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0:00 – 介绍
1:00 – 科尔·罗宾逊 (Cole Robinson)、马克·贝尔 (Mark Bell)、安波基 Anabology、诺亚·瑞安 (Noah Ryan)、celestialbe1ng 等人讨论的糖食、蜂蜜饮食、仙女公主饮食和午前水果饮食法
6:35 – 我的高糖饮食经历以及高糖饮食对健康世界的意义
11:17 –什么是FGF21？
15:54 – 低蛋白饮食如何触发FGF21的释放
20:00 – FGF21 对低蛋白饮食的影响及其原因：这真的有益吗？
26:15 – FGF21 对身体脂肪、肌肉质量和代谢健康的长期影响
33:16 – 糖食与低碳水饮食的比较
35:55 – 高碳水低蛋白饮食与高脂肪低蛋白饮食对FGF21的影响
37:34 – 低蛋白饮食会因压力而增加代谢：棕色脂肪、解偶联和能量消耗
43:59 – FGF21 在压力、能量保存和冬眠中的作用
49:56 – FGF21 和皮质醇：FGF21 是一种压力荷尔蒙吗？
54:09 – FGF21 和激效作用：FGF21 具有激效作用吗？
56:10 – FGF21 与肝脏脂肪生成密切相关
59:11 – 碳水化合物诱导的 FGF21 增加由还原应激激活
1:05:04 – FGF21 在从头脂肪生成中作为对压力的适应性反应的作用
1:10:47 – 碳水化合物诱导的 FGF21 导致脂肪增加和交感神经活动
1:14:29 – FGF21 会导致代谢综合征、糖尿病、非酒精性脂肪肝、心血管疾病和肥胖症吗？
1:21:08 – FGF21能延长寿命吗？如果能，值得吗？
1:27:03 – 不进行缺乏蛋白质的饮食可以减肥并延长寿命吗？
https://www.jayfeldmanwellness.com/eb-133-the-sugar-diet-honey-diet-and-fgf21-the-research/
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Edit:2025.05.21<markdown>
探讨了近来备受关注的“糖食”及其相关饮食法。杰伊预告了这是一个两期系列的第一部分，本期将重点解析糖食是什么，以及类似的饮食法，如蜂蜜饮食、仙女公主饮食和午前水果饮食。还深入探讨这些饮食法是否通过FGF-21（成纤维细胞生长因子21）这种激素来达到减肥效果，以及糖食对肌肉量的影响，FGF-21是否真的能延长寿命，如何最大化FGF-21水平，以及这样做对健康是否有益。
杰伊提到，这些饮食法目前非常流行。在生能领域，蜂蜜饮食、午前水果饮食和仙女公主饮食是先出现的。而科尔·罗宾逊（Cole Robinson），他曾推广过一种名为“蛇食”（Snake Diet）的低碳水生酮类饮食，辅以大量乏食，多年后，他似乎受到了雷佩特（Ray Peat）理论的影响，创造了“糖食”，并通过分享自己的成果鼓励他人尝试。这引起了马克·贝尔（Mark Bell，Power Project播客杰伊）的注意，马克·贝尔也开始尝试这种饮食，并表示感觉良好，体脂下降，对此大加宣传。
因此，糖食迅速传播开来，引发了大量讨论，有人警告其潜在危险，也有人认为可能短期有益，或者在特定时间内无害。例如，托马斯·德劳尔（Thomas DeLauer）最近也发视频认为作为短期实验，糖食有其积极一面，但不主张长期采用。杰伊预计这种趋势会持续蔓延。
接下来，杰伊详细介绍了这些饮食法的核心理念和细微差别。他坦言自己并非这些饮食圈子的深度参与者，所以可能无法完全准确把握所有细节，欢迎听众指正。
这些饮食法的共同核心原则是：在一天早期（至少是如此）主要或全部摄入碳水，不摄入脂肪或蛋白质。具体来说，就是只吃糖类，如蜂蜜、果汁、枫糖浆、水果、白砂糖或其他糖源，直到中午或下午。在此期间，完全不吃脂肪和蛋白质。
然后，不同饮食法在后续安排上有所不同：
相比之下，其他几种饮食法似乎至少包含一顿含蛋白质的晚餐。
这些饮食法的理论基础主要有两点：
杰伊总结说，这些饮食法最核心的导向是试图增加FGF-21，从而提高代谢率，增加能量消耗，达到减脂目的。他们认为这是一种“破解系统”的方式，试图让身体消耗的能量多于摄入的能量。 后面会通过研究来探讨这是否属实，以及其运作机制，讨论兰德尔循环是否真的意味着必须分开摄入碳水和脂肪。
在深入研究之前，杰伊先从宏观角度谈论了这些饮食法以及健康领域的现状。他本人遵循高糖饮食（包括水果、果汁、蜂蜜、枫糖浆、白砂糖以及土豆、白米等淀粉类碳水）超过10年，每日碳水摄入量通常在400克以上，并用此方法帮助客户改善精力、睡眠、焦虑、体重、性欲等问题。因此，他乐于看到这种趋势获得关注。他认为，过去一二十年，另类健康领域过于偏向低碳水饮食，现在这种观念正逐渐消退，糖食的兴起可能会加速这一进程，这总体上是积极的。看到人们开始接受碳水，认识到“碳水-胰岛素肥胖模型”并非完全有效，碳水本身并不直接导致胰岛素抵抗，这是好事。
