男性生育 Paul Turek

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开场与主题介绍 (0:00:00 - 0:00:44)

• 主持人 Peter Attia 欢迎嘉宾 Paul Turek（一位男性生育专家）。
• Peter 表示本期节目是关于生育能力系列的第一部分，将重点讨论男性生育能力（后续会有女性生育能力的部分）。
• 他提议从解释受孕过程开始，特别是从精子的视角来看，探讨精子与卵子结合所面临的挑战。

精子受精的挑战与过程 (0:00:44 - 0:03:14)

• Paul Turek 解释：
  • 生殖是高度进化且在哺乳动物中高度保守的过程。
  • 精子受精面临重重障碍：
    • 阴道环境（尤其在水中性交时）。
    • 子宫颈的屏障。
    • 子宫内活跃的免疫系统（因女性生殖道与外界相通，需高度防护）。
    • 子宫内漫长的“游泳”距离：射精后，精子需游过相当于人类20英里的距离，且在几分钟内完成。
  • 射精液的特性：射出时是凝固状态，然后液化。这可能与低等动物交配后面临被雌性杀死的风险有关（如螳螂、黑寡妇蜘蛛），凝固的精液有助于其在雄性离开后仍能发挥作用。人类精液也具有粘性。
  • 解剖结构的完美配合：阴茎的形状与子宫颈相适应，射精时能形成密封，精子通过子宫颈的通道（隐窝）。
  • 精子数量的急剧减少：
    • 约1亿精子射出，只有约500万能通过子宫颈屏障（第一道关卡）。阴道环境是酸性的（pH 5），而精液是中性的（pH 7），精液中的缓冲物质和糖分为精子提供保护和能量，使其快速离开不利环境。
    • 只有约100个精子能到达输卵管。
    • 最终只有一个精子能与卵子结合。
  • 这些数据基于1950年代的研究，当时通过对接受子宫切除术前进行性行为的女性生殖道不同部位进行擦拭取样得出。这些数据也成为现代辅助生殖技术（如宫腔内人工授精IUI）中精子数量标准的依据。

精子的“团队合作”：Falanx理论 (0:03:14 - 0:04:32)

• 传统观点：认为跑得最快的“先锋”精子获胜。
• 新发现（Eric's Biosciences，Paul Turek为该公司顾问）：精子以“方阵”(phalanges) 的形式协同工作。
  • 由于子宫内免疫系统活跃（T细胞、B细胞、抗体等全面免疫反应），第一批通过子宫颈的精子通常会“牺牲”自己，吸收免疫系统的攻击。它们会分泌Fc受体，与女性抗体结合。
  • 可能需要多批精子“方阵”前赴后继，才能最终耗尽或暂时解除免疫系统的防御。
  • 最终，某一“方阵”的精子得以在免疫系统被“解除武装”后成功到达卵子。
  • 这种精子“牺牲小我，完成大我”的机制目前可以被检测，被称为“精子周期”(sperm cycle)，大约为1个半小时。
  • 有些男性的精液具备这种良好协同能力，有些则不具备，这可能是不育的一个原因。

精子的生成：减数分裂与染色体 (0:04:32 - 0:08:10)

• 精子在睾丸中生成，过程约需60-70天，称为减数分裂 (meiosis)。
• 与有丝分裂 (mitosis) 不同（旨在精确复制），减数分裂的目标是产生遗传多样性，染色体会进行重组和分离，最终使精子只含有父本一半的染色体（且每次形成的“一半”都不同）。
• Peter Attia 分享了他考MCAT前混淆减数分裂和有丝分裂的糗事，强调了两者的重要区别。
• 减数分裂主要发生在卵子和精子的形成过程中。

卵子与精子的生成差异 (0:08:10 - 0:09:15)

• 女性出生时即拥有所有卵子（受孕时约500万，出生时约100万，一生中排卵约1000个，每月产生10个但只排1个，到45岁左右卵子耗尽）。卵子在排卵前处于“停滞”状态，相对稳定。
• 精子则不断更新。这可能与睾丸空间有限有关。
• 精子是人类进化的主要来源：由于不断分裂，精子更容易受到环境影响，产生突变和表观遗传变化。这些变化会直接传递给后代，具有跨代遗传效应。因此，父亲可能比母亲更容易将环境压力因素传递给后代。

精子形成的精妙过程 (0:09:15 - 0:12:40)

• 始基生殖干细胞 (Spermatogonial Stem Cell)：精子发生的起点，位于生精小管底部。这是一种独特的细胞，Paul Turek拥有其专利，认为其具有多能性，在特定环境下几乎能像胚胎干细胞一样分化成身体的三胚层。这是男性的“胚胎干细胞”。
• 青春期后的减数分裂：青春期后，这些干细胞进入减数分裂路径，染色体减半并混合，产生新的基因组合，也可能引入突变（多数有害，少数有益）。
• 非整倍体 (Aneuploidy)：指染色体数目异常。健康男性精子中约有2%为非整倍体。睾丸内产生的精子在通过附睾等后续结构时，会有一个筛选过程，异常率较高的精子会被清除。附睾内精子的染色体异常率比睾丸内产生的精子低2-3倍。
• 克氏综合征 (Klinefelter Syndrome) 患者的精子：克氏综合征男性染色体为XXY（比正常男性多一个X染色体）。虽然他们体细胞都多一个X染色体，但其产生的精子中只有约10%携带额外的X染色体，90%的精子染色体数目是正常的。
• 精子形态的转变（精子形成/Spermiogenesis）：从圆形细胞转变为带尾巴的精子，是细胞形态最显著的转变之一，约需3周，受维生素A驱动。
• 精子的大小与结构：精子头部（含细胞核）大小类似淋巴细胞的一半或红细胞的一半（几微米），尾巴长约35微米。尾部结构精巧，含微管和驱动马达（75个线粒体，如同四轮驱动）。约300个基因专门控制精子运动。细胞核内DNA高度浓缩（组蛋白被鱼精蛋白替换），以适应“上路”需求。
• 附睾 (Epididymis) 中的成熟：
  • 附睾是一条长约35英尺的盘曲管道，精子在此停留约10-14天进行成熟。睾丸内生精小管总长约100英尺。
  • 附睾的免疫屏障不如睾丸（血睾屏障，类似血脑屏障，高度保护）完善，因此更易受药物、环境暴露、热量等影响。
  • 两大成熟变化：

    1. 获得前向运动能力：精子学会向前游动，而非原地打转。

    2. 学会“闻到”卵子：精子通过附睾时，其表观遗传会发生修饰，使其能够感知卵泡液的化学信号（嗅觉感受器）。对卵泡液的趋化性极强，浓度可低至十亿分之一。这是由《自然》杂志近期发表的研究揭示的。

• Peter Attia 对比了人类与动物（如猎犬）嗅觉能力的巨大差异，感叹人类嗅觉相对迟钝。Paul Turek 提到，当一种感官（如视觉）丧失时，其他感官（如触觉、听觉、嗅觉）能力会显著增强。

精子储存与射精频率 (0:12:40 - 0:15:44)

