肠道菌群 Justin Sonnenburg

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一、 开场

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• 本期嘉宾：Dr. Justin Sonnenburg 索南伯格，斯坦福大学医学院微生物学和免疫学教授，世界顶尖的肠道菌群专家之一。
• 肠道菌群简介：
  • 存在于整个消化道（不仅仅是胃）中的数万亿微生物。
  • 菌群也存在于身体其他与外界接触的部位，如鼻子、皮肤。
  • 这些微生物对健康至关重要，影响激素健康、大脑健康和免疫系统功能。
• 本期讨论内容：
  • 肠道菌群的构成和空间组织（哪些微生物生活在哪里）。
  • 消化道内被称为“隐窝”（crypts）和“壁龛”（niches）的微小洞穴结构，是特定微生物的“黄金地段”，在此处为宿主健康做出贡献。
  • 如何通过日常行为支持菌群，从而让菌群支持我们的大脑和身体健康。
• 嘉宾背景：Dr. Sonnenburg与其配偶Dr. Erica Sonnenburg共同管理实验室，合著了《好肠道》（The Good Gut: Taking Control of your Weight, your Mood, and your Long Term Health）一书。书中信息至今仍具价值，本次访谈将在此基础上介绍最新研究，如发酵食品和纤维对健康肠道菌群的重要性。
• 超越营养的讨论：本次讨论不仅限于营养，还将探讨行为对菌群的影响，如触摸、亲吻、拥抱、与动物（自家或他人）的互动等。菌群会因行为、营养、情绪及对外界的内部反应而不断改变。

四、 肠道菌群基础知识

• 什么是菌群 (Microbiome) / (Microbiota)？
  • Dr. Sonnenburg解释，这两个术语常被互换使用，指代我们体内的菌群。
  • 分布广泛：不仅在肠道，还遍布全身，如鼻子、口腔、皮肤等所有与外界环境接触的部位。
  • 主要栖息地：远端肠道/结肠。这是肠道菌群或肠道菌群的主要所在地。
• 菌群的密度与构成：
  • 惊人的密度：如果放大观察粪便物质或肠道内容物，会看到微生物肩并肩、头尾相连地密集排列，几乎像一层生物膜。粪便的30-50%由微生物构成。
  • 数量庞大：数万亿个微生物细胞。
  • 物种多样性：肠道中可能包含数百至一千种不同的微生物物种（取决于如何定义物种）。
  • 主要成员：细菌。但也包括其他生命形式：
    • 古菌 (Archaea)：类似细菌但又不同的微生物。
    • 真核生物 (Eukaryotes)：如寄生虫，但也包括真菌等。
    • 病毒：特别是噬菌体（bacteriophages），感染细菌细胞，数量甚至比细菌多10倍，存在有趣的捕食者-猎物关系。
• 人类作为复杂生态系统：人类不仅是单一物种，更是一个由成百上千种物种相互作用、共同完成各种生理功能的复杂、整合的生态系统。
• 人是微生物的“载具”？ Dr. Sonnenburg提到一种观点，认为人类只是微生物精心设计的“培养皿”，进化过程就是为了高效地将这些微生物培养物代代相传。

五、 消化道不同区域的菌群特征

• pH值与微生物分布：消化道的pH值从口腔到结肠逐渐变化，这对微生物的定植有影响。
• 口腔菌群：
  • 与消化道其他部位的微生物种类差异很大。
  • 通常适应高氧环境。
  • 接触的营养物质与结肠细菌不同。
  • 常以生物膜的形式附着在牙齿上，相对固定。
• 食道与胃部菌群：
  • 群落密度不高，研究较少。
  • 著名的胃部细菌：幽门螺杆菌 (Helicobacter pylori)，可能导致胃溃疡和胃癌。
  • 胃部环境极端酸性，微生物需特殊适应。
  • 由于密度低、动态性差、营养物质停留时间短，这些群落更多依赖宿主提供的营养，而非饮食。
• 小肠菌群：
  • 开始变得更密集和复杂，是研究热点。
  • 仍是“黑箱”，因其难以直接取样。一些新技术（如胶囊内窥镜取样）正在帮助我们更好地了解。
• 结肠菌群：
  • 密度极高，代谢活动极其旺盛，与宿主有大量互动。
  • 研究最充分的区域：因为粪便样本易于获取，且能较好地代表结肠内的微生物状况（通过结肠镜检查等研究证实）。

