有所收获，比如过去两周做的这个实验。 多年来，我的胰岛素敏感性一直很好。比如，当我吃一块糖（为了科学），30分钟后我的血糖就会恢复到基线水平，甚至经常低于基线水平。我把这归功于我低体脂水平、有策略性的锻炼和代谢技巧，包括GLP-1和瘦素调控。 然而，胰岛素敏感性高会导致基础胰岛素水平低。由于维持血糖健康水平所需的胰岛素很少，因此胰腺分泌的胰岛素也很少。 尽管这个领域里所有“有影响力的人”都在鼓吹什么，但胰岛素并非全是坏东西。当然，它会驱动mTOR通路（从而导致衰老），而高胰岛素血症与各种慢性疾病有关，例如癌症、痴呆症和动脉粥样硬化。 但正如经常发生的那样，剂量决定毒性。胰岛素与胰岛素样生长因子1（IGF-1）类似。它们都是合成代谢激素，或许是人类已知的最具有合成代谢作用的激素。 胰岛素还负责驱动葡萄糖和氨基酸进入细胞，诱导细胞活跃起来。此外，作为一种中期饱腹肽，它向下丘脑发出“前进”信号，表明机体除了获取食物外，还有充足的资源可用于其他活动。 当“丰裕激素”水平很低时，比如患有 I 型糖尿病，个体基本上会在精神和身体上“枯萎”——部分原因是他们的细胞停止代谢营养物质，进入一种“节约资源模式”。 正常生理产生的胰岛素约为每天 60 IU，其中 30 IU 作为基础胰岛素（不断流入血液），大约 30 IU 是因进食而产生的（餐时产生的胰岛素）。 那么，如果我在生理机能中添加5国际单位（IU）的长效胰岛素，会发生什么呢？大概不会太多，因为这只会略微提高我的总胰岛素水平。错了。即使这么低的胰岛素剂量也显著提高了我的能量水平和情绪——尤其是在第一天和第二天。而且我的感觉变化非常显著。此外，我的心率变异性（通过我的Oura戒指测量）下降了约10个点，夜间静息心率上升了5个点（从约45次/分增加到约50次/分）。 所有这些变化都表明我的交感神经系统活动增加了。10天后，我停止了胰岛素注射，那天我感到疲倦、虚弱，走动起来特别费力。静息心率和心率变异性的变化发生了逆转——这表明我的交感神经系统输出再次下降。 我也多次感到头晕，大概是因为我的中枢神经系统已经部分适应了更高的 SNS 活动，类似于人们服用模拟物几天后突然停止服用后感到疲倦和虚弱的情况。 然后我重新引入 5 IU 的德谷胰岛素，瞧，我的 SNS 活动再次上升。

经验教训一：我的基础胰岛素水平非常低——或许太低了。 经验教训二：虽然极低的胰岛素水平可能有利于长寿，但对活力而言未必最佳。活力和长寿常常是互相冲突的。经验 教训三：德谷胰岛素的效果比甘精胰岛素和地特胰岛素更为显著——这三种不同类型的长效胰岛素的半衰期不同，大概也与它们穿过血脑屏障的能力不同。 — ## “TRT lite” 无需关闭 我最近开始服用低剂量的 hCG，专门用来提高我的雌二醇水平，由于体内脂肪很少，我的雌二醇水平特别低（体内脂肪会表达芳香化酶 - 人体携带的脂肪越多，睾酮就越多地芳香化成雌激素，特别是雌二醇）。 我已经坚持了四个月了。目前我的剂量是每天70 IU。服用这个剂量后，我的E2和T水平都比正常水平高了不少，分别达到了800多ng/dl和30多pg/ml。更令人惊讶的是，我的HPTA没有停止，LH和FSH也都还在正常范围内。 经验：通过每日注射，人们可以进行“TRT 精简版”而不被关闭。不被关闭意味着停药不再是问题，因为 LH 和 FSH 大约一周后就会恢复正常水平。 相反，关闭的时间越长（和难度越大）（例如，使用更多的抑制性雄激素和/或更高的剂量），出现正常恢复问题的风险就越大，这可能是由于下丘脑神经元的表观遗传修饰造成的。 我很快会发布一份关于我的第二轮睾酮实验的深入经验报告。 编辑：开始这个实验（并且喜欢它）一年后，我写了一篇关于我的经历的文章：更多信息： 我的 TRT Lite 协议 — ## 我的背景 我拥有医学博士学位，目前在住院实习。我的临床和学术兴趣主要在内分泌学和精神病学。