• 精子储存库：附睾末端（尾部）储存约5亿精子，相当于5次射精的量。
• 精子补充时间：充满这个“储存库”的时间未知。
• 射精频率与生育力：
  • 优化受孕的建议频率：通常建议每隔一天（禁欲两天）同房。多数男性需要一两天才能完全“再充电”。
  • 个体差异：有些男性每天射精也没问题。Paul Turek 举例一位50岁、有假腿的患者，因肝炎治疗需冷冻精子，被告知需禁欲几天以获得最佳样本，结果他和伴侣都表示恐慌，因为他每天性生活两次。
  • 精液分析的禁欲时间：为获得用于诊断不育症的精液样本，禁欲时间过长会导致精子数量增加但活力下降（因为精子老化）。最佳平衡点是禁欲3天左右。临床上通常建议2-4天。这与以受孕为目的的建议频率不同。
• 受孕窗口期与性交时机：
  • 一项《新英格兰医学杂志》的研究（波士顿地区700对夫妇的日记研究）发现：
    • 若排卵日为第15天，从第9、11、13天开始隔天性交，怀孕率显著。
    • 即使在排卵前5天和3天性交，仍有可观的怀孕率。
    • 若等到排卵当天或之后才性交，受孕率仅约20%。
  • 结论：提前“播种”很重要。
• 原因：精子在女性生殖道内（通过宫颈后）可存活一两天。有些精子可能附着在输卵管内壁“等待”卵子。
• 卵子存活时间：排卵后约8小时即失去受精能力。
• 关键信息：80%的自然受孕发生在性行为“预先加载”于排卵前，而非对排卵做出反应后。

精子生成周期与临床意义 (0:15:44 - 0:17:27)

• 一项利用氘化水标记的研究（Paul Turek 参与）发现，精子从产生到射出平均需要74天（有些男性快至42天）。这意味着任何对男性生育能力的干预（如生活方式改变、治疗），至少需要2个半月才能在精液质量上看到变化。完全替换掉“旧”精液（整个“储存库”更新）约需90天。
• 这对于临床治疗（如修复精索静脉曲张）后评估疗效和预测受孕时间有重要意义（通常在修复术后约7个月，即两个精子生成周期后，受孕率较高）。

不育症的定义与评估偏见 (0:17:27 - 0:19:28)

• 不育症的正式定义：在不采取避孕措施的情况下，规律性生活一年未能受孕。
• 评估中的性别偏见：
  • 西方国家在不育症评估中存在偏见，女性通常接受大量昂贵检查，而男性可能只做一次精液分析，甚至不做。
  • 美国生殖医学会、WHO等指南建议夫妻双方同时评估。
  • Paul Turek 的诊所中，多数是已经历许多其他检查后才来的。根据 Keith Jarvi 的数据，北美约23%的男性在夫妇进行IVF前会接受正规的不育评估。
  • 原因复杂：男性不认为自己是问题所在、拒绝检查、存在否认心理（检查可能触及男性气概）等。
• 趋势变化：近年来，随着大型保险公司（如Progyny, Maven）的介入，有更多男性在早期就接受评估，这对于男性健康和生育力生物标志物的研究是好事。

男性不育症的临床检查 (0:19:28 - 0:22:45)

• 就诊特点：通常由伴侣“押解”前来，伴侣陪同以确保其到场。
• Paul Turek 的“一站式”就诊：力求在一次就诊中完成所有必要检查，因为让男性再次就诊很困难。
• 检查流程：

  1. 详细病史询问：通过包含约200个问题的问卷在就诊前收集信息（包括热浴史、各种暴露史等）。病史（尤其是既往生育史、暴露史）是最重要的信息来源。
  2. 体格检查：非常重要。1-5%的男性不育可能由重大医疗问题引起（如睾丸癌、糖尿病）。

     * 精索静脉曲张 (Varicocele)：一个重要发现。

     * 输精管缺失 (Congenital Absence of the Vas Deferens, CAVD)：约1/500的男性天生输精管缺失（自然输精管结扎），会导致不育。可通过体检（触诊）发现。输精管质地如钢琴丝，与精索其他结构明显不同，需要经验丰富的医生才能准确触诊。Paul Turek 的研究发现，他接诊的CAVD患者中，三分之一是在他这里才首次被诊断出来。

• 精液的组成：约10%为含精子的输精管液，约80%为精囊液（来自精囊腺，位于前列腺后方），约10%为前列腺液。
• 射精过程：前列腺液首先排出（润滑尿道，即“前戏”分泌物），然后含精子的“弹丸”从输精管泵入射精管，精囊液随后注入，在前列腺尿道混合。膀胱颈关闭，尿道括约肌打开，通过肌肉收缩将精液射出。
• 输精管结扎术的影响：切断输精管后，射精量仍有90%，只是缺少了含精子的10%。3000例输精管结扎术患者中，只有2人反映射精量减少（其中一人通过术前术后精液分析证实减少了15%）。颜色、透明度、液化过程、粘稠度等均无变化。

输精管缺失与囊性纤维化的关联 (0:22:45 - 0:24:09)

• CAVD与囊性纤维化 (Cystic Fibrosis, CF) 基因：CAVD与CF（美国最常见的遗传病）相关。患有CF的男性通常输精管缺失。
  • CF基因（位于7号染色体）有大量突变类型。研究发现，一些完全健康、无CF临床表现但输精管缺失的男性，其携带的CF基因突变与CF患者相同，只是突变数量较少或类型不同（如杂合子携带者）。
  • 因此，CAVD可视为一种“流产型”的CF。
• 临床意义：诊断出CAVD的男性，有很高概率是CF基因携带者。若其伴侣也是携带者（美国人群中约4%），则有1/4的几率生育患有严重CF的孩子。因此，对CAVD患者及其伴侣进行CF基因检测和遗传咨询至关重要。Paul Turek 为此感到自豪，其30年执业生涯中未发生过因此导致CF患儿出生的案例。

其他体检发现与感染因素 (0:24:09 - 0:28:43)

