相干行为以及水和 K+的结合状态意味着另一种生物能学模型：负熵而不是高能键

与 Na + /K +泵的工作相关的一个中心主题是 ATP 如何为该系统和其他系统提供能量。MT 提供的观点与凌在他的 AIH 中的观点有最根本的不同。根据 MT，能量来自 ATP 的水解。MT 遵循 Lipmann [ 8 ]的想法，即 ATP 的磷酸酐键是一种高能键，能够在水解时将其结合能注入系统。这意味着肌动蛋白-肌球蛋白强结合的初始阶段构成比松弛状态下分离的肌动蛋白和肌球蛋白更高的能量状态（参见：之前给出的关于肌肉收缩的讨论 [ 75]）。这是正相反泠的视图[ 12，18 - 26，51 ]。根据 Ling 的 AIH，ATP 的两个特性是其作为细胞过程增能剂的机制：(1) 它可以与细胞基质的某些蛋白质上的主要结合位点结合，从而吸附能将系统提升到亚稳态高能低熵 R 态（R 态为高能态）；(2) 它也可以通过这些蛋白质的 ATPase 活性从这些结合位点中消除。后一个特性对于功率输出中涉及的 R 到 A 转换很重要。

关于第一个特性，吸附的自由能是巨大的：-39.7 kJ/mol 吸附在（A 态）肌动蛋白 [ 124 ] 上，-46.0 kJ/mol 吸附在 G-肌动蛋白上 [ 125 ]。在（A 态）肌动球蛋白的情况下，G-肌动蛋白吸附常数的平衡为 9.84×10 6 [ 126 ]，这意味着984万个 ATP 分子中只有 1 个保持游离状态。这也意味着ATP在体内大分子拥挤的情况下没有机会长距离传播。因此，产生 ATP 的酶必须靠近利用它的系统。ATP 吸附在恢复 R 状态中的作用已得到公认，最明显的是在解锁肌动球蛋白的严密性的情况下。76 ]。Ling 在 EMOC 制剂上的实验 [ 51 ] 和 Clegg [ 52 ] 在卤虫孢囊上的实验证明了所得 ATP 细胞基质集合的稳定性。然而，关于酶结合 ATP 水解的确切时刻可能仍然存在一些讨论：在 R-to-A 转变开始之前或之后。

关于 ATP 的第二个特性，大多数可以吸附 ATP 的蛋白质也具有 ATPase 活性。但水解的时刻可能不被视为“能量注入”。首先，这会忽略上面提到的高吸附能。其次，酶结合的 ATP 水解通常接近平衡 [ 127 , 128 ]。在经典观点中，后一种观察并没有被否认，但可能会导致无法识别的混乱（参见上面关于肌动球蛋白形成的争议，它有时被认为是一个神秘的“麦克斯韦恶魔” [ 129 ]）；这是由于没有对细胞生理学采取整体方法以及多年来一直忽视 Ling 的 AIH 的结果。ADP 和 P i 的吸附常数远远低于ATP。这允许 ADP 和 P i分离，这实际上是运动性的。因此，存储在高能低熵 R 态的能量可以在 R 到 A 过渡期间以逐步的方式并伴随着 P i和 ADP 的释放被挖掘并转化为功。Ling 的 ATP 机制与 R 态的高能低熵状态密切相关，证实并增加了薛定谔的想法的细节：“生命以负熵为食”。

在以上对 ATP 特性的讨论之后，Na + /K + -ATPase 的当前模型被问题所包围。为什么没有提到ATP的吸附能？当磷酸基团从 ATP 转移到蛋白质上的天冬氨酸残基时，很可能在 ATP 结合的时刻而不是在下一步期间实现高能量状态。反应步骤，不是真正的水解而是转移酶活性，如何成为“能量注入”？为什么不考虑膜表面结构水的影响？鉴于威金斯的数据 [ 61 , 62] 通过改变水结构来合成 ATP，并且考虑到水结构的变化可能会在熵的基础上产生巨大的自由能差异，这个问题应该引起立即的实验验证。为什么没有看到一种结合离子的结合偏好（亲和力）的变化有利于另一种（例如 Na +而不是 K +或相反）是在 Ling 的 AIH 中定量描述的过程，它指出这些（观察到的）亲和力变化是由基数吸附剂施加的诱导效应引起的？在酶的运输周期中发生的两种亲和力变化可以用从吸电子效应到给电子效应的变化来解释；这已经被证明了。事实上，在实验条件下，可以使Na + /K + ATPase 合成ATP。通常说需要足够大的 Na +和 K +梯度来实现这一点。然而，邮政等。[ 130 ] 用纯化的蛋白质成功合成ATP没有离子梯度。他们得出结论，“钠离子与无机磷酸盐形成的磷酸酶上的低亲和力位点结合足以诱导活性中心的构象变化，从而使磷酸基团转移到二磷酸腺苷”[ 130 ]。P i对酶的磷酸化步骤需要 Mg 2+和 K +的存在，而 ADP 和磷酸酶合成 ATP 的后续步骤受到 Mg 2+ 的抑制和 Na + 的刺激. 通过扭转因果关系，人们可以获得 ATPase 方向的过程。这些发现虽然不受 AIH 的启发，但完全将注意力从 MT（基于离子梯度）转移到 AIH（基于吸附及其诱导效应）[ 18 ]。

为什么不考虑胶体环境中 ATP 的特性？正如每个生物化学家在制备分析混合物时所发现的那样，ATP 高度溶于普通水中。但奇怪的是，化学家和生物学家都没有认识到 ATP 更广泛的物理特性，这些特性决定了它在胶体“系统”中的行为。没有人知道 ATP 如何在一些常用胶体系统（细胞、细胞影、由纯化的 Na + /K + -ATPase重组的囊泡）的组分中分布。目前已知的是 ATP 是两亲性的：log P = 1.64，其中 P 是辛醇/水系统中 ATP 的分配系数 [ 131 ]（为了比较，己醇 log P = 1.46 [ 131]）。ATP 的两亲性表明它不仅在溶液中游动，而且必须根据局部亲水性和疏水性分布在任何胶体系统的组分中。具有内置 Na + /K + -ATPase 的细胞、细胞影和重建的囊泡都包含脂质和酶分子，这些分子也具有疏水域（参见 [ 132 ] 的综述）。由于不知道 ATP 的两亲性如何影响所研究的胶体系统的性质，因此支持 Na + /K + -ATPase泵送功能的数据不能被视为证据；重组 Na + /K + 的那些也不能囊泡，通常被认为是有力的证据。回想一下 Wiggins 和 MacClement [ 62 ] 用醋酸纤维素薄膜合成 ATP的实验。