特别是像科尔·罗宾逊和马克·贝尔（曾写过《碳水战争》一书）这样曾倡导低碳水饮食的人，现在能转变观念，显示了他们的开放心态，这非常棒。托马斯·德劳尔近年来也对碳水更加开放。杰伊几年前也曾在马克·贝尔的播客上讨论过摄入碳水的好处，如提高代谢率，以及低碳水饮食的弊端，如引发压力、抑制甲状腺和类固醇激素分泌，从而降低代谢率。他相信这些饮食法的倡导者都出于善意，主要是为了帮助自己和他人减肥。
然而，杰伊也强调了一些需要注意和警惕的问题。首先，回顾碳水曾被妖魔化的历史，我们不应在缺乏坚实生理学理解的情况下，对脂肪或蛋白质采取同样极端的做法。要避免因生理学知识的欠缺或理解不深，导致意想不到的长期负面影响波及成千上万的人。对于这种同时低脂又低蛋白的极端饮食，需要特别小心。任何过度简化、一刀切的极端饮食方案，尤其是宣称能在短期内快速减重的，都极具吸引力。相比之下，细致入微、基于生理学理解、根据个体需求调整的非极端饮食方案，虽然不会带来戏剧性的短期效果，但吸引力较弱。人们往往厌倦了长期的节食，只想要一个“有效”的方法，即使不喜欢，即使下午要忍受饥饿，或完全避免脂肪和蛋白质，为了短期效果也愿意尝试。但这种过度简化是有代价的，正如低碳水饮食的教训所示，许多人因此受到伤害。因此，在转向另一种极端时，必须警惕，要强调细致的考量和对生理学的理解，避免重蹈覆辙。
本期节目将重点讨论FGF-21，因为FGF-21是这些饮食法声称能够减肥的“神奇因素”。节目将深入研究关于FGF-21的科研文献，判断其是否真能减脂，是否对健康有益，以及对生理机能的其他影响。
如果听众对深入的科研细节不感兴趣，可以跳到第二部分。第二部分将讨论这些饮食法的实际运作方式，糖食的潜在副作用以及如何调整以避免这些副作用，这些饮食对睾酮、消化、骨骼健康等生理方面的影响，是否真的需要分开摄入碳水和脂肪（兰德尔循环问题），以及在低蛋白饮食下是否需要担心肌肉流失。
FGF-21是一种激素，全称是成纤维细胞生长因子21，在特定情况下被触发。它与许多其他应激激素不同，主要由蛋白质缺乏（极低蛋白饮食）触发。其作用包括：降低对糖和碳水的食欲，增加对蛋白质的食欲和饥饿感，并增加能量消耗。在某些情况下，极高碳水饮食或高脂饮食也能触发FGF-21。此外，还有其他因素可以触发其产生。FGF-21有许多下游效应，理解这些效应对于判断是否应该以增加该激素为目标来设计饮食至关重要。
杰伊引用了一项名为《成纤维细胞生长因子21与对营养挑战的适应性反应》的研究中的图表。该图表显示，FGF-21主要在肝脏产生，受多种因素驱动，包括：低蛋白饮食、特定情况下的碳水、特定情况下的高脂饮食或生酮饮食，以及乏食。
这些因素大多通过不同机制（部分有重叠）触发肝脏产生和释放FGF-21。FGF-21随后作用于大脑、白色和棕色脂肪组织，产生多种效应，如影响胰岛素敏感性、能量消耗、葡萄糖摄取、棕色脂肪组织活性等。杰伊提醒，导致体重减轻并不等同于健康，也不意味着长期有效且无副作用。同样，改善胰岛素敏感性或增加能量消耗也需要辨别其机制，是通过健康方式提高代谢率，还是通过触发应激反应。这些都是评估FGF-21时需要考虑的重要方面。
然后，杰伊深入探讨了低蛋白饮食如何触发FGF-21释放的途径。理解不同干预措施触发释放的机制非常重要，因为这揭示了其背后的生理背景。仅仅关注“低蛋白饮食增加能量消耗”这一终点，而忽略中间过程，可能会以牺牲健康为代价来增加能量消耗。低蛋白饮食或蛋白质缺乏是（至少在人类中）触发FGF-21的最强方式。
图表显示了几个激活途径：ATF4途径（与GCN2因子协同作用）、PERK途径、IRE1α途径，以及与mTOR相关的途径。其中，ATF4途径是低蛋白饮食触发FGF-21产生和释放的主要途径。当蛋白质摄入不足时，氨基酸缺乏。氨基酸和蛋白质是构成细胞和细胞器的主要结构成分，包括肌肉、骨骼和所有器官。蛋白质缺乏会导致一系列反应。
首先，细胞缺乏足够的氨基酸来合成新的蛋白质。这种蛋白质限制，特别是必需氨基酸的限制，会导致所谓的“未充电tRNA”增多（tRNA负责将氨基酸运送到核糖体合成蛋白质）。大量未充电tRNA会激活GCN2因子，GCN2磷酸化ELF2α，进而激活ATF4。简而言之，蛋白质不足导致氨基酸无法满足身体对各种酶和组织的需求，从而激活了ATF4途径。
其他途径如PERK和IRE1α则由内质网应激触发。内质网是细胞内参与蛋白质利用的细胞器。氨基酸缺乏会导致蛋白质结构不良，无法正确折叠，从而引发内质网应激，激活PERK和IRE1α途径（PERK也会激活ATF4，而IRE1α通过不同途径起作用）。此外，mTOR会抑制FGF-21的激活，而摄入蛋白质会增加mTOR。因此，低蛋白饮食时，mTOR水平降低，也是FGF-21活性增加的原因之一。
了解了这些途径后，杰伊讨论了FGF-21在低蛋白饮食背景下的作用及其产生的原因——即它如何帮助身体应对蛋白质缺乏。引用一项名为《膳食蛋白质限制的稳态感知：FGF-21的案例》的研究，该研究指出，蛋白质限制会增加全身能量消耗（无论在室温还是热中性环境），这与棕色脂肪组织激活、解偶联蛋白1（UCP1）增加以及白色脂肪棕色化有关。
