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生酮饮食心血管疾病 Andrew Kutnik

主持人首先介绍了本期嘉宾Andrew Kutnik博士，并提到他们将讨论一项关于生酮饮食的长期案例报告，这可能是迄今为止针对高心血管疾病风险个体进行的最长时间的生酮饮食研究。这项研究几个月前刚刚发表，引起了广泛关注。

Kutnik博士解释了他对生酮饮食或低碳水饮食长期感兴趣的原因：这些饮食具有强大的代谢效应，尤其在糖尿病等代谢疾病中，有时甚至可以独立于卡路里产生显著效果。

研究对象与方法

特殊的研究对象：他们有机会评估一位患有晚期心血管疾病的1型糖尿病患者。这位患者由于其潜在的1型糖尿病，心血管疾病风险是普通人群的10倍。1型糖尿病的特点是血糖水平升高且波动大，并且由于胰岛素的给药途径，通常伴有胰岛素抵抗。这提供了一个独特的视角来观察一个心血管疾病风险极高的疾病状态，并能分离出由饮食操纵的关键风险变量：葡萄糖和胰岛素。
长达10年的追踪：研究评估了生酮饮食在该患者身上长达10年的影响。这不是一个随机找来的患者声称自己进行了10年生酮饮食，而是有经过验证的医疗报告，包含了血糖控制、胰岛素使用、DEXA扫描（前后对比）、以及在实验室环境下使用非常精密的早期动脉粥样硬化进展评估技术和冠状动脉钙化积分（评估斑块发展的金标准）等数据。
研究动机与争议：进行这项研究的目的是因为生酮饮食对代谢疾病有很多益处，但也存在争议：
1. 高脂肪，常含高饱和脂肪：在本案例中确实如此。
2. LDL（低密度脂蛋白）升高：饱和脂肪导致LDL升高至超过推荐水平。高级脂质分析也证实了APOB等指标的升高，引发了对LDL的担忧。
3. 疾病背景：1型糖尿病患者在诊断后的头四年内（即使是儿童）就会出现动脉粥样硬化进展的迹象。这是一种由葡萄糖和胰岛素驱动的、导致心血管疾病风险增加10倍的疾病，大多数患者最终死于心血管事件。
研究的独特性与必要性：此前几乎没有关于生酮饮食对心血管结局超过1-2年的纵向数据。这项研究提供了一个独特的机会，来观察在LDL升高的情况下，综合考虑体重、活动量、血糖控制等多种生物标志物的平衡结果。
1型糖尿病、胰岛素、葡萄糖与心血管风险

主持人提问，为何1型糖尿病以及胰岛素和葡萄糖会在心血管疾病发展中扮演重要角色。Kutnik博士解释：

1型糖尿病的病理：1型糖尿病患者由于自身免疫攻击，导致胰岛素分泌β细胞受损，无法有效控制血糖，因此经常生活在高且波动的血糖水平中。
高血糖的危害：升高且波动的血糖水平与该疾病中几乎所有的微血管和大血管并发症相关。这些患者所有10大主要死因的风险都会增加，且几乎都与血糖相关。
DCCT/EDIC研究的启示：一项由美国国立卫生研究院资助的大型临床试验（耗资超4亿美元，追踪超千名患者30年）证明了血糖在该疾病中的因果作用。研究将患者随机分为两组：一组给予更多胰岛素以控制血糖（血糖改善，但体重增加），另一组作为对照组（胰岛素较少，血糖控制差）。结果显示，血糖控制的改善几乎完全解释了（99%）更多胰岛素组的心血管益处，证明了血糖控制与心血管疾病在该疾病中的因果关系。
与其他血糖异常疾病的相似性：2型糖尿病等其他伴有血糖异常的疾病，其并发症和风险与1型糖尿病非常相似（如2型糖尿病心血管风险增加6-14倍），都存在高血糖和胰岛素抵抗。这凸显了葡萄糖和胰岛素这两个关键变量。
葡萄糖是主要驱动力：大量研究表明，血糖水平是心血管疾病风险的驱动力，至少是主要驱动力。
HbA1c作为首要风险因素：2016年发表在《Diabetes Care》上的一篇论文，对1型糖尿病的心血管风险因素进行了排序。结果显示，HbA1c是首要的风险因素。HbA1c衡量的是葡萄糖与血红蛋白结合的量，反映了过去2-3个月的平均血糖暴露水平。其他风险因素如年龄、血压、甘油三酯等，LDL则排在第10位，远低于其他生活方式可干预的变量。