Na + /K + -ATPase的功能是什么？先前关于红细胞鬼影实验的讨论（第 6 部分：第 3 点）清楚地表明 Na +排除和 K +积累取决于位于细胞质中的某些物质，而后者取决于 ATP。在充满细胞基质的红细胞鬼影的情况下，可以做出很好的猜测。Ling 表明，血红蛋白与肌动蛋白（两者都吸附 ATP）以及一种尚未确定的次要细胞基质成分是造成红细胞影中 Na +和 K +含量的原因[ 12 , 18 , 19 , 24 - [26 ]](https://www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC3527877/#R26)]。Keller-mayer 小组在整个红细胞上获得的结果 [ 121 - 123 ] 和 Ling 用 EMOC 制剂进行的实验 [ 51 ] 证实细胞基质对两种离子的数量负责，并且它们的浓度不取决于膜定位的 Na + /K + -ATPase 的工作。然而，在完整细胞中，Na +和 K +离子必须穿过质膜，这表明 Na + /K +-ATPase 负责通过膜的通量，但不负责细胞内浓度。它甚至可能是通量的调节剂，正如最近的见解所表明的那样，Na + /K + -ATPase 具有受体功能 [ 14 , 133 ]。该函数与其与细胞骨架的连接性的观察结果一致[ 134 , 135 ]。它的功能绝对不是维持稳态能量学，正如不同类型红细胞中 Rb +吸收和释放速率的差异所证明的 [ 123 ]。在后一项研究中得出的结论是 Na + /K +-ATPase 参与 Rb + (K + )的摄取，这可以被哇巴因抑制，但 Rb + (K + ) 的分布/含量不受该酶或哇巴因的影响。这表明 Rb + (K + ) 分布/含量可能主要由吸附定义。因此，Na + /K + -ATPase 不是细胞能量学的重要参与者，但属于 Ling 细胞基质的细胞质 K +吸附和水极化 ATPase 是。

细胞能量学由细胞基质决定。因此，进一步澄清凌的“细胞矩阵”概念可能很重要。细胞基质填充的红细胞鬼影和 EMOC 制剂的结果确实表明，与泵送功能相当的东西（在 Fröhlich 的意义上）连接到细胞矩阵。但是与 MT 看待泵的方式有四个主要区别：(a) 活动位于细胞质中，而质膜的贡献很小；(b) 活动只需要很短的时间，在 A 到 R 过渡的那一刻，而不是一直需要；© 在 R 状态期间，在离子和其他溶质分布方面建立了物理平衡，而不是持续消耗能量的稳态；(d) 能量来自 ATP 吸附而不是来自 ATP 水解 [ 136 ]。

Ling [ 12 , 18 - 26 ] 之前给出的细胞矩阵定义是一个函数定义。他主要不关心它的形态或组成。当然，许多属于细胞骨架的蛋白质参与细胞基质的功能 [ 18 , 111 ]，许多是 ATPases 或 GTPases，但单体肌动蛋白和微管蛋白，它们可能只是松散地相互连接，也会极化水并吸附 K + [ 18 ]，而它们可能通过散布的极化水协同作用。一些膜蛋白和膜表面也符合他的定义 [ 18]。因此，将 Na + /K + -ATPase 视为细胞基质的一部分是没有问题的，但这意味着要考虑胶体环境和相关水的特性，并对膜模型持开放态度 [ [18]](https://www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC3527877/#R18) ]。

在最近的工作中，Ling 创造了术语“纳米原生质” [ 24 , 26 ]（Matveev [ 132 ] 使用术语“生理原子”：保留特征属性的最小结构）以更加强调生命的结构和功能单位不一定占据整个细胞质甚至大部分细胞质的事实。它们可以相当小。在红细胞中，血红蛋白连同肌动蛋白和尚未被表征的微量蛋白质可能符合细胞基质的概念，并且其极少量仍可被认为是纳米原生质。细胞基质和纳米原生质定义的基础是它的成分——蛋白质、水和离子——具有在两种替代状态中的任何一种状态下作为相干组合存在的能力，即静止和活跃的活（或死）状态。 ' [ 24 ]。

这个定义意味着在给定的时刻，细胞的某些部分可能处于活动状态，而其他部分则处于非活动状态。因为在活动期间会产生新的 ATP，并且因为在大多数细胞中的许多部分在特定时刻处于活动状态，细胞可能会持续忙于 ATP 生产。这种情况可能会给人一种类似于稳定状态的错误印象，助长了燃烧蜡烛的比喻。它可能会掩盖这样一个事实，即某些部分实际上是不活动的，因此在那一刻不消耗能量。在这方面，肌原纤维或卤虫囊肿的研究非常有指导意义，因为可以获得完整的 R 状态。

应该认识到，R 状态很难研究，因为如果没有具体措施，大多数体外制备方法以及用于光学和电子显微镜的固定方法都会丢失细胞基质的重要特性。这使得对许多实验以及许多蛋白质 X 射线衍射分析的正确解释变得非常困难。这无疑有助于让 MT 继续前进。也许 MT 是一个很好的细胞理论，细胞基质被破坏，捕获了 A 状态的某些方面，但对 R 状态毫无价值。

总而言之，Ling 的提议 [ 12 , 18 - 26 , 46 ] 不是 ATP 的水解为细胞过程提供能量，而是它对某些细胞基质蛋白的吸附，建立了长期（元）稳定的 R 状态一旦建立，无需进一步的能源消耗，他的 EMOC 准备充分证明了这一点。图上的红线（11) 描绘了他对细胞能量学的看法。现在要解决的问题是他的能量模型是否完整？据凌说。然而，在他的 AIH 中几乎没有提到球状蛋白，尽管他同意它们在体内发生。它们的存在对细胞能量学有影响吗？我们认为确实如此，尽管只是次要的方式。在我们看来，球状蛋白质的热力学可以用图（）中的绿线来描述。11); 并且必须将这一行添加到 Ling 呈现的视图中。我们的观点基于 Matveev 最近的“本地聚合假设”（NAH）。

Matveev 的 NAH [ 15 ] 的三个方面对本文至关重要。首先是他所属的纳索诺夫学派所做的关于R态和A态的一些物理性质的工作，证明R-to-A和A-to-R确实是相变. 在这项工作中，R 和 A 状态及其转换的含义与 Ling 的 AIH 中的相同（并且与 MT 不兼容）。其次，他认为天然聚集是活细胞中各种生理过程的普遍机制。第三，他对天然蛋白质在体内的划分 从结构和能量的角度来看，R 状态期间的构象分为两个明确定义的组，第一组产生红线，第二组产生绿色线。11）。第二组的添加允许能量模型的总体轮廓，它与 MT 的稳态模型有根本区别，完全采用 Ling 的熵模型，但增加了一些与球状蛋白质相关的方面。