对于这种能量消耗增加的生理原因，一种解释是，这能让动物燃烧掉多余的热量，以便摄取缺失的氨基酸。也就是说，如果饮食热量充足但蛋白质极低，身体需要摄入更多食物来获取蛋白质。为了在不增加过多体脂的情况下多吃，身体就必须先燃烧掉已有的多余能量。
然而，该研究进一步表明，即使阻止蛋白质限制小鼠的过度进食（过度进食是FGF-21导致的结果之一，它增加进食欲望，但倾向于减少对糖的渴望），体重减轻仍然发生，能量消耗的增加也未被阻止。而删除UCP1则同时阻止了食物摄入增加和能量消耗增加。
这表明，能量消耗的增加独立于过度进食，甚至可能是驱动食物摄入的原因。这意味着，仅仅是蛋白质缺乏，即使不额外进食，也会通过棕色脂肪组织活性和UCP1来增加能量消耗。
该研究还提到，膳食蛋白质限制会影响包括肌肉、脂肪和肝脏在内的多种组织的代谢。肝脏尤其会通过抑制蛋白质合成和氨基酸分解代谢，同时增加氨基酸生物合成来应对氨基酸摄入减少，从而缓冲蛋白质限制期间循环氨基酸的急剧或持续下降。
这是FGF-21的另一个关键作用：在氨基酸缺乏时，抑制蛋白质合成，以保存氨基酸，这是一种适应性防御机制。当然，长期抑制蛋白质合成肯定是不利的。虽然某些饮食法只在一天中的部分时间限制蛋白质，但普遍性地因氨基酸缺乏而抑制蛋白质合成是有代价的。
研究还发现，低蛋白和高碳水会独立地增加FGF-21，而能量摄入本身不影响FGF-21。这表明，FGF-21主要受蛋白质和碳水摄入失衡的调节，当蛋白质摄入受限且碳水摄入过量时，FGF-21尤其会增加。因此，蛋白质限制会增加FGF-21，极高的碳水摄入也会，这就是这些饮食法的理论来源。
最后，该研究总结FGF-21响应的营养状态与瘦素等能量平衡信号不同。研究设想了两种营养情景：
第一种是食物普遍稀缺，导致能量摄入受限。在这种情况下，经典的能量平衡信号（瘦素、胰岛素、生长素释放肽等，以及应激激素如胰高血糖素、肾上腺素、皮质醇，甲状腺激素T3减少，类固醇激素如睾酮、孕酮产生降低）会主导代谢和行为适应，降低代谢率。
第二种情景是低蛋白高碳水食物充足，但富含蛋白质的食物稀缺。此时，能量摄入充足，能量平衡信号不被激活，但由于蛋白质摄入过低而碳水摄入过高，FGF-21被特异性增加。因此，可以假设FGF-21在这种状态下的诱导提供了一种内分泌机制，以协调对不平衡的低蛋白饮食的适应性反应。
因此，FGF-21被认为是对不平衡、蛋白质缺乏饮食反应的一部分，其效应包括减少蛋白质合成和通过解偶联及棕色脂肪增加能量消耗（其益处待讨论）。
接着，杰伊讨论了饮食中哪些因素最强烈地影响FGF-21的产生，以及在动物和人类中，通过低蛋白饮食或其他饮食增加FGF-21后实际会发生什么。
一项名为《利用几何框架定义FGF-21的营养和代谢背景》的研究指出，蛋白质对FGF-21的影响最强，低蛋白和高碳水的组合导致循环FGF-21水平最高。这再次确认了蛋白质，特别是低蛋白饮食，对FGF-21的强烈影响，与高碳水结合时效果更佳。不过，其他研究也显示，在低蛋白高脂饮食的情况下，FGF-21的活性增加程度相当。
该研究还发现，虽然葡萄糖显著影响FGF-21的蛋白质表达，但只有在低支链氨基酸（BCAA）和高葡萄糖水平的组合下才能达到最大水平。相反，mTOR的激活在营养比例相反（即高BCAA和低葡萄糖）时最大。这再次指向了mTOR因子的参与。
总之，低蛋白和高碳水的组合是主要触发因素。
该研究还探讨了在不同饮食条件下（小鼠或大鼠）发生的情况，特别是比较了热量充足的低蛋白饮食（允许小鼠自由进食）与热量不足的低蛋白饮食。这对于理解人们实际采用这些饮食法减肥或增重时的不同效果非常重要。
研究发现，在允许自由进食的低蛋白高碳水或低蛋白高脂饮食条件下，小鼠会大量进食以试图获取足够的蛋白质（蛋白质杠杆效应），这由FGF-21驱动。结果导致脂肪生成增加和体脂增加，尽管它们仍然有些蛋白质缺乏。
这表明，在极低蛋白高脂或高碳水饮食下，如果任其自由进食，动物会摄入巨量食物并增加体脂，以试图满足蛋白质需求。
研究还提到，低蛋白饮食下食物摄入增加伴随着能量消耗增加，部分原因可能是饮食诱导的产热。短期内（最多8周），增加的能量消耗可以保护小鼠免于体脂增加，但长期来看，无法阻止脂肪堆积增加。这是因为FGF-21增加能量消耗的机制依赖于应激系统，而应激系统无法永久依赖，其负面后果会逐渐显现，这与低碳水饮食的长期效应类似。这是依赖FGF-21通过低蛋白饮食增加能量消耗的主要担忧之一。
与此相对，研究观察了热量受限的低蛋白饮食小鼠（表型2）。这些小鼠蛋白质和能量都受限，相当于饥饿状态。在这种情况下，循环FGF-21也升高，但小鼠表现为消瘦、胰岛素敏感，但处于净分解代谢状态，生殖能力下降，能量消耗减少。这与FGF-21在这种情况下通过大脑作用以减少能量消耗、刺激脂肪酸氧化和生酮作用的发现一致。
这基本上与低碳水饮食的长期效应相同：累积的应激会降低代谢率，并将身体转向脂肪酸氧化和生酮作用，这是一种休眠或饥饿状态，通过降低代谢率来维持生存。