• 体检还关注：癌症、感染、附睾炎等。
• 病毒感染与睾丸：
  • 多数病毒难以进入受血睾屏障保护的睾丸。
  • 腮腺炎病毒 (Mumps)：青春期男性若患腮腺炎，约三分之一会累及睾丸，引起病毒性睾丸炎、水肿、缺血坏死、纤维化，最终导致不育。这是督促儿童接种MMR疫苗的又一原因。
  • 寨卡病毒 (Zika)、埃博拉病毒 (Ebola)：
    • 寨卡病毒可通过精液传播，导致新生儿小头畸形。
    • 埃博拉病毒曾有案例，患者痊愈一年后通过性行为将病毒（潜伏在睾丸）传播给伴侣，引发新的疫情。
    • 这些病毒可能存在于精液中（如精囊液），而非直接感染精子或睾丸。
  • COVID-19：
    • 曾有担忧COVID病毒通过ACE2受体（存在于肺和睾丸）导致男性不育。
    • 一项对死于严重COVID感染男性的尸检研究发现，10例（或7例）中只有1例睾丸中检测到病毒。
    • Paul Turek 见过两例不明原因不育，患者曾有严重COVID感染（可能住院），3个月后精液中无精子。推测有低风险，但具体机制不清（是发热还是病毒特异性作用）。
• 精液分析的进一步解读：
  • 除数量、活力外，还关注：体积、液化时间、凝集现象、粘稠度、其他细胞（圆形细胞，可能是白细胞或未成熟生殖细胞，正常应&lt;100万/mL）。
  • 精液分析如一手扑克牌：每个参数都有意义，且相互关联。
    • 低体积：提示五个可能问题之一（采集错误/首样综合征、低睾酮、输精管缺失/精囊缺如、射精管梗阻）。Paul Turek 作为外科医生，看到低体积精液会高度警惕，通常能找到原因。
  • 精液分析的局限性：除非结果为零，否则很难单凭精液分析判断生育能力，因为不同水平的个体都可能受孕。
• 孤立的精子形态异常：可能存在数量、活力、体积都正常，但精子形态极差的情况（如圆头精子症、双尾精子、针头精子）。正常精子形态率标准是4%（意味着96%形态异常被视为正常，这在数学上很糟糕，野生动物精子正常形态率高达99%）。
  • 若正常形态率低于1%（如只有1%），且异常形态高度一致（如全是同一种畸形），则为“综合征性”问题，通常难以治疗，自然受孕、IUI、IVF甚至ICSI（卵胞浆内单精子注射）都可能失败。
  • 圆头精子（无顶体）无法穿透卵子。需特殊IVF技术（ICSI+钙离子激活剂电击卵子）辅助受精。
  • 精子不仅要结合卵子，还要触发卵子钙离子通道激活，以阻止多精入卵。
  • Paul Turek 每年约见两次此类罕见病例。目前尝试通过微流控等精子筛选技术处理。
  • 遗传基础：部分形态异常（如圆头精子症）与特定基因缺陷（如PLZA缺乏，影响钙离子通道）有关。
• Peter Attia 感叹，这类导致绝对不育的基因突变，从进化角度看是“死胡同”。Paul Turek 指出，人类每一代都会产生约50个新突变。

精液分析的变异性与标准化 (0:28:43 - 0:31:47)

• 低活力（弱精症）：若其他参数尚可，但活力低，常提示短期毒性暴露（药物、不良生活习惯如吸食大麻/泡热水澡、某些职业暴露、精索静脉曲张）。
• 数量和活力双低：提示更严重的暴露。
• 精液分析的重复性：通常需在3周或更长时间后复查至少两次，因为单个样本各参数变异可达50-100%。不能仅凭一次结果下结论。
• 精液分析的标准化问题：
  • 过去靠人工读片，现在多用计算机辅助精液分析 (CASA)。
  • Paul Turek 仍偏好手工分析，因其能提供计算机无法给出的细微观察和评论（如1%正常形态，但其余99%是何种特定异常）。
  • AI和机器学习有望帮助标准化形态学评估。

激素在男性生育中的作用 (0:31:47 - 0:34:21)

• 检测激素：LH（促黄体生成素）、FSH（促卵泡生成素）、睾酮。
• 大脑调控：精子产生受大脑（下丘脑-垂体）调控，通过负反馈机制维持稳态。
• 卡尔曼综合征 (Kallmann Syndrome)：一种遗传性不育，患者因下丘脑嗅觉神经元发育缺陷，不产生GnRH（促性腺激素释放激素），导致垂体不分泌LH和FSH，睾丸不产生睾酮和精子。可通过注射hCG（模拟LH）和FSH来治疗，恢复生育能力。
• 雌二醇 (Estradiol) 的影响：
  • 雌二醇是男性体内的“温和毒药”。睾酮可通过芳香化酶转化为雌二醇，雌二醇对下丘脑-垂体有负反馈作用。
  • 若雌二醇过高（如肥胖、肝功能障碍如酒精性肝硬化/肝炎、某些药物导致芳香化酶活性增强），会抑制睾酮生成，进而影响精子产生。
  • 若LH, FSH, 睾酮均正常，单纯雌二醇水平本身通常不直接导致不育问题。只有在高雌二醇导致睾酮抑制时才需干预（如减肥或使用芳香化酶抑制剂）。

FDA药物审批中的精液分析 (0:34:21 - 0:36:45)

• Peter Attia 提问：多少药物在FDA审批流程中会将精液分析作为评估项？
• Paul Turek 回答：不多。
  • 若药物适应症不涉及育龄男性，通常不做。
  • 若做，多在动物模型（小鼠、比格犬）中进行，观察对生育力的影响，而非直接分析精液。若动物模型无问题，通常不要求人体研究。
  • 若动物模型提示问题，则可能需要。
• Paul Turek 提到其关于精原干细胞的专利，希望开发出体外精子发生模型，用于药物生殖毒性测试，以替代动物模型，节省成本和动物。
• Peter Attia 认为，鉴于现代人生育年龄推迟，不应假设为高血压、糖尿病等开发的药物不会被育龄人群使用，应更广泛地评估药物对生育的潜在影响（如GLP-1激动剂）。
• Paul Turek 指出，美国有约8万种工业化学品未经生殖毒性测试（欧洲情况稍好）。这可能涉及FDA与EPA（环保署）的职责交叉或监管真空。

环境暴露物对生育力的影响 (0:36:45 - 0:38:59)

• 微塑料、PFAS、邻苯二甲酸盐、PM2.5等：Peter Attia 认为目前证据多为“烟雾”（暗示关联），尚无“实火”（明确因果）。建议采取合理措施减少暴露。
• Paul Turek 的观点：
  • 同意目前“烟雾弥漫”，需进一步厘清。
  • 对未经测试的化学品，应在早期研发阶段（IND，新药临床试验申请）就进行体外干细胞毒性测试，而非等到临床试验后期。
  • 男性的易感窗口期：与卵子持续暴露于毒素不同，男性精子生成存在特定的易感窗口：

    1. 出生及生命早期（前12周）：器官系统（包括睾丸）发育期。Shauna Swan 的研究表明，母亲孕期食用含雌激素牛肉，其儿子成年后精子数量较低。

    2. 青春期：内分泌系统启动期。

  • 这些时期的暴露可能对男性生育力影响最大。
• 给患者的建议：当被问及是否应避免塑料杯星巴克咖啡、安装反渗透净水器等问题时，Paul Turek 表示不擅长给出这类具体建议，因为过度焦虑本身带来的压力可能比微塑料的危害更大。压力会降低睾酮和精子产生。

压力对男性生育力的显著影响 (0:38:59 - 0:42:31)

• Paul Turek 分享个人经历：住院医师培训结束时（33岁），因极度压力和睡眠剥夺，总睾酮低至220 ng/dL，游离睾酮也极低。
• 压力的生理机制：激活交感神经系统（战斗或逃跑反应）。身体不区分压力来源（睡眠剥夺、旅行、财务、情感）。此时身体优先分泌皮质醇，抑制睾酮和生育相关激素（因为在“逃离猛犸象”时，繁殖不是首要任务）。当压力解除、身体进入休息恢复状态（如抓到浆果、小睡片刻）后，睾酮才会回升。
• 恢复速度：这种因压力导致的抑制，几天内即可逆转。
• 急性和慢性压力的区别：急性应激（如间歇性断食）对身体有益。但持续的、低水平的慢性压力（如持续不断的电脑工作、邮件、永无止尽的工作日）则非常有害。
• 勃起功能是压力的晴雨表：压力下勃起功能会下降。
• 案例：一位25岁旧金山初创公司CEO，因首次出现勃起功能障碍而就诊。经询问，其生活状态为：正在进行A轮融资，每年飞行50万英里，每晚睡眠3-4小时（甚至更少），持续高强度工作。Paul Turek 幽默地“恭喜”他“欢迎来到人类行列”，指出这是压力所致。
• 过度运动与生育力：一项研究将男性分为中等运动量组和极端运动量组（每天2小时80%最大摄氧量运动，强度很高），持续12周。从中等到极端运动，精子数量下降40%，睾酮下降50%；从极端恢复到中等后，指标回升。军事训练（如海豹突击队“地狱周”）中，男性在急性高压下睾酮和LH也下降约50%。
• 结论：身体能应对短期高压，但无法承受长期慢性压力，这对生育力是重大打击。