六、 菌群的起源与早期定植

• 新生儿的“无菌岛”：胎儿在子宫内基本处于无菌环境（对此仍有少量争论，但主流观点如此）。每次婴儿出生，都像一个全新的、等待物种入驻的岛屿。
• 早期定植的复杂过程：在出生后的数天、数周、数月甚至数年内，婴儿的肠道菌群经历一个复杂而动态的组装过程。
• 关键时期：0-1岁。这个时期菌群变化最为剧烈，呈现典型的发育特征，但也可能出错导致婴儿健康问题。
• 早期生活因素的深远影响：菌群具有高度可塑性，其发育轨迹受多种早期因素影响：
  • 出生方式：
    • 剖腹产婴儿的肠道菌群更像母亲的皮肤菌群。
    • 阴道分娩婴儿则首先接触到母亲产道和粪便中的微生物。
    • 这导致出生最初几天两类婴儿的菌群构成显著不同。
  • 喂养方式：母乳喂养 vs. 配方奶喂养。
  • 家庭宠物：有宠物的家庭，婴儿菌群可能不同。
  • 抗生素暴露。
• 早期菌群对长期健康的影响：动物研究表明，生命早期定植的微生物种类，可以使宿主的免疫系统、代谢等生理系统走上完全不同的发育轨迹。
• 微生物的来源多样性：
  • 最初来自母亲（产道、皮肤、粪便）或医院环境中的照护者。
  • 但随后会从各种来源（物体表面、其他人，甚至陌生人）获取大量微生物，尤其在生命第一年。
• 宠物的影响：
  • 研究表明，有宠物的家庭，婴儿菌群与无宠物家庭不同。
  • 直接传播：宠物（如狗舔舐婴儿口腔）可能直接引入微生物。
  • 间接传播：宠物经常接触户外泥土等环境微生物，可能作为这些微生物进入家庭的“媒介”。

七、 定义健康与不健康的菌群

• 宠物插曲：Dr. Sonnenburg的狗名叫“路易·巴斯德”（Louis Pasteur），非常可爱。
• “百万美元问题”：什么是健康的菌群？
  • 这是该领域的核心问题，目前尚无统一定论。
  • 复杂性与情境依赖：对一个人或一个群体健康的菌群，对另一个人或群体可能并非如此。
  • 可塑性：菌群是可变的，人类生物学可以适应多种不同配置的菌群。
  • 难以完全厘清各种因素。
• 人类菌群计划 (Human Microbiome Project, HMP)：
  • NIH于2008-2009年启动的大型项目，旨在推动肠道菌群研究。
  • 目标之一：定义健康与疾病状态下的菌群特征。通过对健康人群和患有特定疾病（如IBD）人群的菌群进行测序和比较。
  • 挑战：个体差异巨大。HMP的研究凸显了菌群的巨大个体差异，使得难以简单地定义“健康”标准。
  • 微生物基因组的庞大：肠道微生物的集体基因组比人类基因组大100-500倍，信息量巨大。
• 传统人群菌群的启示：
  • 对狩猎采集者、乡村农业人群等传统人群菌群的研究带来了“颠覆性”的发现：这些健康人群的生活方式与工业化社会截然不同，其菌群也与“健康的美国人”的菌群大相径庭。
  • 引出思考：
    • “健康美国人”的菌群是否只是在工业化社会背景下的“相对健康”？
    • 是否存在一种进化上更“优越”或更符合人类生理的菌群模式（如传统人群的模式）？
  • Dobzhansky的名言：“若无进化之光，生物学的一切都无法理解。”
  • 传统人群的生活方式更接近人类祖先，其菌群（通过古粪便测序证实）也更能代表与我们共同进化的菌群，这些微生物可能塑造了我们的人类基因组。
• 工业化社会菌群的“退化”假说：
  • 一种可能是，工业化社会的菌群已经“偏离轨道”，因抗生素滥用、工业化饮食（低纤维、高加工）等因素而退化。
  • 即使HMP研究的是“健康美国人”，记录的也可能是一种已经“受扰动”的菌群，这种菌群可能使人们更容易患上各种炎症性和代谢性疾病。
• 类比神经科学的“关键期”与“环境剥夺”：
  • 早期神经科学研究在标准实验室笼养动物（环境贫乏）中进行，后来发现提供更丰富的环境（攀爬物、玩具等）后，神经回路结构截然不同。这说明之前的研究是在“剥夺”条件下进行的。
  • 肠道菌群发育也可能存在“关键期”。
• 早期菌群失调是否可逆？