总结这项重要的研究：如果采用高热量、低蛋白、高碳水饮食，FGF-21增加能量消耗，体重可能暂时维持，但长期压力累积会导致体重增加及其他负面后果。或者，如果采用低热量、低蛋白饮食，虽然能变瘦，但会降低代谢率，抑制生殖功能，导致净分解代谢状态及相关后果。这两种表型与人们实际使用这些饮食法的情况密切相关。
杰伊还提到，一项针对人类的研究《膳食蛋白质限制提高瘦人体内FGF-21水平和维持体重的能量需求》表明，在低蛋白高碳水和低蛋白高脂饮食之间，FGF-21的增加程度没有显著差异。这项研究还发现，蛋白质摄入量在15-20%左右时，FGF-21没有增加；而降至8%左右时，FGF-21则会增加。这表明，蛋白质摄入量低于10%（尤其是）才开始显著增加FGF-21。
FGF-21增加能量消耗的主要机制是棕色脂肪组织活性和解偶联，这两者都与交感神经系统（应激系统）有关，并通过应激系统（如冷暴露、乏食等刺激）起作用。
一项名为《固定碳水含量的低蛋白饮食促进过度进食和交感神经介导的能量消耗增加》的研究指出，低蛋白饮食促进过度进食，并通过交感神经介导的能量消耗增加来阻止组织储备的增加，同时上调肝脏和肠道氨基酸感应中介物以及棕色脂肪组织中的产热标记物。
这表明低蛋白饮食通过激活交感神经系统（应激系统）来增加能量消耗。同时，它也阻止了体脂增加，但也导致体重和瘦体重的减少。
研究发现，蛋白质限制增强的能量消耗可被β受体阻滞剂普萘洛尔部分减弱（普萘洛尔阻断交感神经系统，特别是肾上腺素的主要应激激素之一）。中度至重度蛋白质限制会减少体重、瘦体重和脂肪量的增加，降低餐后血糖和瘦素，但增加FGF-21浓度。在蛋白质含量为5%和1%的组中，体重和瘦体重显著下降（30-60%），基本上损害了生长（这可能是在大鼠中进行的实验）。重要的是，即使增加热量但保持蛋白质极低，也无法阻止瘦体重的流失；只有当蛋白质摄入量足够（如10-15%）时，瘦体重才能得以保留。
另一项研究《碳水和脂肪摄入对低蛋白饮食大鼠饮食诱导产热和棕色脂肪活性的影响》指出，在低蛋白高脂饮食下，产热效应比低蛋白高碳水饮食更强。换句话说，低蛋白高碳水饮食的应激性低于低蛋白高脂饮食。两者都通过应激机制（交感神经活性）增加能量消耗，但低蛋白高脂饮食更具应激性。
该研究通过观察棕色脂肪组织的质量和活性（线粒体GDP结合）也证实了这一点，低蛋白高脂组的棕色脂肪质量和活性均高于低蛋白高碳水组和对照组。这再次强调了这些饮食法是通过应激来驱动能量消耗的，如果同时采取其他应激性行为（如避免碳水），会进一步增加能量消耗。
杰伊认为，通过增加应激来消耗能量会带来重大代价，并非理想的减脂方式，反而可能导致后期体重反弹。
总结低蛋白饮食增加FGF-21的机制：导致蛋白质合成减少和氨基酸合成增加（利用其他底物产生氨基酸，并因缺乏氨基酸而降低蛋白质生成）；同时，增加交感神经或应激活性，通过解偶联（底物不产生ATP而被燃烧产热，不增加身体可用能量，只是燃烧多余燃料）和棕色脂肪组织活性（也主要是通过解偶联燃烧多余燃料）来增加能量消耗。
此外，还会增加饥饿感，这似乎是一种促使身体摄入更多蛋白质，但理想情况下少摄入碳水的机制，通常伴随对碳水渴望的减少。
接下来，杰伊讨论了应激和能量耗竭如何诱导FGF-21激活。原始图表中提到了乏食和高脂生酮饮食，两者都是应激诱导的。其他如冷暴露、饮酒也能通过造成能量应激、耗竭能量来增加FGF-21。乏食和生酮饮食是主要的诱导因素。
在啮齿动物（尤其是小鼠）中，这些条件下FGF-21的产生非常迅速。但在人类中，则要晚得多，是能量保存反应的一部分。正如早期研究提到的两种表型，在较瘦的表型中，基本上是饥饿状态、能量耗竭状态，FGF-21在后期产生，作为一种保存能量、减少能量产生、尽可能保存燃料以求生存的方式。FGF-21在这种机制中至关重要，它甚至驱动一种形式的休眠。
杰伊引用了一项名为《酮体代谢的调节及PPARα的作用》的研究中的图表。PPARα是高脂生酮饮食和乏食激活FGF-21的核心。乏食和能量应激会降低ATP水平（增加AMP/ATP比率），通常也会增加活性氧。这两者都会增加AMPK（身体主要的能量感受器之一，在能量缺乏时产生），AMPK进而激活PGC1α和PPARα，PPARα再激活FGF-21，从而驱动糖异生、脂肪分解、蛰伏、脂肪酸氧化和生酮作用。图中还显示AMPK会抑制mTOR，而蛋白质是增加mTOR的主要因素之一，mTOR会干扰PPARα信号传导。这解释了为什么蛋白质限制饮食有助FGF-21激活：如果没有蛋白质限制，mTOR会更高，从而削弱PPARα，进而削弱FGF-21的活性。
该研究指出，FGF-21是全身能量保存程序的首要驱动因素。这意味着，短期内，如果大量进食，它会增加能量消耗；但长期来看，它会起到相反的能量保存作用。FGF-21激活肝脏糖酵解和生酮作用，以及肝细胞中的脂肪酸氧化、脂肪分解和生酮作用，这些都与能量保存状态、低代谢状态、饥饿状态相伴相生。
在多种哺乳动物中，它是驱动蛰伏期间代谢重编程（包括抑制细胞生长、大小和细胞增殖以保存能量储备）的主要内分泌因子。蛰伏是一种类似休眠的状态，动物不完全进入休眠，但身体不活动，体温严重降低，FGF-21是驱动这一状态的主要因素。这基本上是动物为了在食物匮乏的冬季等情况下保存能量以求生存而进入的休眠状态。其结果不仅包括前面提到的蛋白质合成减少，还包括细胞生长减少。