合成代谢类固醇（外源性睾酮）与男性生育力 (0:42:31 - 0:51:00)

• 三种常见的睾酮替代疗法：

  1. 克罗米芬 (Clomiphene) 或恩克罗米芬 (Enclomiphene)：阻断雌激素在下丘脑的负反馈，促使下丘脑-垂体增加FSH和LH分泌，从而提高自身睾酮产生。用药后FSH, LH会偏高。
  2. hCG (人绒毛膜促性腺激素)：模拟LH作用，刺激睾丸产生睾酮（内源性）。但因睾酮升高，仍会抑制自身的LH和FSH。
  3. 外源性睾酮 (Exogenous Testosterone)：直接给予睾酮。身体感知到高睾酮，会完全关闭下丘脑-垂体-性腺轴，自身FSH, LH降至零，睾酮水平可任意高。
• 生育力影响差异：
  • 克罗米芬和hCG能刺激自身睾丸功能，维持睾丸大小和生育力。
  • 外源性睾酮会使睾丸萎缩，抑制生育力。且通过克罗米芬/hCG无法达到外源性睾酮那样超生理剂量的水平。
• 外源性睾酮使用者的精子状况：使用几个月后，95%的概率精液中无精子（因为自身睾丸已关闭）。
• 不同剂型外源性睾酮的差异：
  • 外用制剂（如凝胶）的抑制作用通常小于注射剂。
  • 更频繁给药的剂型（如每日三次的鼻内喷剂NATESTO，每日两次的口服十一酸睾酮JATENZO）因产生的睾酮峰值较低，对自身生精功能抑制较小，可能保留部分生育力。Paul Turek 有见过使用NATESTO的患者仍能维持精子数量。
  • 口服十一酸睾酮JATENZO：通过淋巴系统吸收，避免肝脏首过效应，耐受性良好，但约10%男性不反应。通常用于将睾酮提升至400-700 ng/dL范围，难以达到800-1000 ng/dL。Paul Turek 认为其副作用小。
  • 鼻内喷剂NATESTO：患者依从性差，因需每日多次喷鼻，且药物黏腻。
• 外源性睾酮的副作用：红细胞增多症（血液粘稠），增加血栓风险。这在生理剂量的克罗米芬/hCG中罕见。红细胞增多风险与血红蛋白/血细胞比容水平相关，当血红蛋白&gt;18g/dL，血细胞比容&gt;50%时，风险增加，&gt;19g/dL时风险显著。
• 减少红细胞增多风险的注射策略：每日注射小剂量睾酮（如10-15mg/天），比每周一次大剂量注射产生的睾酮峰值更低，红细胞增多风险也更小。
• 睾酮缓释埋植剂 (Pellets)：皮下植入，可持续释放睾酮，避免依从性问题。效果持续约4-6个月（前3个月水平较高，后逐渐衰减）。仍有红细胞增多风险（尤其在前3个月）。
• 使用克罗米芬/hCG恢复外源性睾酮抑制的生育功能：
  • 停用外源性睾酮不能突然：会导致严重不适（因自身睾酮为零，需时间恢复）。应逐渐减量（如每两周减半，持续六周）。
  • 恢复方案：

    1. 单独逐渐减停外源性睾酮。

    2. 逐渐减停外源性睾酮，同时使用克罗米芬/恩克罗米芬（帮助垂体更快恢复）。

    3. 更积极的方案：hCG + 克罗米芬。

  • 监测：停用外源性睾酮两周后检测睾酮水平（此时为最低点），若在正常范围，则预后较好。目标是在几个月内恢复到300 ng/dL（足以产生精子）至600 ng/dL。
• 长期持续使用外源性睾酮对生育力的影响：可能导致睾丸永久性功能衰竭。Paul Turek 认为5-10年是临界点，之后可能无法恢复。他曾治疗过使用25年的患者，通过睾丸穿刺仍找到少量精子，成功使其生育。
• “桥接”方案：低剂量外源性睾酮+hCG维持生育力：研究（芬兰健美运动员）表明，在大剂量类固醇周期中，同时使用低剂量hCG（如250-500 IU，每周两次）可以维持睾丸内睾酮水平和精子产生。但前提是必须100%严格遵守hCG的给药，一旦错过，生育力会迅速降至零。克罗米芬在此方案中不如hCG有效。
• 除生育外，联合治疗有无其他益处？ Paul Turek 认为主要是维持睾丸体积（美观需求）。他甚至为此开发了一种通过脂肪注射增大睾丸体积的手术。

热暴露对男性生育力的影响 (0:51:00 - 0:55:17)

• 睾丸的温度调节：睾丸位于体外，比体核温度低3℃（华氏95°F vs 98°F），原因尚不完全清楚。通过提睾肌收缩和松弛，睾丸能上下移动以调节温度。
• 热暴露的危害：
  • 热水浴/盆浴最严重：水下浸泡时，热量直接传递，睾丸温度迅速升高。
  • Paul Turek 的研究（巴西泌尿学杂志发表，后被纽约时报报道）：让不育男性停止泡热水澡，3-4个月后精液质量（总活动精子数）提高300%，6个月后提高600%。有些无精症患者恢复了精子。
  • “致死剂量”：每周三次，每次在104°F（约40°C）热水中浸泡20分钟，可能导致无精。
  • 桑拿：影响约为热水浴的1/4到1/3。因此，Paul Turek的朋友在桑拿时用冰袋敷阴囊是明智之举。
  • 蒸汽房、淋浴：可能影响不大。
• 冷暴露的影响：通常不担心。短时间冷水浴或冷水浸泡，睾丸会收缩上提以保温。但若长时间暴露于极寒，酶的最佳工作温度被破坏，也可能不利。

运动与男性生育力 (0:55:17 - 0:59:52)