Nasonov 和 Ling 一样，属于继续相信细胞体相性质的一小群科学家。和凌一样，他也研究了活细胞的 R 态。这是一个被严重忽视的研究领域，可能是因为在 R 状态期间没有任何事情发生，因此没有太多可衡量的。了解它的唯一方法是与 A 状态进行比较。在这个比较中，可以遵循一些一般的物理参数。所做的大部分工作都以俄语出现，因此在西方几乎不为人知。Nasonov和Ling的追随者Matveev[ 15 ]在他对2010年的回顾（英文）中总结了Nasonov学派的一些主要成果，并加入了他自己的成果并与Ling的工作建立了联系。

Nasonov 学派 [ 10 ] 研究了一个显着的现象，即非常不同的物理（pH、静水压力、机械作用）和化学刺激，当它们的强度超过某个阈值时，能够将静息细胞（R 状态）转变为活动状态（A 状态）。发现所有这些不同的刺激都会在非常不同类型的活细胞的物理化学特性（粘度、浊度、疏水性、结构）中产生一组类似的一般非特异性同时变化。Matveev [ 132 ] 称其为“活细胞的普遍反应”或“原反应”。

细胞的激活导致双相转变。宏观粘度在静止水平以上先降低后升高；细胞质先变透明，然后变浑浊，超过静息水平；通过活体染色研究的细胞质的疏水性首先下降，然后上升到静止水平以上；等等。第一步仍然可以被认为是 R 状态的一部分，是一种低于激活阈值的现象（就像神经元中的发电机电位的情况）。当超过小区的阈值时启动第二步。它被称为“激发阶段”并对应于本文中讨论的 R 到 A 转换。在结构层面上，当在光学显微镜下观察活细胞时，广泛的光学空白区域看起来非常均匀，而在激发时会出现额外的结构，固定后也可以看到这些结构。因此，激发态和死亡（固定）态之间存在一些相似性。Ling [ 12 ] 和 Matveev [ 15 ] 都认为死亡状态是不可逆的“过度激活”状态，而生理活动状态总是可逆的。病理状态，例如癌细胞，介于两者之间：过度激活但可逆的状态（另见 [ 104 , 117]）。为了在电子显微镜中看到相当无结构的 R 态，需要采取特殊的预防措施。然后可以观察到非常均匀且非常精细的凝胶状结构，Porter等人[ 137 ] 将其描述为“微小梁晶格”。相反，在经典电子使用的程序显微镜揭示某种过激活死亡状态[ 15，71，137 ]，其特征在于更粗糙的结构。与静止状态相比，激活状态的所有这些特性都让人联想到离体（球状）蛋白质在体外聚集期间发生的情况[ [138]](https://www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC3527877/#R138)- 140 ]。因此，纳索诺夫提出了他所谓的“细胞兴奋和损伤的变性理论”，该理论提出必须在体内蛋白质变性的阶段寻找细胞活化过程中所有观察到的物理化学性质变化的原因。

由于术语“蛋白质变性”，可能会产生误解。在许多教科书中，“变性”一词适用于球状蛋白质。在这种情况下，变性通过连续的展开步骤进行，直到获得完全展开的无规卷曲。这个过程是吸热的。热变性是实现它的方法之一。根据 Ling 的 AIH，R 状态期间的细胞基质由具有“完全延伸”蛋白质的蛋白质-水-离子复合物组成。波特的微小梁点阵 [ 137 ] 的结构可能与这个概念兼容。马特维耶夫 [ 15] 给出了“变性”的新定义，这使得该术语也适用于后一组蛋白质。这个新定义与尚未广为人知的 R 状态概念密切相关。该定义源于蛋白质的“天然”或“天然”状态是它如何在体内R 状态中发生的想法。对于天然紧密折叠的球状蛋白，变性行为对应于展开的阶段。然而，对于天然完全延伸的蛋白质，变性行为对应于折叠过程。Matveev [ 15 ] 将后一种想法表达如下：'在天然状态下，关键细胞蛋白是惰性的、无反应能力的；它们彼此不相互作用，也不与其他生物聚合物相互作用。Clegg 对卤虫孢囊的观察证明了所有蛋白质在 R 状态期间都可能失活[ 52 ]。在这些囊肿中，甚至糖酵解和呼吸也必须停止：零活性。现在有了新的定义：“失去惯性状态就是变性” [ 15 ]。当完全延伸的蛋白质变性（在 R 到 A 过渡期间）出现临时二级结构并且这些结构具有“反应能力”时以特定的方式。特殊性突然出现在舞台上。另一方面，紧密折叠的球状蛋白质是惰性和非反应性的，因为它的反应性结构，因为它们具有疏水区域，隐藏在球体内部。活化后，它们会发生部分熔化，产生中间状态，从而使反应结构暴露出来，准备进行特定的相互作用。因此，当紧密折叠的球状蛋白质在 R 到 A 转变期间部分变性时，这会通过轻微熔化发生，足以暴露其反应性二级结构并使它们“具有反应能力”。

首先，上面的描述表明，关于变性和激活的过程（惰性 R 状态的丧失），蛋白质分为两个明确定义的组：Ling 描述的天然完全展开的蛋白质，以下称为'NUN-蛋白质' ; 和天然紧密折叠的蛋白质，对应于蛋白质的更经典图片，至少在几十年前，以下称为“NF-蛋白质”。这种划分对于理解细胞能量学非常重要，因为：（1）尽管关于体内蛋白质的经典思考方式已经迅速发展，但它仍然强烈偏向于 MT，并且与相干性和体内状态不相容。水和钾+，所以关于细胞能量学的错误想法可能会持续一段时间；(2) Ling 的观点通过连贯性和体内水和 K + 的状态消除了这些问题，但在他的细胞基质概念中，他只描述了 NUN-蛋白质，只用了几句话来讨论球状蛋白质。例如，在他 1992 年的书（[ 19 ]，第 72 页）中，他做出了明确的区分：“在球形天然蛋白质中，水合作用仅限于极性侧链。… 在纤维蛋白中，一些主链 NH-CO 基团没有锁定在大分子内的 H 键中，因此可以自由吸水。……极性侧链通常会吸收相对少量的水”，而在进一步的几页（第 100 页）中，他谈到了 NUN 蛋白：“完全延伸的蛋白质和活细胞中的水吸附都遵循布拉德利的多层吸附”。这揭示了为什么他很少讨论 NF-蛋白质。事实上，为了解释整个细胞的吸水作用，NF-蛋白质是相当无关紧要的。他计算出，如果所有蛋白质在天然状态下都是球状的，那么只有大约 6.25% 的细胞水会受到影响。然而，下文将讨论 NF 蛋白确实对细胞能量有贡献，尽管它是次要的。