与小鼠不同，在人类中，FGF-21并不调节即时的饥饿反应，其血液水平直到乏食7-10天后才会升高，此时β-羟丁酸血浆水平已经比进食状态高70倍。短期乏食实际上会因所有应激反应而增加能量消耗。但如果持续这种应激（无论是由于乏食、生酮饮食还是其他原因），长期来看，会同时上调FGF-21和其他因素，同时降低甲状腺激素活性和所有其他调节代谢率的因素，从而进入能量保存状态。
这是FGF-21在包括人类在内的动物中的主要作用之一。因此，尤其是在慢性情况下，需要非常小心地上调它。急性上调只是使人更接近慢性状态。
杰伊接着讨论了FGF-21与糖皮质激素（主要的应激反应驱动因素，如皮质醇）之间的关系。一项名为《糖皮质激素在前馈环路中调节代谢激素FGF-21》的研究表明，FGF-21和糖皮质激素在协调适应性饥饿反应中起着关键作用。先前研究表明FGF-21通过作用于大脑诱导小鼠皮质酮水平升高。现在研究表明，这会诱导肾上腺中糖皮质激素合成所需基因的表达。FGF-21还增加肾上腺对ACTH的皮质酮分泌反应。
此外，FGF-21与糖皮质激素的关系是双向的：糖皮质激素通过作用于糖皮质激素受体增加肝脏中FGF-21的表达。这意味着FGF-21与糖皮质激素（主要是皮质醇和皮质酮）协同作用。皮质醇会触发FGF-21的产生、活性和表达，反之亦然。FGF-21通过交感神经系统（涉及皮质醇）来上调能量消耗。当激活FGF-21时，我们正在强烈地冲击应激系统。研究结论是，FGF-21和糖皮质激素在前馈环路中相互调节各自的产生，这可能提供了一种绕过下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）负反馈的机制，以在饥饿期间维持持续的糖异生。
需要注意的是，在低蛋白高碳水饮食早期，糖皮质激素等途径的活性可能远低于低蛋白高脂饮食，因为碳水和胰岛素的存在有助于降低糖皮质激素，碳水产生的ATP本身也有助于降低糖皮质激素。因此，这种能量保存状态更多是在长期应激导致能量产生能力受损、ATP水平低下后才会出现。这并非说低蛋白高碳水饮食早期就没有应激，只是皮质醇的参与程度较低，但其他交感神经激活仍然存在。达到这种状态需要相当长的时间，正如小鼠研究中的8周对人类而言是很长的时间。
还值得一提的是，即使是更温和的应激激素胰高血糖素也会触发FGF-21。这表明FGF-21与整个应激系统密切相关，需要极其谨慎对待。
杰伊提到了一个观点：高碳水饮食下，如果FGF-21的产生不是由蛋白质本身驱动，而是更多由碳水驱动，那么它实际上与肝脏和其他部位的脂肪产生相伴相生，这是我们不希望看到的。
总结来说，FGF-21作为应激的结果，在经典的“激效”（hormesis）途径中起作用。杰伊之前的系列节目和文章中论述过，激效并非有益，反而会损害健康。
FGF-21是其中的核心。它增加AMPK、Sirtuins、PGC1α和PPARα，增加一氧化氮合成（干扰线粒体呼吸），并将代谢转向脂肪酸氧化、糖异生、糖皮质激素产生、蛰伏、生酮作用和解偶联——所有这些都与激效和适应性反应相关。
虽然适应性反应本身是好的（帮助应对不良环境），但这并不意味着应该主动激活它。激活它会带来长期代价，如代谢率降低、长期体脂增加、代谢功能下降、甲状腺功能下降、生殖活性下降等。这就是为什么不应模仿乏食或应激。即使在低蛋白高碳水饮食下，诱导这种状态需要更长时间，但它仍然是这类饮食效应的一部分。
除了应激，通过高碳水饮食增加FGF-21也存在问题。如果独立于蛋白质（缺乏蛋白质会激活FGF-21），仅通过碳水激活FGF-21的机制是通过碳水反应元件结合蛋白（ChREBP）。
激活ChREBP并非好事，它与碳水转化为脂肪的过程有关。当线粒体功能受抑制，或燃料过多已产生大量能量时，葡萄糖和果糖的代谢副产物会积压，这会激活说“如果能量已足，糖原已满，就开始将其转化为脂肪”的途径。这需要驱动所谓的“还原性应激”（reductive stress）。
还原性应激可以通过两种方式产生：一是阻断线粒体正常功能，二是摄入过多燃料已产生足够ATP，导致中间产物积压。一项名为《碳水反应元件结合蛋白被还原性应激激活并介导GCKR相关的代谢特征》的研究图示表明，葡萄糖和乙醇（果糖也适用）可以驱动还原性应激（高NADH/NAD+比率，或低NAD+/NADH比率），这会驱动肝脏中的ChREBP，从而增加FGF-21和甘油三酯。因此，通过碳水摄入激活FGF-21需要还原性应激，这不是我们想要的。我们通常希望避免还原性应激状态。
该研究还指出，在非酒精性脂肪肝病患者中，可以看到肝脏还原性应激（反映在血液中肝脏NADH/NAD+生物标志物α-羟丁酸水平和还原性应激的转录特征），这表明还原性应激依赖的ChREBP激活是常见人类代谢疾病的核心特征。FGF-21参与脂肪产生，并且实际上会进一步增加脂肪产生。