• 自行车运动：
  • 曾有西班牙竞技自行车运动员研究显示其精子质量差，但该研究缺乏对照组（如跑步运动员），且运动员本身可能使用药物、训练强度极大。
  • Paul Turek 的博客文章“Cycling into Childlessness”引用了一项更具可比性的研究：英国通勤自行车者，其生育能力远好于普通英国民众。即使自行车运动本身有一定负面影响，也完全被其健康生活方式（可能包括少喝酒、少抽烟、健康饮食等）所抵消。
  • 结论：自行车运动本身有害生育是迷思。
  • 真正的问题：坐垫解剖结构不良可能压迫会阴部神经血管，导致麻木和勃起功能障碍。应选择对坐骨结节有良好支撑、中间镂空、无压迫性前鼻的坐垫，并进行专业fitting。
• 酒精：
  • 政府建议男性每日饮酒少于两杯，四杯即为酗酒。
  • 酒精是小分子，能轻易进入大脑和睾丸，是明确的毒素。
  • 直接毒性：影响精子形态、活力和数量。
  • 间接激素效应：损害肝脏，增加雌激素转化，导致睾酮降低。
  • 可能存在表观遗传效应。
• 大麻 (Marijuana)：
  • Paul Turek 认为其危害最严重。
  • THC影响精子数量、活力、形态，并可能增加DNA碎片率（精子质量指标），也可能有表观遗传效应（早期研究显示尼古丁和大麻均有此效应）。
  • 脂溶性与蓄积效应：THC在脂肪中储存长达数周甚至一个月，持续释放低水平毒性。
  • 与睾丸癌的关联：两项间隔十年的流行病学研究均显示，慢性大麻使用者睾丸癌风险增加，Paul Turek 认为这可能是因果关系。
• 尼古丁（合成或烟草）：
  • 高剂量有害。影响精子数量、活力，影响生育力。
  • 与大麻类似，可能通过氧化应激造成损害。
• 糖尿病：
  • 高血糖、微血管损伤、炎症都可能起作用。具体机制尚不完全清楚。
  • Paul Turek 常在不育男性中新诊断出糖尿病（通过体重、精子数量活力低、多饮多尿、尿糖、糖化血红蛋白等线索）。
  • 三分之一的2型糖尿病男性睾酮水平低（继发性性腺功能减退，可通过克罗米芬治疗）。
• 其他可改变因素：职业毒性暴露（如机场燃油、机加工油、苯衍生物、曾用农药等）。

病毒感染与精子 (0:59:52 - 1:03:43)

• HPV（人乳头瘤病毒）与男性生育力的关系尚不明确。
• 疱疹病毒很常见。
• 传统性传播疾病（衣原体、淋病、梅毒）影响更明确。
• 曲毛滴虫等可能较隐匿。
• Paul Turek 曾见电镜照片显示精子内有疱疹病毒（真实性待考）。
• 感染的精液表现：通常会出现脓细胞增多（pyospermia/leukocytospermia），精子活力低、死亡率高。
• 宏基因组学研究的困境：UCSF的Joe DeRisi曾用基因芯片检测Paul Turek患者精液中的所有哺乳动物病毒。结果发现，99%的不育男性和98%的正常对照组男性精液中都检测出病毒阳性。这意味着病毒普遍存在，难以确定其致病性。
• HPV的可能影响途径：可能存在于射精后的精液中（来自其他附属腺体），而非精子本身。其影响可能是射精后的，但仍可能影响生育力。
• 前列腺炎：若前列腺液含脓细胞，可能污染整个精液。男性生殖道与尿道共通，尿路感染也可能影响精液。

睾丸内PRP与干细胞治疗 (1:03:43 - 1:05:21)

• Paul Turek 只做过干细胞研究，没做过PRP，且不看好。
• 他作为受过训练的干细胞生物学家，认为目前将骨髓、脂肪干细胞或PRP注入睾丸治疗不育的做法缺乏科学依据且效果不佳。
• 他接触的许多在海外接受此类治疗的疑难病例，后续通过他的技术也未能找到精子。相关临床试验设计不严谨，缺乏有效对照。
• 他通常会亲自致电推广这些疗法的机构，询问其科学依据和文献，对方往往语焉不详或挂断电话。

男性不育症治疗的成功率与“安慰剂效应” (1:05:21 - 1:08:04)

• Peter Attia 提问：在排除了精索静脉曲张和遗传因素后，因医源性（生活方式、药物等）因素导致不育的男性，有多少能通过Paul Turek的治疗（生活方式调整、药物如激素调节）而无需IVF即可受孕？
• Paul Turek 的回答：这是他临床实践的目标，答案是“大多数”。
  • 关键在于女方因素。
  • 他的一项研究：对精液分析正常、生活方式评估良好，被他“清除”无男性因素的夫妇进行随访。一年后，65%自然受孕，另有15-20%通过IUI或IVF受孕（这些女性平均35岁，已尝试一年半，不愿再等）。多数自然受孕发生在6个月内。
  • Paul Turek 并未对这些男性进行任何治疗（未修复精索静脉曲张，未使用药物），仅仅是告知他们“你没问题”。
  • 他将此作为一项“生活方式研究”发表，认为这些夫妇可能自行做出了积极改变（如营养补充、把握同房时机、戒除热水澡等）。65%的自然受孕率高于任何已发表的单一治疗手段的成功率。

生育力保存：精子冷冻 (1:08:04 - 1:11:02)

• Peter Attia 提问：关于男性冷冻精子。
• Paul Turek 的建议：
  • 癌症患者：任何接受化疗的育龄男性，无论其癌症预后如何，都应在治疗前冷冻精子。他为此创办了非营利组织“Banking on the Future”，为16-21岁癌症患者免费冷冻精子5年。
  • 高龄父亲的考量：
    • 国家精子库捐精指南通常将40岁视为高龄父亲，50岁肯定算。
    • 高龄父亲生育后代，流产、死产、自闭症、出生缺陷、早产等风险增加。单基因缺陷和表观遗传相关的精神疾病（自闭症、精神分裂症、阅读障碍、双相情感障碍、阿尔茨海默病）风险也随父龄增加，且这些在胚胎期无法检测。
    • Paul Turek 认为风险曲线呈“曲棍球棒”形：25-50/60岁风险缓慢线性增加，之后急剧上升（对数增加）。与女性相似，但男性曲线整体后移约20年。
    • 女性高龄生育主要风险是染色体异常（导致流产），可通过胚胎植入前遗传学检测（PGT）预防。男性高龄生育的风险主要是新发单基因突变，无法通过PGT检测。
• 结论：是否为“社会性原因”（如40岁无伴侣但想未来生育）冷冻精子，Paul Turek 不做价值判断，若本人担心，则支持。他是精子库Legacy的顾问，支持其使命。

人类进化由精子驱动 (1:11:02 - 1:13:12)

• 人类进化完全由精子驱动，因为卵子相对稳定，只是“修正问题”。
• 每一代约产生50个新突变，主要来自精子。
• 人类产生的突变中，约一半与神经发育相关（而非体格特征）。这或许解释了为何自闭症、阅读障碍、双相情感障碍等神经发育/精神类问题似乎在增加，这是人类进化的方向，大脑在被“刺激”和“要求”进化。
• 许多在硅谷等领域改变世界的人，可能就处于这种“神经多样性”的谱系上。自闭症谱系个体常具有高度专注力，这在某些领域是巨大优势。这究竟是“疾病”还是人类进化的未来方向，值得深思。

精子冷冻与复苏技术 (1:13:12 - 1:14:45)