八、 菌群的重塑：挑战与机遇

• 新兴领域：菌群重编程。
  • 与通过CRISPR等技术改变人类基因组相比，改变肠道微生物相对更容易，因其群落具有可塑性。
• 菌群的“稳定状态”与“恢复力”：
  • 无论是健康还是致病的菌群，都倾向于维持一种“稳定状态”，具有一定的“生物学引力”，难以轻易将其从该状态中移除。
  • 抗生素的例子：口服抗生素会严重冲击菌群，导致微生物死亡和组成改变，此时病原体易入侵。但如果未发生严重感染，菌群通常会逐渐恢复到与治疗前相似（但不完全相同）的状态。
  • 饮食干预的例子：饮食改变会迅速引起菌群变化，但停止干预后，菌群常会“反弹”回原始状态，表现出强大的“恢复力”（resilience）和对改变的“抵抗力”（resistance）。
• 建立新的稳定状态的挑战：这意味着将不健康的菌群转变为健康的菌群，需要仔细考虑如何建立一个新的、能够抵抗“拉回”原始状态的稳定群落。
• Sonnenburg实验室的小鼠多代低纤维饮食实验：
  • 实验设计：给小鼠喂食低纤维、高脂肪的“西式饮食”，模拟工业化社会饮食。
  • 第一代结果：菌群多样性下降，与工业化人群和传统人群的差异相似。但恢复高纤维健康饮食后，大部分微生物能够恢复。
  • 多代效应：将小鼠维持在低纤维高脂饮食数代后，菌群进行性恶化。到第四代，约70%的物种似乎已经灭绝。
  • 不可逆的损失：此时即使将这些小鼠转回高纤维饮食，其菌群也无法恢复到原始的多样性水平。这表明已达到一个新的、多样性较低的稳定状态。
  • 原因：这些小鼠可能已永久失去了那些灭绝的微生物，无法自行恢复。
  • 粪菌移植的恢复作用：如果将一直食用高纤维饮食、保持微生物多样性的第四代小鼠的粪便移植给那些微生物已退化的同代小鼠（并已转回高纤维饮食），其微生物多样性能完全恢复。
• 重塑健康菌群的策略：获取微生物 + 滋养微生物：
  • 如果菌群已退化（如因长期抗生素使用或不良饮食），恢复健康可能需要结合：