从能量上讲，在 R 状态期间存在两组蛋白质，NUN 和 NF 蛋白质，也遵循蛋白质解折叠的热量测量。这些研究表明，与完全展开状态相比，完全折叠状态的稳定性在 +20 到 +80 kJ/mole [ 54 ] 之间，因此展开状态需要外部能量输入才能存在。鉴于 AIH，上述能量值清楚地表明，更接近于 +20 kJ/mol 的较低值的蛋白质可以以很大程度上未折叠的状态存在，其能量输入来自于 ATP 的吸附，在-45 kJ/mol [ 45 , 124 , 125 的数量级]。这些是 NUN 蛋白，以高能量水平为特征。它们的激活导致折叠，这是一个放热过程并允许输出功率。由于周围水的吸附和极化，ATP-蛋白质-水-离子的非活性集合具有非常低的熵。因此，功率输出由熵驱动。显然，对于接近于 +80 kJ/mol 的较高值的蛋白质，更可能在体内处于完全折叠的球状状态。这种状态本身是稳定的，因为它占据了最小的能量井。然而，它们的活性中间态保持在较高的能级，因此需要能量输入（活化能）。这些是更经典的球状或 NF 蛋白。

现代蛋白质生物物理学支持相当稳定和可重复的中间状态的存在，中间状态与其他状态之间有一个阈值，位于紧密折叠的小球和完全未折叠蛋白质的两个极端之间 [ 55 ]。邓克尔等人。[ 141 ] 提出了“熔融球体”的概念和“预熔融球体”的Uversky [ 142 ]概念。由于该领域目前正在发展，这里优先使用更通用的术语“活性中间”状态，特别是因为 NAH 处理任何类型的生理过程，并非所有情况都需要相似。NAH 认为，球状蛋白质在隐藏其反应位点（天然状态）的最紧凑的完全折叠状态下是无活性的，并且通过过渡到更松散的中间状态而被激活，从而使反应位点暴露于周围环境并具有反应能力。通过松开紧密折叠的状态来激活球状蛋白质显然是 endergonic。可以得出的结论是，由于体内球状蛋白的存在是不可否认的，它们激活的内分泌性质也不能否认，如图中的绿线（11) 必须添加。

什么有利于本地聚合的概念是 (1) 给定的蛋白质可以以非活性惰性状态和一种或多种活性功能状态存在；(2) 在活性状态下会出现具有相互作用能力的二级结构，并且可以暴露于其他活化的生物分子（不一定只是蛋白质，实际上是任何类型的配体），从而可以暂时发生生理活动。NAH 的基本原理在于以下事实：(a) A 状态期间每种生理过程所需的特异性在 R 状态期间不存在，而是出现在 R 到 A 过渡的开始蛋白质变性机制（新定义）；(b) 尽管有多种不同的刺激和多种多样的特定生理反应，但蛋白质变性的共同机制（新定义）总是伴随着相同的与蛋白质-水-离子相变相关的所有物理化学参数的非特异性或普遍变化；© 功能聚集体的形成不是随机布朗过程的结果（如有关 IDP 的文献 [ 56 ] 中所述），而是与有关连贯性的文献（见前文）和Cosic 的共振识别模型[ 83 , 84 ]。对于这些概念的进一步更详细的处理，包括一些说明性的例子，可以参考参考文献 [ 15 ]。

用 Matveev 的话总结 [ 15 ]：“可以确定两种极端的蛋白质状态：完全折叠（球状蛋白质）和完全未折叠状态。在这些非活动（原生）状态之间，可以存在许多中间的、活动的形式；正是这些形式产生了本地聚合。

这个新的提议基于 Ling 的 AIH 并由 Matveev 的 NAH 扩展，如图所示。11）。红线是 NUN 蛋白（见前：第 4 节第 1 点），绿线是 NF 蛋白。下面给出了从 R 到 A 再到 R 的每个阶段的完整概述。

考虑到整个活细胞，R 态是一种亚稳态的高能低熵态，长期稳定，正如 EMOC 制剂 [ 51 ] 和 Clegg 对卤虫孢囊 [ 52 ]的工作所阐明的那样。术语“亚稳态”用于表示 R 态的高能特性的稳定性，但也表示它可能陷入低能态，因为它离热力学平衡很远（详见 [ 143 ]） ）。然而，作为玲[ 51] 在他的 EMOC 准备中指出，这仍然是一种物理平衡，既不需要泵送活动，也不需要连续的能量供应，正如 MT 错误地认为的那样。R态可以存在于高能量盆地中，因此离开该盆地需要少量的外部能量。这少量可被视为一种活化能，例如由活化主要吸附剂如Ca 2+（或其他活化剂）的吸附能传递。外部刺激引入的能量必须足以达到阈值；如果不是，则 R 状态持续存在。

在 1960 年代后期，Prigogine [ 144] 开发了远离平衡并以动态行为为特征的非线性系统的热力学。他从他的新观点讨论了生命系统。在活动期间（R 到 A 和 A 到 R 的转变），生命系统确实是动态的，因此可以应用他的热力学。如果 MT 是正确的，这些热力学也适用于 R 状态，因为 MT 将 R 状态视为需要连续泵送活动的稳态，即作为动态系统。然而，如上所述，Ling 毫无疑问地证明了 MT 是错误的，R 态是一种亚稳态，处于物理平衡但远离热力学平衡。这意味着 Prigogine 的热力学不能用于描述 R 状态。就在最近，Prokhorenko 和 Matveev [ 143] 推导出远离平衡的静态（亚稳态）非线性系统的热力学。它们是从第一原理发展而来的，并立即应用于 Ling 对细胞 R 状态的描述。因此，Ling 的 R 态被置于牢固的热力学基础之上。

现在必须将构成 R 状态的蛋白质分为上述两组。构成 Ling 细胞基质的 NUN 蛋白负责 R 状态是亚稳态高能低熵状态的事实。它们与结合 ATP 结合的稳定性是这种状态的静态特征的原因，而在 A 到 R 过渡期间 ATP 结合的过程负责将系统提升到高能低熵盆地。NF 蛋白在 R 状态期间自身是稳定的，因为它们以完全折叠的构象存在，对于蛋白质来说，这代表了最小能量池。两组能级的总和给出整个系统在 R 态的高能级。它等于 NUN 蛋白质的能量水平减去 NF 蛋白质的能量水平。