• 精子冷冻技术成熟：已有约200年历史，常规应用约75年（卵子冷冻和复苏技术则新得多）。精子比卵子更“耐寒”。
• 精子损伤的主要环节：冷冻过程（形成冰晶）和复苏过程（温度急剧变化）。冷冻状态下通常无损。
• 复苏成功率：良好样本约一半精子能存活。
• 冷冻多少精液足够？
  • 取决于后续计划使用的辅助生殖技术。
  • 若精子数量正常，3次射精的量足够通过IUI（宫腔内人工授精，低技术含量）让一个孩子出生（提供3次尝试机会）。10次射精的量足够通过IVF（高技术含量）“创造整个中国”。
  • 对于癌症患者等精子质量可能受损的人群，通常目标是IVF，故3次射精的量已绰绰有余。但作为保险，通常建议3次。

Paul Turek的播客与其他资源 (1:14:45 - 1:16:36)

• Paul Turek 的播客：“Talk with Turk”，与其在好莱坞做导演的伙伴 Rob Clyde共同主持，探讨男性健康热门话题（睾酮、阴茎迷思等），风格类似 Anthony Bourdain，提供数据驱动的解答。
• 其诊所在加州各地均有。
• Peter Attia 认为本期内容为听众提供了就诊泌尿科医生进行生育评估时的参考框架。
• 精液分析作为健康生物标志物：Paul Turek 提到丹麦一项对74000名男性长达50年的研究，发现年轻时精液质量正常的男性，其全因死亡率比精子数量低的男性低，平均多活3年。这是里程碑式的研究。
• 男性生育力评估是早期健康干预的契机：通过生育力评估，可以将年轻男性带入医疗系统，有机会筛查和干预其他潜在健康问题（如糖尿病、癌症家族史等）。
• 中西医结合的视角：Paul Turek 曾在UCSF任教15年，后前往中医药大学（Yosan University）授课。他发现西医过于“反应性”，中医则更注重整体和预防。他接诊的由针灸师等转诊来的患者，通常饮食、压力管理已较好，他只需处理西医能解决的结构性问题（如精索静脉曲张），患者表型与纯西医转诊的患者完全不同。他认为这是真正的“医学3.0”。
• 表观遗传学的重要性：男性生育问题中，许多无法用DNA突变解释的，可能与表观遗传有关，而表观遗传主要受生活方式和饮食驱动。

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  Edit:2025.06.12<markdown>

  访谈嘉宾：Paul Turek博士 (保罗·图雷克) 一位男性生育领域的专家，可能是一名泌尿科医生或男科医生，具有丰富的临床和研究经验。

主持人：Peter Attia博士 (彼得·阿提亚) 知名播客“The Drive”的主持人，医学博士，专注于健康、长寿和性能优化。

核心议题：男性生育力——从精子到受孕的奥秘与挑战

1. 受孕的挑战性与进化视角：

• 主持人开场： 希望Paul博士能解释受孕过程，特别是从精子的角度来看，这是一个多么具有挑战性的过程。
• Paul博士的回应：
  • 生殖是数百万年进化的高度复杂过程，在哺乳动物（甚至陆生和水生动物）中都表现出惊人的保守性（如阴道、子宫颈、子宫等结构的相似性）。
  • 精子面临的重重障碍：
    • 阴道环境： 酸性（pH值约5），对精子不友好。精液本身是缓冲的（pH值约7），能暂时中和酸性。
    • 子宫颈： 精子需要穿过子宫颈的“隐窝”或通道，这是一个巨大的筛选过程。约1亿精子射出，只有约500万（1/20）能通过子宫颈。
    • 子宫免疫系统： 子宫是一个直接与外界相通的腔体，因此免疫系统高度活跃，将任何外来物（包括精子）视为潜在威胁。
    • 输卵管： 最终只有约100-500个精子能到达输卵管。
    • 卵子： 最终只有一个精子能与卵子结合。
  • 精子的“长途跋涉”： 从射精点到卵子，精子需要游过约10-12英寸的距离，按其体型比例换算，相当于人类游泳约20英里，且在几分钟内完成，速度惊人。
  • 进化意义： 这种“严酷”的筛选过程可能确保了最强壮、最健康的精子最终到达卵子。
• 射精液的特殊性：
  • 先凝固后液化： 这可能与某些低等动物（如螳螂、黑寡妇蜘蛛）雄性交配后需迅速逃离以免被雌性吃掉有关，粘稠的精液有助于“固定”在雌性体内。人类精液的粘稠性可能也有类似进化遗迹。
• 对精子数量的传统误解： 经典答案是“因为它们不爱问路”，但Paul博士暗示了更深层的原因。

2. 精子与卵子的相遇——“方阵”理论：

• 波士顿Ericsson Biosciences公司的新发现（Paul博士是其顾问）： 精子并非各自为战，“最快的那个”获胜。它们以“方阵”（Phalanxes，类似罗马军阵）的形式协同工作。
• 免疫系统的挑战： 子宫内存在强大的免疫反应（T细胞、B细胞、抗体）。
• 精子方阵的“牺牲”与“突破”：
  • 第一批精子方阵进入子宫后，会与免疫系统“交战”并被“摧毁”，它们通过分泌Fc受体来吸引并中和一部分女性抗体。
  • 可能需要多轮方阵的“牺牲”，才能逐渐削弱免疫系统的防御。
  • 最终，某一轮方阵得以突破，其中部分精子到达卵子。
• “精子周期”（Sperm Cycle）： 这个过程可能存在约1.5小时的周期性，精子团队轮番尝试“解除”免疫系统。
• 不孕不育的新解释： 如果精子团队缺乏这种协同解除免疫防御的能力，就可能导致不孕。目前已有检测方法评估这种能力。

3. 精子的生成（Spermatogenesis）：

• 减数分裂（Meiosis）： 精子细胞（与卵细胞一样）只携带一半的遗传信息（染色体），以便与另一半结合形成完整的受精卵。这个过程在睾丸中通过减数分裂完成，大约需要60-70天。
• 与有丝分裂（Mitosis）的区别： 有丝分裂产生与母细胞完全相同的子细胞（用于身体生长和修复）。减数分裂则旨在产生遗传多样性的配子，过程中会发生基因重组。
• 精原干细胞（Spermatogonial Stem Cell）：
  • 是精子发生的起点，位于睾丸曲细精管的基底部。
  • Paul博士认为这是成年男性的“胚胎干细胞”，具有多能性（multipotent），理论上可以分化成身体的三胚层组织。他拥有关于此细胞的专利。
  • 男性一生中理论上都可以产生这种干细胞。
• 染色体异常（Aneuploidy）：
  • 指染色体数目异常（非整倍体）。健康男性精子中约有2%存在染色体异常。
  • 睾丸内（精子生成早期）的染色体异常率可能更高（是射出精子的2-3倍），表明附睾等后续结构可能存在一定的筛选机制。
  • 克氏综合征（Klinefelter Syndrome, XXY男性）患者，尽管体细胞都多一条X染色体，但其精子中只有约10%携带异常染色体，90%仍是正常的X或Y精子。

4. 精子的成熟与“导航”——附睾（Epididymis）的作用：

• 附睾结构： 位于睾丸后方，是一条长达35英尺（盘绕状态）的管道。
• 精子在附睾中的成熟（约10-14天）：
  • 获得能动性（Motility）： 精子学会向前游动，而非原地打转或不动。
  • 获得“嗅觉”（Olfaction）： 精子学会识别并追踪化学信号，主要是卵泡液（Follicular Fluid）的气味。一个精子能感知到十亿分之一浓度的卵泡液。这使其能精准地找到卵子。
• 附睾的“汤锅”效应： 附睾末端（尾部）储存着约5亿个成熟精子（相当于几次射精量）。精子在此处停留过久可能老化，影响质量。
• 睾丸的免疫豁免与附睾的相对脆弱性： 睾丸有血睾屏障（类似血脑屏障），高度保护精子生成环境，使其免受身体免疫系统攻击和多数外界物质侵害。附睾的保护性较弱，更容易受到药物、毒素、热量等因素的影响。