生酮饮食控制HbA1c的潜力

生酮饮食与血糖控制：有新兴证据（主要来自观察性研究和病例报告）表明，生酮饮食（极低碳水化合物）可以显著降低血液中的总葡萄糖暴露量，从而降低餐后血糖峰值和胰岛素需求，对控制HbA1c这一首要风险因素具有深远影响。
Belinda Lennerz的研究：Kutnik博士的合作者，哈佛医学院波士顿儿童医院的Belinda Lennerz博士，观察了一组遵循生酮饮食的1型糖尿病患者（包括儿童和成人，其中42%是儿童，通常蛋白质摄入稍高，不完全是严格意义上的生酮）。结果发表在《Pediatrics》杂志上，显示这些患者平均HbA1c达到了5.67%。
5.67% HbA1c的意义：对于普通人来说，5.67%可能接近糖尿病前期的高限。但对于1型糖尿病患者而言，这是一个非常了不起的成就。1型糖尿病患者的平均HbA1c通常高于8%，平均血糖超过180 mg/dL，每日血糖波动巨大（标准差超60 mg/dL，每日高低点差异超120 mg/dL）。这些患者的预期寿命通常会缩短10-18年，这都与血糖控制不佳有关。

研究目标与先进心血管评估

平衡LDL升高与血糖控制：研究的初衷是观察一种能潜在控制血糖和降低胰岛素（在心血管风险极高的疾病中），但同时又会升高LDL（一个普遍担忧的因素）的饮食，其长期的安全性和有效性，以及对晚期心血管健康的影响。
超越钙化积分：许多人只关注钙化积分作为斑块的指标。但在糖尿病患者（尤其是青少年发病）中，钙化积分可能更早出现。更重要的是观察早期动脉粥样硬化进展的迹象，即血管壁开始受损时**血管血液动力学（vascular hemodynamics）**的变化。
血管僵硬度：健康的血管壁应该富有弹性，能应对高压负荷。但长年高压或慢性疾病（如糖尿病）带来的炎症和氧化应激会损害血管壁，导致血管僵硬（通常是由于血管壁中平滑肌向胶原蛋白转变）。1型糖尿病患者在诊断后的头四年内（即使是儿童）就会出现早期血管僵硬的迹象。
血管僵硬的后果：血管僵硬会导致血流速度加快和血压升高（类似于捏住水管）。这是动脉粥样硬化血管早期变化的表现。
先进评估方法：研究通过测量血管壁的僵硬度、心脏泵血情况、以及由于血管壁僵硬导致的血流波反射回头部的程度（波的折射）等一系列先进指标，以及血管大小和对高血流量/剪切应力的反应性，来综合评估血管和心脏的健康状况。

研究结果与意义

研究结果的普适性：主持人提问，这些发现是否适用于没有高心血管疾病风险的普通长期生酮饮食者。Kutnik博士认为，研究中使用的测量方法是经过验证且与一般心血管疾病相关的，因此结果具有一定的普适性。
案例患者的特殊性与数据的可靠性：该案例的特殊之处在于，有确切的医疗记录、饮食记录、连续血糖监测（CGM）、先进心血管筛查和血液检查数据，证实患者在10年间持续进行生酮饮食并维持酮症状态，同时控制了卡路里和体重（通过DEXA扫描确认）。
LDL升高但血糖正常化：该患者在生酮饮食期间LDL确实升高，但10年平均HbA1c控制在5.5%，达到了仅有1%的1型糖尿病患者才能实现的正常血糖水平。
惊人的心血管健康状况：研究发现，在该1型糖尿病患者中，生酮饮食不仅改善了血管和心脏的测量指标，其早期动脉粥样硬化进展指标不仅优于同龄同性别的1型糖尿病患者，在许多情况下甚至优于没有1型糖尿病的健康同龄人。
挑战对LDL的传统认知：这一结果挑战了“LDL升高必然导致晚期心血管疾病”的普遍观点。虽然不能完全排除LDL的致病性，但实际观察结果是关键。
前后对照的重要性：该患者在进行生酮饮食前，遵循的是美国糖尿病协会推荐的健康全食物饮食。研究有明确的前后对照。
钙化积分为零：在报告完成后，应要求对患者进行了钙化积分检查，结果为零。这进一步证实了其良好的心血管状况。研究初期未进行钙化积分是因为它更多是晚期指标，他们更关注预示未来斑块形成风险的血管壁功能和形态的早期变化。如果血管壁僵硬、对高压反应不良、无法产生足够的一氧化氮（nitric oxide），就会导致高血压，进而引发血管壁炎症和保护性斑块的形成。
研究的开创性：这是迄今为止罕见的，针对一种可能从根本上改变高风险疾病核心风险因素的饮食干预，进行的长期、全面的心血管健康评估。