R 到 A 的转换是由外部刺激或内部信号引发的，其强度足以克服阈值。它主要是间接传递到适当的细胞内位点，例如由 Ca 2+介导。后者反过来作用于带有用于激活的主要吸附位点（例如 Ca 2+结合位点）的NUN 蛋白。这种结合产生的强诱导作用通过协同连接的细胞基质（NUN-蛋白质系统）自动协同传递，并释放与 R-to-A 相变相关的非特异性作用，以及一系列特定的功能效应，这取决于特定蛋白质之间的特定相互作用（参见 NAH）。

同样，必须区分这两组蛋白质。NUN-蛋白质的折叠是exergonic，由此相关水的解离和去极化以及结合K + 的解吸导致熵的大量增加。从存储的低熵产生功率输出。然而，NF-蛋白质轻微解折叠成活性中间构象是endgonic。在这个新模型中提出，必要的能量从 NUN 蛋白的放能反应转移到 NF 蛋白。这种能量转移的机制将在本文末尾给出。整个系统的 R 到 A 转换的净增能性质等于 NUN 蛋白释放的能量减去 NF 蛋白吸收的能量，并且始终具有净增能特性，因此可以保证功率输出。

天然聚集是一个广泛的概念，涉及在 R 到 A 过渡 [ 15 ]开始时临时形成蛋白质与任何类型的配体（其他蛋白质、多核苷酸、底物、离子等）的活性功能复合物。两种或更多种 NUN 蛋白的聚集体的形成（例如肌动球蛋白形成）是放热的，NUN 蛋白与 NF 蛋白的形成是净放热的。不排除两种 NF-蛋白质之间的相互作用，但能量上只有在两种蛋白质的活化能以某种方式传递后才有可能，最终这种能量必须来自 NUN-蛋白质系统的 R-to-A 转变或直接来自外部刺激。

在 A 状态中，NUN 蛋白和 NF 蛋白处于完全不同的情况。肌动蛋白和肌球蛋白可以作为细胞基质 (NUN-) 蛋白的例子 [ 12 , 14 , 18 , 70 , 73 , 134 ]。它们具有未折叠区域 [ 14 , 75 ]，使水极化 [ 14 , 18 , 73 ]，吸附 K + [ 68 - 73 ]，具有 ATP 的主要吸附位点并表现出 ATPase 活性 [ 12 , 14 ]。结果表明，在激活肌原纤维后，S肌球蛋白和肌动蛋白的1 头之后是 P i的释放，允许强结合，这反过来导致动力冲程，然后才释放 ADP [ 145 ]。这些连续的步骤一起代表了 R 到 A 的转换，这是一个动态的动态过程。ADP 解离后，系统进入其稳定（静态）低能量盆地，即肌球蛋白头不含核苷酸的 A 状态（严密）。除非添加 ATP ，否则肌原纤维将保持这种严密状态 [ 76 , 145 ]。这一事实说明了 A 状态的静态和稳定性质，就其涉及 NUN 蛋白而言。相反，在 A 状态期间，NF 蛋白可能保持活性，因为它们处于高能功能状态，如上所述活跃的中间状态。将 NF 蛋白提升到其活性中间状态的能量可以被认为是一种活化能，应该直接从刺激或 NUN 蛋白的 R-to-A 转换中传递。能量转移机制如下所述。

总之，A 状态既有 NUN 蛋白的静态低能量成分，也有 NF 蛋白的动态（相对）高能量成分。然而，在 A 状态期间 NF 蛋白的高能水平低于在 R 状态期间 NUN 蛋白的高能水平，因此 R 到 A 的转变总是会发生。

糖酵解和呼吸作用产生新的 ATP。在产生大量 ATP 之前，需要一些 ATP 来激活这些途径（例如己糖激酶和磷酸果糖激酶反应）。因此，细胞总是需要最少量的 ATP（另见 EMOC 实验）。在健康细胞中，在 A 状态期间对 ATP 的最低需求仍然足够，因此代谢活动会产生更多的 ATP，从而降低 ADP/ATP 比率。由于这些蛋白质的吸附系数非常高（对于肌动球蛋白：9.8×10 6 [ 46]）。ATP 的吸附能（接近 45kJ/mol）将细胞基质的 NUN 蛋白提升回 R 态的非活性（亚）稳定高能低熵盆地。如前所述，Ling 明确表示，ATP 的吸附能而非水解能是造成这种 A 到 R 转变的原因 [ 12 , 18 - 26 , [46 ]](https://www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC3527877/#R46)]。NF-蛋白质可以通过下面讨论的几种机制恢复到它们的低能量无活性完全折叠状态。它们的失活本身是消耗性的，但最终需要少量能量才能到达它们占据的高能盆地的边界。是否需要这么少量可能取决于具体情况；因此，在图（11）。这取决于激活状态是真正的能量池还是只需要激活能量来启动它的瞬态，在这种情况下，它然后放热向下流动。

虽然在 R 到 A 的转变过程中需要激活 NF 蛋白是不言而喻的，如上所述，能量的来源是相当投机的，因为有很多可能性，不同情况可能有不同的机制。NF 蛋白的活化能可以通过 (a) 直接从刺激本身或 (b) 通过 NUN 系统的中介间接从刺激传递。在后一种情况下，问题是：能量如何从 NUN 系统转移到 NF 系统？

首先，当两组蛋白质之间可能发生直接构象接触时，可能会发生这种能量转移。许多球状 (NF) 蛋白被认为与细胞基质 (NUN 蛋白) [ 111 ] 的元素相关，从而实现这种直接转移。某些蛋白质的分子当时同时具有 NF 段和 NUN 段 [ 58 ]。或者，可以从周围环境中获取能量。事实上，R-to-A 相变的最具穿透力的方面是由于 NUN 系统。局部物理化学环境发生了如此深刻的变化，并以放热熵产生的方式发生，以至于附近的非活性 NF 蛋白在其紧邻的附近有足够的能量被激活。凌氏静息蛋白-水-K协同转化+复合物确实会导致蛋白质微环境中物理条件的变化。之前处于 R 状态的区域变得更具渗透性。物质的扩散通量出现，随之而来的是热力学势的梯度：协同程度越高，这些势梯度就越大。在离子的情况下，会产生电扩散电位。这些潜力可以成为任何类型的生物工作的能源，包括一些球状蛋白质的熔化。蛋白质具有极性差异很大的侧基。这意味着蛋白质是表面活性化合物。活细胞作为胶体系统，表现出许多局部相和相间边界。相间边界是用于吸附各种物质（包括蛋白质）的表面。与 R 态相比，相变从根本上改变了 A 态中物质的分布。这可能导致吸附/解吸的变化。与这些吸附/解吸过程相关的能量可能很容易破坏蛋白质的 R 状态并导致 NF-蛋白质的熔化或 NUN-蛋白质（的新部分）折叠。