    1. 获取正确的微生物：未来可能通过治疗性微生物合剂（许多公司正在研发）。

    2. 通过正确的饮食滋养这些微生物。

九、 微生物在消化道内的“定居”与“防冲刷”机制

• 主持人问：微生物为何不被“冲走”？附着在哪里？与宿主细胞如何交流？
• 消化道内的环境梯度：
  • pH梯度：从酸性的胃到中性/弱碱性的小肠，再到因发酵产酸而pH再次下降的结肠。
  • 胆汁梯度：小肠分泌胆汁，形成独特的化学环境，利于某些“嗜胆汁”细菌生存。
  • 营养梯度：食物离开胃后，简单营养物质（如单糖）迅速被吸收，因此小肠微生物可能更擅长利用单糖，而结肠微生物则主要依赖未被消化的复杂碳水（纤维）。
  • 免疫梯度：小肠是免疫系统高度活跃的区域。其主要功能是吸收，因此屏障不能过于坚固，需要强大的免疫监控来防止微生物入侵。
• 黏液层：微生物的“家园”与“防洪堤”：
  • 消化道内壁覆盖一层黏液，由上皮细胞分泌，主要成分是碳水。
  • 功能：保持微生物在适当位置，允许营养物质和水分吸收，同时阻止大分子（如细菌）直接接触上皮细胞。
  • 周转缓慢：黏液层的更新速度慢于肠道内容物的流过速度。
  • 微生物的附着与利用：许多微生物能附着在黏液层上，甚至以黏液为食（如Akkermansia muciniphila，即“嗜黏蛋白阿克曼氏菌”）。这使其能抵抗肠道内容物的冲刷。
• 隐窝：微生物的“VIP包厢”：
  • 肠道上皮存在称为“隐窝”的内陷结构，是干细胞（产生上皮细胞）的所在地。
  • 一些微生物能在这些隐窝中形成群落。
  • Sonnenburg实验室的研究表明，定植于隐窝的微生物在维持其在肠道中优势地位方面具有巨大优势，能有效排挤后来的竞争者，可能是因为隐窝提供了更稳定的“避风港”。
• 结论9：消化道内存在复杂的环境梯度（pH、胆汁、营养、免疫）。黏液层和肠道隐窝等特殊结构为微生物提供了附着、定植和抵抗肠道内容物冲刷的“生态位”。

十、 净化/乏食对菌群的影响：科学证据的缺乏

• 关于“净化”（Cleanses）和乏食的科学研究有限。难以断言其好坏。
• 工业化社会的消化道问题背景：我们普遍存在消化道问题，可能与高度加工的饮食和受扰动的菌群有关。因此，评估这些干预措施的效果时，需考虑我们的“起点”可能本就不佳。
• 乏食与生酮等疗法的“情境效益”：在代谢综合征等疾病背景下，或对于长期不良饮食的人，这些疗法可能带来显著益处。
• 依从性与“全或无”心理：
  • 间歇乏食、限时进食、排除性饮食（如纯荤或纯素）之所以流行，部分原因在于其“全或无”的规则有时比进行细致的食物选择和份量控制更容易坚持（神经生物学上的“执行/禁止”回路）。对许多人来说，“不吃”比“少吃”更容易。
• 饮食建议的简单化与普适性（Christopher Gardner的观点）：
  • Gardner认为，健康的饮食可以非常简单：以植物为基础，富含纤维。如果能做好这一点，其他许多细枝末节的规则就不那么重要了，因为大量摄入高纤维植物性食物自然会限制肉类和甜食的过量摄入。
  • 这与Michael Pollan的“吃真食物，别太多，多吃植物”异曲同工。
• 肠胃科医生面临的挑战：即使是很明确的健康饮食建议（如多吃高纤维植物），也很难让患者有效执行，除非采用“排除法”或“全或无”的极端策略。
• 乏食对菌群的影响：黏液利用菌的增殖：
  • 在延长乏食期间（如冬眠动物），由于缺乏外源性食物，肠道中那些擅长利用宿主自身分泌的黏液作为营养的细菌会增殖。
  • 潜在风险：过度消耗黏液可能使微生物过于靠近宿主组织，引发炎症（在膳食纤维剥夺的动物模型中已观察到）。
  • 短期乏食可能无碍，甚至有代谢益处。但长期乏食对肠道菌群的健康影响尚不明确。
• “净化/灌肠”的风险：破坏菌群，听天由命。
  • 在旨在重编程肠道菌群的治疗中（如粪菌移植），第一步确实是“清空”原有的菌群。
  • 但如果没有后续的、有针对性的健康菌群的“重新播种”，单纯的“清空”就像玩俄罗斯轮盘，无法保证之后定植的是有益菌群。
  • 强烈建议在进行此类操作时，密切关注后续的饮食，以支持健康菌群的重建。
• 结论10：关于乏食和“净化”对肠道菌群长期健康影响的高质量科学证据仍然缺乏。短期乏食可能有代谢益处，但可能导致黏液利用菌增殖。而“净化/灌肠”等操作，如果没有后续科学的菌群重建策略，则可能弊大于利。