葡萄糖稳定、酮体与炎症

主持人提问，生酮饮食的积极影响是否主要来自葡萄糖的稳定，以及β-羟基丁酸酮体抑制NLRP3炎症小体的作用是否也对血管有直接影响。

Kutnik博士的观点：
- NLRP3炎症小体：NLRP3确实与糖尿病患者的心血管疾病进展相关。
- 慢性炎症是核心：1型和2型糖尿病都与慢性炎症和高水平氧化应激密切相关。
- 高血糖直接导致炎症和氧化应激：高且波动的血糖水平会直接诱导驱动氧化应激和炎症的特定机制。即使是给予更多胰岛素（可能导致胰岛素抵抗和体重增加）来改善血糖控制，在DCCT/EDIC研究中也显著降低了心血管疾病和微血管并发症（视网膜病变、肾病、神经病变）的风险。这充分说明了葡萄糖的直接损害作用。
- 葡萄糖对大脑功能的影响：1型糖尿病患儿在诊断后的头四年内就会出现大脑神经解剖学上的早期改变，其平均IQ水平也较低。即使是HbA1c的微小改善（如从8%以上降至略低于8%），也能带来神经解剖学结构的改善。
结论：葡萄糖控制至关重要：葡萄糖对心血管疾病进展的直接影响几乎是不可否认的，并且是该疾病的首要风险因素。一项尽管会升高LDL（一个被认为具有因果性的风险因素）的饮食，在10年间却展现出显著的心血管健康，这提示我们必须全面、整体地看待饮食干预的影响，而不能仅凭单一生物标志物的变化下结论。
其他健康指标：该案例中，骨密度、肾脏健康、肝脏健康、甲状腺健康等均保持良好，消除了对长期生酮饮食的一些假设性担忧。这项研究填补了该领域长期数据的空白，并引出了进行大规模随机对照试验的必要性。

饱和脂肪、LDL与高血糖的协同作用

主持人提出，饱和脂肪本身可能不是唯一问题，但饱和脂肪与高血糖结合可能才是问题所在。Kutnik博士对此进行了重新解读：

关注首要风险因素：如果一位1型糖尿病患者通过某种饮食（如生酮）完全正常化了HbA1c，降低了胰岛素用量，感觉良好，但医生却因为其LDL升高而要求其停止该饮食，这是非常错误的。因为在该疾病中，LDL远非首要风险因素。
知情决策：患者应了解自身疾病最重要的风险因素是什么。对于1型和2型糖尿病，HbA1c是极其重要的风险因素。其次是血压、甘油三酯等。
甘油三酯的重要性被低估：虽然降低甘油三酯的研究未显示出对心血管疾病风险的因果性改变（而降低LDL的研究显示了），但它仍是一个重要的风险指标。
权衡利弊：生活中的任何选择都有利有弊，疾病管理也是如此。目标是让益处远大于风险。不能因为一个次要风险因素的潜在升高而放弃对首要风险因素的有效控制。这就像汽车引擎坏了，却只关心轮毂和音响。

医疗体系、患者教育与指南制定

主持人赞同Kutnik博士的观点，并指出初级保健医生有时可能提供误导性甚至危险的建议，因为医学知识更新存在滞后性。研究如此，才能逐步改变认知。他还强调，患者的自我感觉非常重要。

Kutnik博士的回应：
- 血糖波动与身心症状：低血糖和高血糖都与身体和精神健康症状相关，包括精神分裂症、双相情感障碍、焦虑、抑郁等风险显著升高。
- 血糖对运动表现的影响：即使在1型糖尿病患者“可接受”的血糖范围（70-180 mg/dL）内，较高的血糖水平（如160 mg/dL）也会损害乳酸清除能力，影响运动表现。低血糖则会损害认知功能。
- 患者驱动的改变与指南缺失：许多患者已经在自行尝试饮食改变来改善血糖控制，但医疗保健专业人员缺乏相应的标准护理指南。
- 自行制定指南：Kutnik博士参与了由国际医学专家、患者和治疗提供者共同制定的，关于在1型糖尿病背景下安全实施治疗性碳水化合物限制的国际指南。他们不得不这样做，因为现有机构的指南更新流程繁琐，无法及时响应患者的需求和新兴证据。
- 证据权衡：在缺乏大规模随机对照试验的情况下，应基于现有证据的权重做出明智决策，而不是完全忽略。
- 赋能患者与医疗专业人员：目标是为患者提供做出明智选择所需的信息和工具，并为希望帮助患者的医疗专业人员提供支持和资源。许多医疗专业人员（包括营养师）感到在实施治疗性碳水化合物限制等策略方面准备不足或缺乏团队支持。
- 医生的初衷：绝大多数医生都希望帮助患者，他们可能只是缺乏最新的资源和信息。