5. 精液分析（Semen Analysis）与生育力评估：

• 射精液组成： 约10%是来自输精管的液体和精子，80%来自精囊液（位于前列腺后方），10%来自前列腺液。
• 精液分析参数： 体积、浓度（数量/毫升）、活力（活动精子百分比）、前向运动能力、形态（正常形态精子百分比）、液化时间、粘稠度、有无其他细胞（如白细胞/脓细胞，或未成熟生殖细胞）。
• 精液分析的局限性（“钝器”）：
  • 变异性大： 同一个体不同时间的精液参数可有50-100%的波动。因此不能仅凭一次分析下结论，至少需要两次（间隔3周以上）。
  • 解读复杂： Paul博士将其比作一手“扑克牌”，需要综合看所有参数。例如，低精液量可能由多种原因造成（收集错误、睾酮低、输精管缺如、射精管梗阻等），需要逐一排查。
  • 形态学评估的争议： WHO标准认为4%形态正常即为正常。Paul博士认为这标准过低（野生动物99%形态正常），且更应关注异常形态的类型和一致性。若99%的精子都呈现同一种特定异常（如圆头精子/顶体缺失、双尾精子、针头精子/无核精子），则可能预示着难以通过自然受孕或常规IVF解决的严重问题（可能需要ICSI+卵母细胞激活）。
• 精液分析的临床意义： 尽管有局限性，仍是评估男性生育力的基础检查。

6. 影响男性生育力的可改变因素：

• 热暴露（Heat Exposure）：
  • 睾丸的温度调节： 睾丸位于体外，温度比核心体温低约3℃（约35℃ vs 37℃）。提睾肌会根据环境温度调节睾丸位置以维持适宜温度。
  • 热水浴/桑拿的危害：
    • 热水浴/泡澡（水下浸泡）： 最严重。水的热传导效率高，睾丸温度会迅速升高至与水温一致。
    • 致死剂量（使精子数量降为零）： 每周3次，每次在104华氏度（约40℃）热水中浸泡20分钟。
    • Paul博士的研究： 不育男性停止热水浴后，3-4个月内精液质量（特别是活力和数量）可提高300%，6个月内可提高600%。
    • 桑拿： 影响程度约为热水浴的1/4到1/3。建议在桑拿时对睾丸进行冰敷降温。
    • 蒸汽房/淋浴： 蒸汽房介于桑拿和淋浴之间，淋浴通常影响不大（环境温度正常）。
  • 冷暴露（Cold Plunge）： 通常无害。短时间冷刺激会使睾丸上提，保持温度。但长期、持续低温可能对酶活性不利。
• 运动（Exercise）：
  • 适度运动有益。
  • 过度运动有害： 一项研究显示，男性进行每周数天、每天2小时、强度达80%最大摄氧量的剧烈运动，持续12周后，精子数量下降40%，睾酮下降50%。恢复适度运动后指标回升。军事高强度训练（如海豹突击队“地狱周”）也会导致睾酮和LH水平急剧下降。
  • 骑自行车：
    • 传统观点： 西班牙一项针对职业自行车运动员的研究曾引发担忧（精子数量低、形态异常）。但该研究对象是极端运动员，可能存在其他混杂因素（如药物、过度训练）。
    • 通勤骑行者研究： 英国一项针对通勤骑行者的研究发现，其生育力远高于普通英国人群。表明适度骑行可能因其健康生活方式的整体效益而对生育力有益。
    • 关键在于车座： 避免压迫会阴部神经和血管。推荐使用后部宽平、中部有切口、无突出鼻部的车座，并根据坐骨宽度选择合适尺寸。
• 生活方式与娱乐性药物：
  • 酒精（Alcohol）：
    • 小分子，易通过血睾屏障，是直接的睾丸毒素。
    • 影响精子数量、活力和形态。
    • 通过影响肝脏功能，增加雌激素转化，降低睾酮水平（间接影响）。
  • 大麻（Marijuana）：
    • Paul博士认为是最糟糕的。影响精子数量、活力、形态。
    • 可能影响精子DNA碎片率和表观遗传。
    • THC会在脂肪组织中储存长达数周，持续低水平释放，造成慢性毒性。
    • 流行病学研究（两项独立研究相互验证）显示，长期吸食大麻与睾丸癌风险增加相关。
  • 尼古丁（Nicotine，来自烟草或电子烟）：
    • 高剂量有害。影响精子数量、活力。
    • 可能是通过氧化应激机制起作用。
• 糖尿病（Diabetes）：
  • 可能通过高血糖、微血管损伤、炎症等多种途径影响生育力。
  • Dr. Attia指出，他常在不育男性中诊断出未被发现的糖尿病。体征包括体重超重，精子数量活力下降，多饮多尿（高血糖导致渗透性利尿），血糖/A1C异常。1/3的2型糖尿病男性睾酮水平低下（继发性性腺功能减退）。
• 睡眠与压力：
  • 压力是“生育杀手”： 压力激活交感神经系统（战斗或逃跑），抑制副交感神经系统（休息与生殖）。皮质醇升高，睾酮和生育相关激素全面下调。
  • 急性压力vs慢性压力： 急性压力（如间歇性禁食）有益，身体能快速恢复并适应。慢性、低水平、持续的压力（如工作、财务、情绪压力，睡眠不足）则非常有害。
  • Paul博士的经历： 住院医师期间，因极度压力和睡眠剥夺，其总睾酮降至220 ng/dL（正常应更高），游离睾酮仅3-4。
  • 勃起功能障碍（ED）： 压力是ED的常见原因。