长距离的能量转移也是可能的，例如通过变构调节剂、第二信使或离子的穿梭。其他一些长距离能量传输机制通常是相干类型：能量脉冲沿着自动协作连接的蛋白质系统（如微丝或微管）的短距离或长距离传输。Davydov 孤子和电孤子已被建议用于沿这些传输线的能量传输 [ 92 - 94 ]。生物光子可以构成另一种机制远距离传输和协调[ 103 - 105 ]。在更局部的层面上 Cosic 的共振识别模型[ 83 , 84 ] 可能特别重要。

能量模型如图（11) 最终确定了 (a) 随着 R 到 A 过渡的可能激活 ATP 再生系统的机制；(b) 在重新安装 R 状态时其去激活的机制。事件的因果时间序列被认为是最明显的机制。在这个提议中，例如肌动蛋白和肌球蛋白的 R 到 A 转换比 ATP 合成的 R 到 A 转换开始得更早，因为后者必须等待 ADP 从肌动蛋白 [ 146 ] 和肌球蛋白 [ 145 ] 中释放出来，146 ]。类似地，随后的吸附新形成的ATP，以肌动蛋白和肌球蛋白[的124，125，145，146] 在 ATP 合成机制失活之前恢复后一种蛋白质的 R 状态，因为后者必须等待由 ATP 吸附过程引起的 ATP/ADP 比率降低（见图 2）。 11）。

当人们认为 ATP 和 ADP 在“细胞质”中分布相当均匀并且 ATP 合成和消耗以生理适应速度连续发生时，这一提议可能看起来很奇怪。然而，R-和A-状态在细胞的不同部分同时共存，加上核苷酸的两亲特性，使得游离ATP存在于整个“细胞质”中的想法成为必要。并且是永久合成的。ATP对某些蛋白质的高吸附系数使其在细胞区域的游离浓度几乎为零；该地区的糖酵解很可能会停止。在 R 到 A 过渡结束时，ADP 的突然局部释放必须导致局部定量转化为新的 ATP，然后快速局部吸附。在这个故事中，K +可能起到了主要作用。

K +在R-to-A-to-R循环中的关键调节功能一般没有实现。在最近对单价离子在酶功能中的作用的广泛评论中，Page 和 Di Cera [ 147 ] 写道：“因为 Na +和 K +的浓度在体内受到严格控制，所以 M +不能作为酶活性'。相反，根据 Ling 的 AIH，R 和 A 状态之间的K +活性完全不同，因此 K +可能有效地发挥最重要的调节功能。Ling [ 148 ] 在一篇未被引用的短文中提出了这样的规定。K +由于吸附到细胞基质的 NUN 蛋白上，R 状态期间的活性非常低（约 2.5 mM）。这种结合的 K +然后在 R 到 A 转变开始时突然释放，在 A 状态期间产生高 K +活性（在神经元中约为 150 mM）。一些释放的 K +离子随后可能会与一些其他蛋白质结合。Ling [ 148 ] 提到两种代谢途径尤其被高 K +活性激活：糖酵解和呼吸。丙酮酸激酶 [ 149 , 150 ] 绝对需要高 K +活性，磷酸果糖激酶也是如此 [ 151 ]。线粒体激活依赖于 K+流入 [ 152 - 155 ]，根据 AIH，它是在 R 到 A 过渡开始时启动的。在那一刻，K +可能会真正打开这些通路作为主开关；接下来，与 R 到 A 转换的功率输出相关的 ADP/ATP 比率增加，进一步以变构方式调节通路通量。此外，增加的 ADP 和 P i活性对这些途径具有底物效应。因此，新的 ATP 会迅速生成并与附近的 NUN 蛋白结合。这将重新安装该组的 R 状态，从而重新吸附K +。K +活性再次下降到低值，导致其与调节性糖酵解酶解离并离开线粒体。糖酵解和呼吸再次失活。如果细胞处于完全静止状态，整个细胞中的低 K +活性可能会导致糖酵解、呼吸和其他代谢途径完全停止。细胞中的总 ATP 浓度很高，但它以稳定的方式吸附到 NUN 蛋白上。这至少遵循 Clegg 对卤虫包囊的观察[ 52 ]。因此，是时候认识到在 R-to-A 和 A-to-R 转换期间K +活性的巨大变化可能作为 ATP 生成途径的真正开/关开关起作用。

考虑到整个 R-to-A-to-R 循环，K +的影响可能会产生一种自动因果时序机制，使循环能够进行并限制 A 状态的持续时间，也可能在以下情况下“极限循环”，其中可能会出现细胞质 K +振荡。已经描述了线粒体 K +循环 [ 155 ]，但不幸的是，它没有像本文那样从 Ling 的角度进行解释。

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薛定谔的“生命以负熵为食”的想法[ 17 ] 在 MT 中找不到它的位置，因为根据 MT，质膜两侧的介质在熵上没有差异（离子和水被认为是自由的双方）。因此，MT 一直是细胞生理学中物理思想和方法传播的最大障碍。因此，细胞生理学与物理和化学（尤其是胶体化学）之间存在巨大差距。很明显，活细胞是一个多相系统，具有许多界面，包括蛋白质表面、蛋白质复合物和不同的超分子结构。对于大多数生物学家术语“胶体”，与早期的20相关的日世纪。然而，在过去的二十年里，胶体化学有了很大的发展。现在必须使用所获得的知识来解决细胞生理学问题。正在研究胶体系统（细胞和细胞模型）但可能没有意识到这一点的生物学家如果缺乏物理和胶体化学知识，可能会得出错误的结论。似乎已经证明的事情可能是一个严重的错误。需要结合各专业科学家的努力。Ling 的 AIH 是对生物学感兴趣的物理学家的一个很好的跳板。但更重要的是，每个在生物科学领域工作的人都应该了解 Ling 的 AIH、Pollack 的 GSH 和细胞的相关行为。这种广泛程度和重要性的另一种观点，包括对细胞能量的不同观点，

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我们感谢 Paul Agutter 和 Ludwig Edelmann 的宝贵意见，感谢 Paul Agutter 的风格改进。