简要解释还原性应激：在电子传递链中，NADH将电子传递给复合物I并转化为NAD+。当电子传递链受阻（ATP产生受抑制，或ATP已过剩），NADH向NAD+的转化减少，导致NADH相对于NAD+的水平升高，即还原性应激。这会影响柠檬酸循环中的几个关键酶（异柠檬酸脱氢酶、α-酮戊二酸脱氢酶、苹果酸脱氢酶），以及连接糖酵解与柠檬酸循环的关键酶丙酮酸脱氢酶。还原性应激还会抑制糖酵解中的酶。
当线粒体受损或ATP过剩时，发生还原性应激，以关闭能量产生。这在饥饿状态下通过脂肪产生能量时发生，也在代谢或线粒体受损状态下或燃料过剩已转化为ATP时发生。
杰伊引用了罗伯特·卢斯蒂格（Robert Lustig）关于果糖的演讲中的图表来说明这些途径。果糖（葡萄糖也类似）在肝脏中代谢，当线粒体功能受损或果糖摄入量远超糖原储存、转化为葡萄糖和乳酸输出以及能量转换能力时（在典型正常饮食下几乎不会发生，但如果要通过果糖和葡萄糖增加FGF-21则必须发生），会导致甘油醛-3-磷酸和果糖-1,6-二磷酸积压。这两者随后激活ChREBP，ChREBP激活ATP柠檬酸裂解酶（ACL）、乙酰辅酶A羧化酶（ACC）和脂肪酸合酶（FAS）等酶，这些酶都增加碳水向脂肪的转化。在这个过程中，ChREBP的另一个效应就是激活FGF-21。因此，要通过这条途径增加FGF-21，就必须产生更多脂肪。肝脏脂肪产生与FGF-21密切相关，FGF-21实际上也增加脂肪产生。
一项名为《碳水反应元件结合蛋白介导的FGF-21分泌在肝脏果糖代谢中的关键作用》的研究表明，在人类受试者中，血清FGF-21与通过稳定同位素示踪剂测量的新生脂肪生成率相关，这与ChREBP-FGF-21相互作用的保守性一致。图表显示新生脂肪生成百分比与FGF-21活性之间几乎是直线关系。
这就是为什么在各种疾病状态（胰岛素抵抗、脂肪肝、心血管疾病）中会看到FGF-21升高，因为它是一个标志物。我们不希望通过过量碳水摄入来增加FGF-21。
研究还指出，FGF-21实际上会进一步增加脂肪产生，并且这是适应性反应的一部分。在FGF-21基因敲除（无FGF-21）的高果糖食小鼠中，新生脂肪生成减少50%，VLDL分泌减少30%，肝脏脂肪减少25%。这表明FGF-21在这些状态下激活时，实际上会增加肝脏脂肪。然而，在高果糖食8周后，FGF-21基因敲除小鼠的肝脏出现萎缩和纤维化，伴有炎症和星状细胞激活的分子标志物，而对照组则没有。
这表明，肝脏脂肪堆积是保护性反应的一部分，虽然不希望发生，但发生比不发生要好，因为不发生会导致更严重的炎症、萎缩和纤维化。FGF-21是适应这种负面状态的一部分，它增加脂肪产生，这实际上是利用过量碳水的一种更安全的方式，尽管代价是产生肝脏脂肪。但我们显然不希望处于驱动脂肪肝的状态。
总结来说，与典型的激效途径类似，FGF-21的缺失会带来严重负面影响。我们需要FGF-21，就像我们需要皮质醇和其他应激诱导途径一样，它们帮助我们应对不良环境。但这并不意味着我们希望处于增加这些途径活性的状态。
一项名为《成纤维细胞生长因子21与对营养挑战的适应性反应》的人类研究表明，碳水过量喂食（而非脂肪过量喂食）导致血清FGF-21显著增加，果糖负荷后出现急性反应。
高蔗糖喂食小鼠肝脏和棕色脂肪组织中ChREBP mRNA表达增加。这些结果表明FGF-21参与了对高蔗糖食导致体重增加的抵抗。重要的是，这仍然是通过增加棕色脂肪组织活性来实现的。因此，通过过量摄入碳水激活FGF-21，仍然在激活交感神经系统（尽管程度低于低蛋白高脂饮食），以帮助处理部分过量碳水，同时仍然导致肝脏脂肪堆积。
值得一提的是，尽管有人声称需要摄入糖而非淀粉才能获得相同效果，但该人类过量喂食研究主要基于淀粉，表明淀粉仍然可以激活FGF-21，只是效果可能不如果糖强烈，因为果糖主要在肝脏代谢，更容易使肝脏“不堪重负”。
研究还描述了，响应碳水摄入，肝脏产生的FGF-21通过涉及下丘脑信号传导的机制抑制对糖的偏好。肝脏FGF-21通过作用于下丘脑室旁核，在负反馈环路中抑制对单糖的消耗。这与FGF-21在身体发出“多吃蛋白质，少吃糖”信号时的作用一致。
总结碳水诱导FGF-21增加的效应：发生在肝脏由碳水产生脂肪增加的状态下；仍然涉及交感神经活性增加（应激增加），以增加外周代谢，试图利用多余碳水（主要是葡萄糖代谢）；同时减少对碳水和糖的食欲。
总的来说，通过低蛋白饮食增加FGF-21，存在与蛋白质缺乏相关的担忧（肌肉量减少、应激增加等）。在典型应激状态下增加FGF-21，与休眠、降低代谢和所有其他激效相关。
在高碳水状态下增加FGF-21，与肝脏脂肪产生相关。因此，在所有这些情况下，杰伊认为增加FGF-21并非我们所希望的，并且肯定会带来重大代价。
杰伊提到了FGF-21抵抗的概念。有人承认FGF-21在这些退行性疾病状态（如脂肪肝）中会升高，但认为这是因为我们对FGF-21的反应不当，而不是FGF-21驱动了这些状态，它是对这些状态反应的一部分。这在某种程度上是正确的，就像皮质醇或胰高血糖素一样，它们是对应激或不良状况的适应性反应，但这并不意味着它们是“好东西”，也不意味着我们应该主动增加它们。随着时间的推移，身体会对这些信号产生某种形式的抵抗，因为持续的应激是不可持续的。但这并不能免除FGF-21的责任。