7. 激素替代疗法（HRT）与生育力：

• 外源性睾酮：
  • 直接给予睾酮，会通过负反馈抑制下丘脑-垂体轴，导致自身LH和FSH分泌降为零，睾丸停止产生睾酮和精子。
  • 95%的概率导致无精： 使用典型剂量（如每周200mg）外源性睾酮数月后，绝大多数男性精液中将无精子。
  • 停药后恢复： 对年轻男性，停药后生育力通常可以恢复，但恢复时间和程度取决于用药剂量、时长和给药方式。长期（如5-10年以上）持续使用可能导致永久性睾丸功能衰竭。
  • 给药方式的影响： 注射剂抑制作用最强。外用制剂（凝胶、鼻喷剂、口服十一酸睾酮）因其更接近生理节律的释放模式，对自身激素轴的抑制作用可能较小，部分男性在使用这些制剂时仍能维持一定精子产生。
    • 口服十一酸睾酮（Jatenzo）： 通过淋巴系统吸收，避免肝脏首过效应，对肝脏友好。但约10%男性对其反应不佳。给药和监测较复杂。
    • 鼻喷睾酮（Natesto）： 需每日多次给药，依从性差。
  • 恢复方案（“戒断”）：
    • 逐渐减量： 避免突然停药导致严重不适（疲劳、抑郁等）。通常用6周时间逐渐减少外源睾酮剂量。
    • 辅助药物：
      • 克罗米芬（Clomiphene）或恩克罗米芬（Enclomiphene）： 选择性雌激素受体调节剂（SERM），阻断下丘脑雌激素负反馈，刺激LH和FSH分泌。
      • hCG（人绒毛膜促性腺激素）： 模拟LH作用，直接刺激睾丸产生睾酮。
    • 恢复时间： 通常在停药后数月内，睾酮和精子产生能恢复到一定水平。
  • 联合治疗以保存生育力（针对确实需要长期睾酮替代者）：
    • hCG + 外源性睾酮： 小剂量hCG（如每周2次，每次250-500 IU）可以维持睾丸内睾酮水平和精子产生，同时使用外源性睾酮满足全身需求。芬兰一项针对健美运动员的研究证实了此方案的有效性（12周）。但需高度依从性，若遗漏hCG，生育力仍会受损。
    • 克罗米芬 + 外源性睾酮： 克罗米芬在此组合中效果远不如hCG，不能有效维持睾丸内睾酮。
• 克罗米芬/恩克罗米芬单用：
  • 适用于继发性性腺功能减退（下丘脑-垂体功能问题，睾丸本身功能尚可）的年轻男性，特别是希望保留生育力者。能提高自身睾酮和精子产生。
  • 克罗米芬是FDA批准的女性促排卵药，男性使用属标签外用药。恩克罗米芬是克罗米芬的顺式异构体，曾进行过男性临床试验，结果良好，但FDA因对睾酮市场及滥用的担忧未批准其用于男性。
• hCG单用：
  • 高剂量hCG会抑制FSH，影响精子生成。若用于促睾，需联用克罗米芬以维持FSH。

8. 其他影响男性生育力的因素：

• 精索静脉曲张（Varicocele）：
  • 阴囊内静脉（主要是左侧）反流扩张，导致睾丸温度升高和代谢产物淤积，影响精子质量。
  • 是最常见的可纠正的男性不育原因（约占40%）。
  • 诊断主要靠体检（触诊“蚯蚓状”血管团）。
  • 治疗：显微外科手术修复。术后2/3患者精液质量改善，1/3以上自然受孕。
• 遗传因素：
  • 克氏综合征（XXY）： 最常见的导致无精的遗传病。
  • Y染色体微缺失： 导致少精症的常见原因。缺失区域不同，严重程度各异。可遗传给儿子，可能导致儿子不育程度加重。
• 肥胖与不良饮食。
• 工作环境毒素暴露： 芳香烃溶剂、航空燃料、机加工油、苯衍生物、早期农药等。
• 病毒感染：
  • 腮腺炎病毒： 青春期后感染可能导致睾丸炎，严重者可致睾丸萎缩、不育。
  • 寨卡病毒、埃博拉病毒： 已证实可在精液中长期存在并传播，对睾丸的直接影响尚不完全清楚。
  • 新冠病毒（COVID-19）： ACE2受体也存在于睾丸。有少数病例报道严重感染后出现无精症。但大规模研究未证实新冠对男性生育力有普遍、持久的严重影响。
  • HPV等性传播病毒： 可能存在于精液中，对生育力的确切影响机制和程度尚在研究。
• 前列腺炎等泌尿生殖道感染： 感染产生的脓细胞会损害精子。
• 干细胞治疗/PRP注射： Paul博士对此类治疗持非常谨慎和怀疑的态度。认为目前缺乏科学证据，且存在许多不规范的商业操作。

9. 关于生育年龄与精子冷冻：

• 高龄生育的风险（父亲年龄效应）：
  • 一般风险增加： 流产、死产、早产、出生缺陷等风险随父亲年龄增长而缓慢增加。
  • 单基因突变与神经发育问题： 父亲年龄越大，精子中新发单基因突变（de novo mutations）的几率越高，与后代自闭症、精神分裂症、阅读障碍、双相情感障碍甚至阿尔茨海默病的风险增加相关。
  • 风险曲线： 25-60岁风险缓慢线性增加，60岁后可能呈指数级增长（类似女性卵子质量随年龄下降的曲线，但男性曲线整体后移约20年）。
  • 精子突变率： 人类每一代约有50个新发突变，主要来自精子。高龄父亲精子突变率更高。这些突变一半以上影响神经发育。
• 精子冷冻的建议：
  • 医学必要性（如癌症化疗前）： 强烈建议所有可能影响生育力的治疗前冷冻精子。Paul博士的非营利组织“Banking on the Future”为16-21岁癌症患者免费提供5年精子冷冻服务。
  • 社会性因素（如推迟生育）： Paul博士不作价值判断，若个体有担忧，冷冻精子是合理的选择。Legacy等公司提供此类服务，Paul博士是其顾问，看重其使命驱动。
  • 冷冻与复苏成功率： 精子冷冻技术成熟（约200年历史，常规应用约75年），远早于卵子冷冻。精子比卵子更“耐冻”。良好样本的精子，冷冻复苏后约有一半能存活。
  • 所需样本量： 若精子质量正常，3份射精样本足够通过宫腔内人工授精（IUI，低技术辅助生殖）获得一个孩子；10份样本足够生育三个孩子。若采用IVF/ICSI（高技术），则所需精子量更少，3份正常样本绰绰有余。癌症患者治疗前精液质量可能已受影响，通常建议冷冻更多份数。

10. 男性生育力作为整体健康的“生物标志物”：

• Paul博士的理念转变： 从早期专注于治疗不育，到如今将男性生育力视为反映整体健康和长寿潜力的窗口。
• 丹麦大型研究： 对74000名男性长达50年的追踪研究发现，年轻时精液质量正常的男性，其全因死亡率比精子数量低的男性低（平均多活3年）。
• 预防医学的契机： 男性通常不主动就医，但生育问题常促使其就诊。这为早期发现和干预其他潜在健康问题（如糖尿病、癌症家族史等）提供了难得的机会。
• 中西医结合的视角： Paul博士在UCSF任教多年后，现也在Yosan大学（传统中医药大学）授课。他发现中医的整体观与预防理念值得借鉴。西医往往在疾病发生后才介入，而中医更注重调理和预防。他观察到，由针灸师等转诊来的患者，通常生活方式和压力管理已得到较好调整，其不育问题可能更单纯地指向西医能解决的结构性问题（如精索静脉曲张）。
• 表观遗传学的重要性： 男性生育问题，乃至许多慢性病，可能与表观遗传改变（受生活方式和饮食驱动）密切相关，而非仅仅是DNA突变。

总结： Paul Turek博士的访谈深入浅出地揭示了男性生育的复杂过程、影响因素以及最新的科学认知。他强调了精子在进化中的核心作用，以及男性生育力作为整体健康“晴雨表”的重要性。在治疗层面，他主张个体化、多因素评估，并对新兴技术（如精子功能检测、表观遗传学）和传统智慧（如中医整体观）持开放态度。核心信息是，男性生育健康远不止于产生精子，它与个体的生活方式、环境暴露、心理状态乃至长期健康和后代福祉紧密相连。

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Edit:2025.06.12

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