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D:2021.09.22>

1. 第五个独立的方法来自量子非线性光学 [ 101 - 106 ]。使用专门开发的光学仪器，Popp [ 101 ] 获得了所有生物在可见光和紫外线区域的极弱光子发射（不要与生物发光混淆）的定量测量值，Gurwitsch 和 Gurwitsch 于 1922 年首次观察到 [ 102 ]。他证明了这些所谓的“生物光子”的相干（激光）特性，定义为生物体产生的相干光子 [ 103 , 104 ]，但在死亡时不存在。生物光子可能由 DNA 产生 [ 98 , 103 - 106] 和微管，其中受激水起着特殊的作用 [ 98 , 99 , 106 ]。它们的相干性质允许生成全息图，具有后者的所有显着特性，包括分布性和极高的信息密度，并提供建设性（细胞内）和破坏性（细胞间）干扰的可能性 [ 92 , 104 ]。Popp 提出，生物光子非常适合协调位于细胞、组织、器官甚至整个身体中远处的其他独立分子的行为；他们可以以光速做到这一点。波普 [ 88 ] 概括地总结道：'生物光子很可能提供必要的活化能，以便在正确的时间、正确的地点触发细胞中的所有生化反应。在这方面，他们对共同的观察负责，即一个身体作为一个单一的单位，尽管它由无数的单个分子组成。正是这种行为的统一性构成了薛定谔挣扎的问题。当然，如 MT 所假设的，如果生物光子必须穿过非相干细胞质，那么生物光子的相干性质将被分散。
   6. Ingber [ 107 , 108 ] 证明了细胞骨架的张拉整体特性。后者由抗压支柱（微管）的三维结构组成，通过预应力微丝和中间丝以间接方式相互连接，具有更高的弹性，或者通过相互滑动获得等效于弹性。在力学中，这种系统被称为“张拉整体结构”。它们表现出张拉整体特性，这意味着它们在响应外部机械力时表现为一个统一的整体，这些力分布在整个网络上并导致全局重新排列。通过这种方式，细胞也实现了机械相干[ 109 ]。观察到的预应力 [ 107 ] 意味着细胞骨架——也在静止时——储存机械能，因此从机械角度来看，R 态也是一种高能结构，补充了 Ling 的观点。这种特性使其对微弱的机械影响非常敏感。由于细胞通过整合素和连接复合物与相邻细胞和细胞外基质相连，细胞外基质也表现出张拉整体性，因此整个组织甚至器官都表现出张拉整体性。张整体概念使我们能够解释机械刺激如何通过与核骨架的连接影响细胞质和细胞核中的细胞信息处理 [ [108]](https://www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC3527877/#R108)]。它在转录水平上的一些影响参与了正常和异常的形态发生，如癌症 [ 108 ]。因为细胞骨架和细胞外基质（即胶原蛋白）都表现出压电特性[ 110 ]，所以机械相干性与电相干性相一致[ 109 ]。由于许多蛋白质、多蛋白质系统和细胞器与细胞骨架 [ 111 ]相连，并且可以直接受到沿细胞骨架网络 [ 92 - 94 ]的数据处理的影响，因此化学相干性也可能与机械相干性和电相干性相一致。 [ 109]。
   7. 最后，Ho [ 49 ] 追求连贯性应该反映在其结构组织中，直到原子和分子水平的想法，走到偏光显微镜下，确实直接观察了整个活细胞，甚至生物体器官的结构连贯性，证明薛定谔的早期提议是完全合理的。Ho [ 49 ] 和 Abbott [ 112 ] 回顾了生命有机体确实是量子相干的，可以被视为宏观量子系统的迹象。最近，量子相干的存在在光合作用装置的部分体外实验中被直接测量 [ 113 - 116 ]。
   
   鉴于所有这些直接和间接的证据线，以及来自这么多不同独立方法的强大理论基础，它们都指向同一个方向，生命的连贯行为不能再被忽视。此外，应用正在迅速发展，特别是在诊断和治疗医学中，因为越来越强烈的迹象表明缺乏足够的一致性是癌症的主要原因 [ 117 ]。遗传缺陷似乎起源于较晚，次要是由于一致性不足，这以非特异性和渐进的方式破坏了分子和基因调控网络 [ [117]](https://www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC3527877/#R117)]。尽管有所有这些一致性的证据，以及水的吸附和极化以及 K +吸附到细胞基质蛋白的证据，但一般教科书和大学课程对这些数据的吸收存在重大持续障碍。这种阻碍就是MT的持久性。因此，必须适当地给出一些反对 MT 重要方面的额外证据，即 Na + /K +泵的概念。

下面讨论的证据并不反对 Na + /K + -ATPase的存在，也不反对目前所理解的其工作机制的主要步骤 [ 27 ]，而是反对对这种酶/转运蛋白的思考方式作为负责细胞质中 Na +和 K +稳态浓度的泵。