十一、 饮食中碳水的再认识：好碳水 vs. 坏碳水

• 主持人观察：低碳水饮食的流行与对碳水的普遍恐惧。许多人感觉在戒断碳水后更健康。
• Dr. Sonnenburg的解读：问题在于人们吃的碳水类型太差。
  • 美国等工业化国家的饮食中，碳水主要来自精制淀粉和简单糖，这些会导致血糖剧烈波动，对健康不利。
  • “好碳水”：微生物可用碳水 (Microbiota-Accessible Carbohydrates, MACs)。
    • 指那些我们自身无法消化，但能被肠道微生物利用的复杂碳水，即膳食纤维。
    • 使用“微生物可用碳水”这个术语，是为了强调并非所有碳水都是坏的。
• 坏碳水（简单糖、精制淀粉）的代谢路径与后果：在小肠被分解为单糖，迅速吸收入血，导致高血糖和胰岛素飙升，产生负面代谢效应。
• 好碳水（膳食纤维/MAC微生物可用碳水）的代谢路径与益处：
  • 到达结肠，被菌群发酵。
  • 产生大量有益的短链脂肪酸 (Short-Chain Fatty Acids, SCFAs)，如丁酸盐。
  • 短链脂肪酸的多种生理功能：为结肠细胞供能、强化肠道屏障、抑制炎症、调节免疫系统、调节代谢。
  • 食用富含微生物可用碳水的复杂碳水，血糖反应平稳（低GI），并产生具有调节作用的SCFAs。
• 结论11：区分“好碳水”（膳食纤维/MACs）和“坏碳水”（简单糖、精制淀粉）至关重要。大多数人应减少“坏碳水”摄入，并大幅增加“好碳水”摄入，以滋养肠道菌群，产生有益的SCFAs，从而改善整体健康。

十二、 饮食的遗传与文化适应性

• 人类基因组对饮食的短期适应：乳糖酶持久性。在过去一万年内，某些人群进化出了在成年后仍能表达乳糖酶的能力，从而能够消化乳制品。
• 肠道菌群对饮食的文化适应：海藻降解。
  • 大多数美国人食用寿司中的海苔（含紫菜聚糖，一种膳食纤维）后，紫菜聚糖会未经消化地排出。
  • 而长期食用海藻的东南亚人群，其肠道菌群中存在能够代谢紫菜聚糖的细菌。这些细菌通过水平基因转移获得了降解紫菜聚糖的基因。
• 狩猎采集者的高纤维饮食：适应性而非偏好。
  • Sonnenburg实验室研究的哈扎人（非洲狩猎采集者）每日膳食纤维摄入量高达100-150克，远高于美国人的15克。
  • 其他大多数狩猎采集人群也食用大量膳食纤维。
  • 原因：植物是稳定可靠的食物来源。狩猎大型动物成功率很低（哈扎人约1/20），日常依赖浆果、块茎、猴面包树果实等植物。
  • 食物偏好：肉和蜂蜜。他们并非热爱纤维，而是大脑天生渴望高热量密度的食物（糖、脂肪、蛋白质）。如果将哈扎人置于美国餐厅，他们也会做出与我们相似的“糟糕”选择。
• 结论12：人类基因组和肠道菌群都能在一定程度上适应不同的饮食模式。然而，从进化和人类学角度看，高纤维饮食（富含微生物可用碳水）是与我们长期共同进化的菌群所适应的基础饮食模式。