一项名为《成纤维细胞生长因子21与心力衰竭》的研究指出，在人类中，循环FGF-21水平在代谢综合征、肥胖、心血管疾病、糖尿病、非酒精性脂肪肝病、线粒体肌病和冷暴露中均升高（冷暴露与这些疾病过程激活相同的机制，这不令人意外）。鉴于FGF-21在体外显示的益处，这些情况下报道的FGF-21矛盾性增加被认为是由于FGF-21信号传导受损导致的FGF-21抵抗状态，从而需要更高水平的FGF-21才能发挥其有益的代谢作用。
杰伊认为，虽然这有一定道理，但说这是有益的，问题在于我们对其抵抗，就像说皮质醇是抗炎的，但持续给予皮质醇后其抗炎作用会减弱一样。问题不在于皮质醇本身，而在于导致皮质醇增加的状态。FGF-21是通过应激机制发挥其所谓的“有益”作用（如增加能量消耗或改善胰岛素敏感性），这本身就带有固有的代价。这并非修复我们的代谢，也非真正改善我们的代谢状态，与服用麻黄碱、大量咖啡因或T3等兴奋剂来减肥并无本质区别，而没有解决能量产生受阻的根本原因，没有创造支持健康的生活方式和环境。
关于FGF-21抵抗，存在一些争议，因为正在研究的FGF-21类似物在肥胖状态下仍能产生效应。但即使存在一定程度的抵抗，也不能完全为其开脱。就像在糖尿病状态下慢性高胰高血糖素一样，高胰高血糖素是糖尿病的主要驱动因素。
虽然可以说它升高是因为对其存在抵抗（某种程度上是由于潜在的能量产生问题等），但不能因此说胰高血糖素是“好东西”（尽管它能增加脂肪分解、脂肪酸氧化和代谢率）。这完全忽略了实际情况：正在创造一个不良状态，能量产生低下，应激水平高，这驱动了胰高血糖素的产生。最初胰高血糖素能够发挥作用应对不良环境，但随着时间的推移，其他信号会胜出，因为无法长期维持这种应激。
最后，杰伊讨论了FGF-21与寿命延长之间的关系，以及这种寿命延长伴随的其他效应。一项名为《饥饿激素成纤维细胞生长因子21延长小鼠寿命》的研究发现，通过过度表达FGF-21（产生慢性暴露），小鼠寿命延长了超过30%（约36%），且无需限制热量。其机制可能涉及抑制肝脏中生长激素-IGF-1信号轴，这与氨基酸限制（特别是蛋氨酸限制）延长寿命的效应非常相似。
然而，这种寿命延长是以负面效应为代价的：慢性暴露于FGF-21的小鼠生长迟缓（体型极小，与氨基酸限制类似）、骨质流失、瘦体重减少，以及雌性小鼠不育。这不足为奇，因为任何蛋白质限制长期来看都会导致这类问题，身体会发出保存氨基酸、减少蛋白质合成的信号。
一项名为《成纤维细胞生长因子21控制线粒体自噬和肌肉量》的研究指出，FGF-21是乏食诱导的肌肉萎缩和无力所必需的。如果没有FGF-21，乏食期间就不会发生肌肉降解和无力。FGF-21是驱动乏食导致肌肉分解和无力的主要介质。在乏食小鼠中，肌肉量减少15-25%。
然而，FGF-21基因敲除（无FGF-21）的肌肉在乏食期间显著免受肌肉损失和无力的影响。这是由于在乏食期间，基因敲除肌肉的蛋白质合成率得以维持，而对照组乏食肌肉的蛋白质合成率则下降了70%。此外，还通过调节线粒体蛋白BNIP3显著减少了线粒体自噬通量。这表明，线粒体自噬（mitophagy）与肌肉分解有关。因此，不应盲目追求增加线粒体自噬。研究还发现，在肌肉中过度表达FGF-21足以诱导自噬和15%的肌肉损失。这表明FGF-21基本上是肌肉分解、萎缩和肌肉量损失的核心因素，这是长期采用这类饮食法的主要担忧。
杰伊提到，有更好的替代方法来获得寿命延长的好处而无负面影响。就像氨基酸限制研究一样，蛋氨酸限制可以延长寿命，但也带来巨大代价。
如果在生命早期开始蛋氨酸限制，寿命延长最显著（30%），但生长迟缓等副作用也最严重。如果在生命后期（发育完成后）开始，负面影响较轻，寿命延长也较少（6-7%）。
重要的是，不必限制蛋氨酸来获得这种好处，可以在正常含氨基酸饮食的基础上补充甘氨酸（来自胶原蛋白、明胶、骨汤或甘氨酸补充剂），就能获得同样的寿命延长而无那些代价。
总结来说，FGF-21作为一种核心应激激素/因子，在蛋白质限制等应激情况下产生，或在导致肝脏还原性应激和脂肪产生的过量碳水消耗情况下产生。虽然可能会获得一些所谓的“益处”（如能量消耗增加，类似其他过度刺激物质如麻黄碱、大量T3、咖啡因等），但仅仅通过增加交感神经活性、增加应激来减肥是有代价的，包括代谢率降低、趋向饥饿状态、生殖能力下降、长期甲状腺活性降低、甲状腺激素转化不良等。
因此，杰伊认为不应鼓励诱导FGF-21的产生。虽然这些糖食、蜂蜜饮食等很可能确实会发生FGF-21升高，但他认为这并非好事。
不过，杰伊也认为这些饮食法并非一无是处，也有积极的一面，可能带来持久的益处。这些积极方面将在第二部分讨论。
重点是如何在获得这些益处的同时避免负面影响。第二部分将讨论这些饮食法除FGF-21之外的其他运作机制，如何在吃糖的同时减肥而不牺牲健康、不驱动FGF-21，这些饮食的其他副作用以及如何调整以避免，对睾酮、消化、骨骼健康的影响，在低蛋白饮食下是否需要担心肌肉流失（FGF-21激活确实令人担忧），低蛋白饮食在何种情况下对改善胰岛素敏感性有益，何种蛋白质水平是重要的，以及是否因兰德尔循环而不能同时摄入碳水和脂肪。