然而，由于我不太喜欢这些专业的临床实践，我目前正在准备成为一名全科医生。最终，我计划开设自己的诊所（可能与一位专攻实验室和运动医学的好朋友合作），专注于长寿、健康寿命、活力、生活享受、美容内分泌学、认知能力以及所有与这些领域相关的领域。 — ## 每隔几个月更新一次。我通常每周写两篇这样的观察，并通过我的每周通讯发送。* https://desmolysium.com/weekly-observations/ </markdown> Edit:2025.08.26<markdown> ### 我的协议 * 我的活力方案 * 我的长寿方案 * 我的长寿方案（详细技术版） * 我用于自我提升、提高效率和幸福感的策略 * 我的补充方案 * 我如何优化睡眠 * 我的锻炼方法 * 我的饮食方法 * 我做的血液检查 * 改善我生活的生物干预措施清单 * 我的激素替代疗法经验 * 2024年发生了什么变化？ ### 神经科学 * 如何进行生物黑客情报 * 神经递质简介（以及如何调节它们） ### 神经生物化学与心理健康 * 选择合适的抗抑郁药的明智指南 * 心智即大脑的活动——关于 MDMA 的故事 * 多巴胺的残酷忽视 * 快感缺乏症及一系列潜在干预措施 * 病例报告 * 抑郁症——基本原理 * 现代精神病学到底出了什么问题？ * 长期服用兴奋剂和抗抑郁药安全吗？ * 戒除毒瘾——潜在有效药物 * 注意力缺陷多动障碍——治疗还是不治疗？ * “我总是感到疲惫”——《十三个原因》 * 精神病学随笔 ### 神经药物 * SSRI 类药物是否如其名声那么糟糕？ * 关于不可逆MAO抑制剂的思考 * 迷幻药并非玩具——5大风险 * 关于大麻（THC）的思考 * 催眠药（“安眠药”） * 为什么没有人谈论致幻剂持续性知觉障碍？ * 兴奋剂——负责任使用原则 * 关于抗精神病药物和情绪稳定剂的思考 * Adderall/Vyvanse 有神经毒性吗？ * MDMA 的神经毒性有多大？ * 氯胺酮的神经毒性可能比你想象的更大 * 强大的分子卡在制药管道中 ### 长寿 * 长寿协议 * 我使用雷帕霉素的经历 * 长寿干预措施排名 * 衰老是“程序化的”吗？ * 长寿医学的激动人心的未来 * 癌症治疗革命的三种令人着迷的途径 ### 饮食、减肥、代谢健康 * 为什么减肥不是“卡路里摄入与消耗”的问题 * 生酮饮食对生理的影响最为深远 * 代谢药物 * 代谢健康的七大支柱 * 我为什么停止间歇性禁食 * 我的热量限制经验 * 多日禁食对我的伤害 * 我用来保持全年高胰岛素敏感性的策略 * 关于蛋白质、肉类、盐、糖、水果、人工甜味剂、纤维、乳制品、谷物和豆类的思考 ### 其他 * 世界上最昂贵的饮食失调症 * 18个月内从长期严重的新冠疫情到铁人三项训练 * 1% 方法：“温和”的增强可能会导致不温和的结果 * 一些哲学 * 生物黑客无法战胜遗传学 * 我对冷水浴上瘾的长期副作用 * 医学中最被高估的领域 * 为什么我避免服用草药补充剂 * 心态：“自上而下”的组成部分 * 精神障碍是“真实存在的”吗？ * 唯一经证实的长寿补充剂 * 如何打造超级骨骼 * 如果我有十亿美元…… * 我会服用什么：我针对常见健康问题选择的药物 * 天堂工程：我最兴奋的通用人工智能 (AGI) 方面 * 为什么我不使用肽 * 推测伊隆·马斯克冲动的根源 * 每一次干预都是一场复杂的权衡计算 * 为什么可卡因会让你变得自大，为什么迷幻药会让你变得怪异？ * 项目语音吸引力 * 我一生中最痴迷时期的轶事 * 整容手术与美容神经药理学 * 很快它就会被遗忘…… * 我们应该为性欲创造一种臭氧吗？ ### 按主题浏览 有关所涵盖主题的完整列表，请参见此处。 </markdown> Edit:2025.08.26 <markdown> </markdown> 讨论列表 AKP讨论 查看原帖及回帖