十三、 加工食品对菌群的危害

• 主持人总结：无论何种饮食流派（纯素到纯肉），避免加工食品都是共识。
• Dr. Sonnenburg确认：加工食品对菌群有害。
• 加工食品中有害成分举例：
  • 简单营养素（精制糖、精制淀粉）：已讨论过其负面影响。
  • 人工甜味剂：对肠道菌群有巨大的负面影响，可能导致代谢综合征（基于Weizmann研究所的漂亮工作）。
    • 主持人提及Diego Bohorquez实验室发现肠道神经细胞能区分天然糖和人工甜味剂，向大脑发送不同信号，提示人工甜味剂可能通过神经途径影响生理。
  • 乳化剂：用于维持加工食品货架期稳定性和质地。已知会破坏肠道黏液层，导致炎症，并在动物模型中与代谢综合征相关。
• 植物性非热量甜味剂（如甜菊糖、罗汉果甜苷）：
  • 研究较少。
  • 通常甜度极高，所需剂量小，因此负面影响可能较小。
  • 可能因其天然来源和人类进化过程中的接触，身体更“知道”如何处理。
  • 但仍需更多研究。
• Dr. Sonnenburg个人的饮食变迁：从爱甜食到口味清淡。
  • 过去有下午吃甜点（松饼、饼干）的习惯，改变过程非常困难。
  • 通过五年多的逐步调整，现在口味已发生改变，不再喜欢过甜的食物，甚至觉得过去常吃的甜点现在难以入口。
  • 他尽量避免人工甜味剂，也避免含糖的甜食，因为这些现在对他来说味道并不好。
• 结论13：加工食品中的多种成分（精制糖、人工甜味剂、乳化剂等）对肠道菌群和整体健康具有明确的负面影响，应尽可能避免。

十四、 关于益生菌和益生元的再思考

• 主持人关于益生菌导致“脑雾”的提问。几年前有报道称过量摄入益生菌胶囊可能导致脑雾。
• 益生菌市场的乱象与选购建议：
  • “蛇油”遍地：许多公司利用人们的恐惧牟利，其产品缺乏数据支持。
  • “买家当心”：补充剂市场监管宽松，产品质量参差不齐。许多产品的实际成分与标签不符（基于测序研究）。
  • 选择建议：
    • 寻找有独立第三方验证的产品。
    • 选择声誉良好、注重品控的知名品牌。
    • 最重要：寻找支持特定健康声称的、设计良好的临床研究，并选择该研究中使用的特定益生菌产品。 这对非科研人员来说很难评估，必要时咨询医生。
• 益生菌对菌群的真实影响：数据并不总是积极。
  • 一些研究显示，益生菌甚至可能减缓抗生素治疗后肠道黏膜菌群的恢复。
  • 在某些疾病治疗中，益生菌的效果也不如预期。
  • 荟萃分析的提示：在特定情况下（如抗生素相关性腹泻、病毒性腹泻的恢复），某些益生菌可能有益。
  • 但由于产品繁多、个体差异巨大，很难一概而论。
• 益生元（纯化纤维）的复杂性：
  • 研究结果好坏参半。
  • 单一纯化纤维的潜在问题：可能导致特定少数几种擅长利用该纤维的细菌过度增殖，反而降低菌群多样性。
  • 难以用纯化纤维复制天然食物（如沙拉吧提供的多样化复杂碳水）对菌群的益处。
  • 主流观点：多样化的植物性食物来源（富含多种纤维）优于纯化纤维。
  • 特定益处：对某些人，纯化纤维可能改善肠道蠕动或解决特定肠道健康问题。
  • 潜在风险（与高脂饮食结合时）：小鼠研究表明，在西式高脂肪饮食基础上添加快速发酵的纤维，可能导致肝脏异常代谢，甚至诱发肝细胞癌。这提示纯化纤维与天然食物中的纤维在发酵速率和生理效应上可能存在显著差异。
• 结论14：对于益生菌和益生元（纯化纤维）的补充，应持谨慎态度。益生菌产品需仔细甄别，寻找有特定临床研究支持的菌株。纯化益生元纤维可能不如多样化的天然膳食纤维有益，甚至在某些情况下（如与不良饮食模式结合）可能存在风险。