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Edit:2025.05.21<markdown>
视频杰伊首先提到，几天前他发布了一个关于“糖食”（sugar diet）、“蜜食”（honey diet）以及其他类似高糖饮食与FGF-21（成纤维细胞生长因子21）关系的播客。
那期播客深入探讨了FGF-21的相关研究，收到了很多评论和问题，也存在一些困惑。例如，有人问晚上吃蛋白质（如晚餐）是否能抵消FGF-21的潜在负面影响；有人想知道，如果这些饮食只是短期的“糖断食”，是否仍会导致负面影响。由于原播客内容较长且深入，一些主要观点可能在细节中被忽略了。因此想通过这个更短的视频，用更简单的语言澄清这些观点，并回应评论和问题。
他首先总结了原播客中关于FGF-21与这些饮食（如糖食、蜜食、仙女公主饮食、午前水果饮食等）的关系。这些饮食的核心理念是，在一天中的大部分时间里摄入高碳水、高糖食物，晚餐则包含少量瘦蛋白质，或者只吃蛋白质和脂肪而不含碳水化合物（具体做法因饮食而异，例如糖食主张全程低脂，而蜜食等则在晚餐加入蛋白质和脂肪）。这些饮食的目的是提高一种叫做FGF-21的激素水平，以期提高代谢率，从而帮助减肥。
原播客中讲到，有三种情况会触发肝脏产生和释放FGF-21：
在这三种情况中，与糖食和蜜食最相关的是蛋白质缺乏。能量耗竭不太可能，因为这些饮食通常摄入大量热量和碳水化合物。过量碳水化合物转化为脂肪虽然可能发生，但并非这些饮食的初衷。因此，这些饮食的真正意图是通过在晚上之前（或糖食中数天的糖乏食期间）保持极低蛋白质摄入，从而通过蛋白质缺乏途径触发FGF-21。
当通过蛋白质缺乏途径触发FGF-21时，确实会看到代谢率的增加，这是通过激活交感神经系统（应激系统）实现的。支持者认为这是好事，能提高胰岛素敏感性并导致体重减轻。然而，这种途径激活FGF-21的同时，也会抑制蛋白质合成。长期来看（主要基于啮齿动物研究），FGF-21水平的长期升高会导致肌肉和骨骼的流失、生殖功能和生育能力下降，以及代谢率随时间降低。
总结来说，这些饮食由于蛋白质缺乏会增加FGF-21的活性，激活应激系统，提高代谢率，可能导致体重减轻。但其固有的代价是抑制蛋白质合成，长期可能导致肌肉和骨骼流失、生殖健康受损和代谢率降低。这就是杰伊的主要担忧。通过上调FGF-21来减肥，本质上是通过压力来减肥，这与通过大幅削减热量、乏食或低碳水饮食来减肥并无太大区别。很多人尝试这些饮食正是因为之前的应激性减肥方法效果不佳或出现负面影响。长期依赖高水平压力会导致代谢率下调，更容易反弹体重（通常会反弹更多），还会导致甲状腺激素活性降低、生殖激素产生减少、免疫功能受损等一系列代谢下调的后果。此外，通过蛋白质缺乏激活FGF-21还特别涉及到长期肌肉和骨骼流失的风险。
与低碳水饮食相比，这些高糖饮食在应激方面可能有利有弊。一方面，碳水化合物和胰岛素有助于抑制其他应激激素（如胰高血糖素、肾上腺素、皮质醇），这是积极的。但另一方面，由于缺乏蛋白质，仍然会激活交感神经系统，并有长期肌肉和骨骼流失的风险。
杰伊预告这个系列视频的第二部分将讨论在某些特定情况下，低蛋白饮食似乎不会导致肌肉流失，并会详细介绍这些饮食（糖食、蜜食等）的实际益处（尤其是与低碳水饮食相比）以及其他潜在的弊端（不仅仅是FGF-21的问题），以及如何调整以获取益处并避免弊端。他推荐了他的免费“能量平衡食物指南”，帮助人们选择支持代谢的食物。
接下来，他回应了几个具体的评论和问题： 第一个评论来自Jeffrey Thompson 6282，他认为杰伊的观点与人们的实际体验不符，许多人通过这些饮食提高了代谢率，治愈了低碳水饮食造成的损伤，并在数月内减掉了大量体脂且没有明显副作用，而且这些饮食本就不是长期方案，只是短期减肥工具。
杰伊回应：
第二个评论来自glycin check 7127，他想知道晚上补充蛋白质是否足以重置白天的应激系统激活，从而避免长期问题，但也理解为何要避免主动激活与应激状态相关的FGF-21。
杰伊回应：
第三个评论来自Hye Voltage，他认为在FGF-21产生抗性和其他负面结果之前，小鼠研究的时间长度换算成人类是数月以上，而尝试这种糖食的人不太可能坚持那么久，他认为这只是短期的代谢加速器。
杰伊回应：
杰伊再次强调，如果能在不激活FGF-21的情况下获得胰岛素敏感性改善、体脂减少、摄入碳水化合物并降低应激反应等益处，那将是更好的方法。他注意到一些评论提到在这些饮食中既体验到益处也体验到负面影响，他认为FGF-21并非唯一导致负面影响的因素，其他因素也会在第二部分讨论。视频最后预告第二部分将于下周初发布，并鼓励观众留言提问。
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Edit:2025.05.21
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