反对泵假设的证据正确包括以下内容。

• 在保持在 0°C 的细胞中完全抑制呼吸和糖酵解，阻断 Na +泵的能量供应，不会导致 Na +流出减少。Ling [ 11，另见：12 , 18 , 19 , 22 , 25 ]的这个早期实验后来被凯恩斯和梅塞尔 [ 118 ]用 17-23°C 的细胞证实- 尽管凯恩斯后来采用了 MT - 以及康威等人阿尔。[ 119 ]。对残余能量来源广泛的控制（磷酸肌酸，ATP，ADP，乳酸盐）和散热量测量进行（由灵[讨论11，12, 18 , 19 , 25 ])，证实观察到的 Na +流出独立于连续的能量供应。所有作者都同意数据。以所测量的Na +外排速率，-90 mV的静息电位和计算习惯的MT中的方法，得到的结论-引用灵[ 11，12，18，19，25 ] -是：“由所需的最小能量单独在质膜上的 Na 泵是最大可用能量的 1542% 到 3050%。Minkoff 和 Damadian [ 120 ] 对大肠杆菌所做的可比工作 导致了类似的结论。
  * (2) 普遍的共识[ 27 ]是在神经元中，在没有抑制代谢的情况下，Na + /K +泵消耗了细胞能量的60%左右。然而，还有更多的泵，它们不仅位于质膜中，而且位于更大的细胞内膜区域中。细胞骨架运动、合成代谢、调节等也需要能量。因此，能量短缺仍然是一个问题。如果从 AIH 的角度考虑细胞的 R 状态是一种不消耗能量的（亚稳态）物理平衡（见下面第 4 点的实验证明），那么能量短缺的问题就完全消失了。
  * (3) 几个实验室的研究人员（总结于 [ 12 , 18 , 19 , 25 ]）观察到添加 ATP 后红细胞影制备物中的Na +排斥和 K +积累，但仅限于按照 Bodemann 方法制备时-Passow，产生的鬼影不是纯膜，而是充满细胞基质（主要是血红蛋白、一些肌动蛋白和少量成分）。相比之下，当使用更彻底洗涤的方法制备由纯膜组成的无细胞质红细胞影时（在 [ 12 , 18 , 19 , 25 中讨论）])，从未观察到泵活动。显然，这表明一些在细胞质中是必要的，用于建立依赖ATP的梯度[ 11，12，18，19，23 - 26 ]。
  * (4) 1978 年，Ling [ 51 ] 用所谓的“EMOC 制剂”（EMOC = 有效的无膜（泵）开放式肌肉细胞）进行了一系列长期实验。将孤立的静息蛙 Sartorius 肌肉横向切开，将无膜开口部分插入林格溶液中，而上部封闭且有膜轮廓的部分保持在空气中。在与林格接触的开口部分没有膜结合泵，因为没有膜，而在膜中存在的上部泵无法工作，因为它们不与外部林格溶液接触（这是受控）。Na +和 K +的细胞内浓度尽管开口端有巨大泄漏，但牢房上部至少两天保持不变。Ringer 中放射性标记的40 K +表明，在这段长时间内，确实存在标记从 Ringer 运输到细胞上部，证明在没有有效泵的情况下存在 K +流入。结论出人意料，但直截了当。由于泵在这些 EMOC 制备中肯定是无效的，Na +和 K +的总浓度的恒定性正如 MT 所建议的那样，在单元格的上部超过两天或更长时间不可能是由于稳定状态。只有一种选择：它们必须是由于真正的物理平衡。这也意味着维持这种情况既不需要泵也不需要完整的膜。经典细胞能量学显然需要被与这些观察结果一致的完全不同的机制所取代（或至少使用这种可能性作为“膜”运输实验的额外控制）。
  从前面的部分，可以很容易地推断出对 Ling 进行的 EMOC 实验的合理解释。根据 Ling 的说法，尽管与高 Na +浓度林格直接开放接触，但细胞内 Na +浓度仍然很低，因为 Na +在被细胞质胶体（相互连接的细胞基质）极化的细胞内水中的溶解性非常差；尽管与低 K +浓度林格开放接触，但细胞内高 K +浓度仍然很高，因为 K +主要吸附在同一细胞质胶体蛋白质的 β- 和 γ-羧基上。他为这两个提议收集了大量证据（见前文）[ 11https://www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC3527877/#R11, 12 , 18 - 26 , 51 ]。这两种效应（吸附水和 K +）共同产生了一种物理平衡，不需要特殊的膜或位于其中的离子泵。当然，完整的细胞有质膜，因此这些离子必须穿过质膜，但是蛋白质如 Na + /K + -ATPase 的功能必须与 MT 假设的不同（见下文）。这些 EMOC 实验似乎无法与稳态理论相协调，也无法解释为什么上述第 1 点到第 4 点中存在的问题。不像 MT 那样将 Nernst 方程应用于总离子浓度，Ling [ 11，12 , 18 , 19 , 25 ] 开发了一组新的公式，其中分配系数、扩散效应和吸附系数的数字和总浓度与活性（游离部分）区分开来。相比之下，MT 甚至没有描述观察到的浓度的公式，并且经常对浓度和活动的概念粗心大意（而不是解释它们的物理性质）。
  * (5). 当作者（无一例外）试图通过实验证明 Na + /K + -ATPase的泵送功能时，他们认为这是这种酶的真正功能，他们对此存在偏见。这就像要求教皇证明上帝的存在。在任何致力于 Na + /K + -ATPase转运功能的研究中，吸附过程都没有被认为是离子泵的真正替代品（见 [ 45 ] 的评论）。尽管如此，至少自 1980 年代初以来，已有大量直接证据表明活细胞中存在 K +束缚态（见 [ 70 ] 的综述）。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC3527877/#R45https://www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC3527877/#R70
  * (6) 总是有必要从相反的方法中获得重要的证据：即证明所有其他解释都可以被驳回的证据（就像 Ling 对 MT 所做的那样）。然而，大量实验以及坚实的理论背景指向了对实际 Na +和 K +分布的严肃的替代解释，迄今为止，这仍然有效地没有受到挑战。每项挑战之后都有反驳 [ 20 - 26 ]。
  * (7) 使用 EMOC 制剂 Ling [ 12 , 18 , 19 , 25 ] 做了另一个重要的观察。在较旧的 EMOC 制剂中，开口端的细胞基质逐渐开始降解。在降解部分，Na +浓度较高，K +浓度低于在离开口端较远的非降解部分中发现的正常细胞浓度。Ling 能够观察到局部离子浓度和局部 ATP 浓度之间的良好相关性。发现需要最小的 ATP 浓度来保持水充分极化以保持低 Na +浓度并保持 K +充分吸附以保持高 K +浓度 [ 12 , 18 , 19 ]。Kellermayer 的小组 [ 121 - 123 ]很好地阐述了这种关系。红细胞的功能非常狭隘。这可能解释了为什么细胞内红细胞 Na +和 K +浓度在不同物种之间甚至在同一物种的成员内差异很大，尽管血液中这些离子的浓度非常相似。在人类红细胞中，Na +和 K +浓度与其他细胞一样是正常的。但是狗的红细胞中含有 10 倍以上的 Na +比 K +。如果 MT 是正确的，则必须在 Na + /K +泵的工作中找到这种偏差的原因。如果 AIH 是正确的，原因应该是异常低的 ATP 浓度。虽然活性和/或Na的量之间存在相对良好的相关性+ / K + -ATP酶和Na的稳态水平+和K + [ 122 ]，Rb的摄取率+（一种广泛使用的ķ +类似物) 远高于其渗漏率，与红细胞的种类无关 [ 123]。这损害了泵活动和泄漏率之间的任何紧密耦合，从而损害了整个稳态的想法。相比之下，在研究的不同种类的红细胞中，ATP浓度、Na +和K +含量与细胞内K + /Na +浓度比之间存在明显的关系。所有这些都清楚地表明 ATP 是维持物理平衡的关键因素，但正如第 (1) 和 (7) 点下的实验所证明的那样，ATP 不需要通过水解的方式翻转以保持离子浓度持续的。因此，必须重新解决 ATP 为细胞系统提供能量的方式，尽管 MT 保留了 Lipmann 的“ATP 高能键水解”的想法 70多年来一直在舞台上。
  
  

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D:2021.09.22
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