十五、 Sonnenburg实验室关于纤维与发酵食品的里程碑式研究

• 研究背景与动机：
  • 从“治疗疾病”到“预防疾病”的思维转变：认识到西医“等待疾病出现再治疗”的模式在应对慢性炎症性疾病方面效果不佳。
  • 肠道菌群在免疫调节中的核心作用：大量研究表明，改变菌群可以从根本上改变免疫系统的运作方式。
  • 工业化生活方式对菌群的损害：抗生素、不良饮食等导致工业化人群的菌群退化，可能使其免疫系统处于一种“低度炎症”的设定点，从而易患各种炎症性疾病。
  • 研究目标：探索如何通过饮食干预（特别是纤维和发酵食品）来重构肠道菌群的组成和功能，从而调节免疫系统，降低炎症水平，预防慢性疾病。
  • 与Christopher Gardner团队及斯坦福人类免疫监测中心的合作：结合了菌群专业知识、人类营养干预经验以及先进的人类免疫学分析技术。
• 研究设计：
  • 干预手段：

    1. 高纤维饮食组：指导参与者大幅增加植物性膳食纤维摄入（从平均15-20克/天增加到超过40克/天），主要通过全谷物、豆类、蔬菜、坚果等。饮食的其他方面也随之发生健康转变（如饱和脂肪和动物蛋白减少，植物蛋白增加）。

    2. 高发酵食品组：指导参与者尽可能多地食用天然发酵、含有活菌的食品。主要包括酸奶、开菲尔、德式酸菜、韩式泡菜、盐水发酵蔬菜（如腌黄瓜）等。强调选择冷藏区的产品，避免罐装（通常已无活菌）或添加大量糖分的。啤酒不计入。康普茶是主要饮品之一。

  • 干预时长：总共14-17周，其中核心干预期为10周（4周逐渐增加 + 6周维持高剂量）。发酵食品组在高剂量期平均每天摄入超过6份发酵食品。
  • 测量指标：菌群构成、免疫系统数百种参数（炎症因子、免疫细胞信号通路等）。
• 研究结果：出乎意料的发现。
  • 初始假设：高纤维饮食效果更佳。基于大量动物研究和小鼠模型，他们预计高纤维饮食会对菌群多样性和免疫系统产生巨大积极影响。
  • 实际结果：高发酵食品组效果显著。
    • 菌群多样性显著增加。在工业化人群中，菌群多样性增加通常与健康改善相关。
    • 炎症标志物显著下降：多种著名的炎症介质（如IL-6, IL-12）水平呈阶梯式下降。免疫细胞内的炎症信号通路活性也降低。
  • 高纤维饮食组的个体化反应：
    • 在群体层面，未观察到预期的菌群多样性增加或炎症水平普遍下降。
    • 深入分析发现：基线菌群多样性是关键预测因素。那些在研究开始时菌群多样性就比较高的人，对高纤维饮食的反应更积极（炎症水平下降）。而基线多样性较低的人，则反应不佳。
    • 可能的解释：工业化人群的菌群可能已严重退化，缺乏有效降解多种膳食纤维的微生物。即使摄入大量纤维，也“无菌可养”。这与移民研究（移民到美国后微生物多样性和纤维降解能力下降）的结果一致。可能需要主动重新引入这些缺失的“纤维降解专家菌”。
• 干预效果的维持需要持续努力：在干预结束后的“洗脱期”，观察到许多参与者的菌群多样性开始停滞甚至逆转，表明维持饮食干预对于保持益处是必要的。
• 研究的媒体解读偏差：这项研究在媒体上被广泛报道，但解读各异，有些甚至错误地认为研究表明“纤维不重要”。
• 结论15：对于改善工业化人群的肠道菌群多样性和降低炎症水平，短期内（10周）增加发酵食品的摄入比单纯增加膳食纤维更为有效。高纤维饮食的有效性可能取决于个体基线的菌群多样性。

十六、 微生物与环境：卫生假说与安全接触

• 儿童吃土的现象：与“卫生假说”（早期暴露于多样化微生物环境有助于免疫系统正常发育）相关。
• 过度消毒的危害：现代环境中过度使用抗菌产品（如购物车、牙刷中添加抗菌剂）可能限制了人们与有益环境微生物的接触。
• 平衡卫生与微生物暴露：
  • 洗手在预防传染病方面仍然重要。
  • 但需区分不同情境：在公共场所（如杂货店、地铁）后洗手必要；但在自家花园或远足后，即使手上有少量泥土，可能也无需在午餐前过度净化。
  • 发酵食品可能是安全获取有益环境微生物的途径之一。

十七、 肠道信号向全身的传递机制

• 免疫系统是主要途径：
  • 肠道是人体最大的免疫器官，大量免疫细胞集中于此，以监控密集的肠道微生物。
  • 派尔集合淋巴结 (Peyer's Patches)：肠道中的特殊结构，能主动将肠腔内的微生物“取样”并呈递给免疫细胞，使其“了解敌情”，做好防御准备，如同“边境巡逻队”。
  • 树突状细胞 (Dendritic Cells)：能伸出“手臂”穿过肠道屏障，直接抓取肠腔微生物进行取样。
  • 上皮细胞的模式识别受体：肠道上皮细胞表面有大量受体，能识别微生物的分子模式（如内毒素LPS）。如果信号过强或位置错误，会触发炎症。
  • 免疫细胞的全身巡逻：肠道中被“教育”的免疫细胞可以进入血液循环，到达身体其他黏膜部位，实现全身性的免疫信息共享。
• 微生物代谢产物的全身影响：
  • 短链脂肪酸（SCFAs）只是冰山一角。还有大量其他微生物代谢产物（如吲哚衍生物、酚类，源自氨基酸代谢）能被吸收入血。
  • 这些物质可被宿主进一步代谢，形成“微生物-宿主共代谢产物”，然后到达全身各处，与不同组织的受体结合，触发信号级联反应。
  • 可穿过血脑屏障：脑脊液分析显示存在这些微生物代谢产物，表明它们能进入大脑。
  • 潜在毒性与肾脏清除：许多这类代谢产物在高浓度下可能有毒。肾脏负责将其从血液中滤过并排入尿液（因此尿液代谢物能反映肠道代谢活动）。肾病患者因清除能力下降，这些代谢产物会在血液中累积，可能更容易进入大脑，导致“脑雾”等神经症状（肾脏和血脑屏障上存在相似的转运蛋白，负责将这些物质“泵出”大脑或“泵入”尿液）。
• 肠-脑轴的神经连接：肠道和大脑之间存在直接的神经通路（主要是迷走神经），进行双向信号传递，影响肠道蠕动、免疫反应乃至情绪和行为。
• 结论16：肠道菌群通过多种途径（免疫细胞介导、微生物代谢产物入血、神经信号传递）与身体其他系统（包括大脑）进行复杂的双向通讯，从而深刻影响整体健康和疾病状态。

十八、 Sonnenburg实验室的未来研究方向与公众参与

• 正在进行的协同效应研究：计划进行一项新的研究，比较高纤维饮食、高发酵食品饮食以及两者结合的饮食，观察是否存在协同效应。
• 对公众参与研究的呼吁：斯坦福大学人类菌群研究中心一直在寻找愿意参与饮食干预等研究的志愿者。
• 《好肠道 The Good Gut》一书的初衷：Erica和Justin Sonnenburg夫妇撰写此书，是为了将菌群领域的研究成果以通俗易懂的方式传递给公众，分享他们因研究而改变自身生活方式的历程。
  • 有趣的细节：在菌群学术会议上，餐厅沙拉吧的蔬菜总是供不应求，这与其他领域的学术会议形成鲜明对比，反映了菌群研究者对高纤维饮食的普遍认同。
• 实验室网站与研究中心：提供链接，供公众了解更多信息和参与研究。

最终总结：Dr. Justin Sonnenburg描绘了肠道菌群这个“被遗忘的器官”的惊人复杂性和对人类健康的深远影响。从微生物的起源、定植、空间分布，到其与宿主免疫、代谢、神经系统的精妙互动，再到如何通过饮食（特别是发酵食品和多样化的膳食纤维）来积极塑造健康的菌群，访谈内容丰富且极具启发性。他强调了区分“好碳水”与“坏碳水”的重要性，对益生菌和益生元补剂的应用提出了审慎的看法。其团队关于发酵食品和纤维对免疫系统影响的最新研究，提供了改善肠道健康和降低炎症水平的实用策略。整个对话充满了对前沿科学的探索精神和对改善公众健康的责任感。

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Edit:2025.06.09

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