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关于益生菌、纤维和菌群的访谈
开场白
主持人发现 Sean Spencer 是斯坦福大学备受尊敬的微生物组实验室的研究员，立刻产生了浓厚的兴趣。
益生菌药丸的真相
主持人原以为自己对微生物组已经了解很多，但 Sean Spencer 关于益生菌药丸的观点让他大开眼界。
传统益生菌的特点： 大多数益生菌菌株（如双歧杆菌和乳酸杆菌）是为了抵抗胃酸而开发的，这意味着它们能活着到达结肠。
传统益生菌在人体微生物组中的占比极小： 平均约占 0.01%。
高剂量弥补不了多样性的缺乏： 即使一粒胶囊含有900亿细菌，如果种类单一（主要是乳酸杆菌和双歧杆菌家族），也无法弥补多样性的不足。
临床证据缺乏： 目前市面上的益生菌大多未经临床测试，缺乏支持其使用的医学证据。由于作为补剂销售，没有强制临床测试的动力。
潜在风险： 一些益生菌可能带有显著的临床风险。
2019年研究：益生菌可能阻碍抗生素后的微生物组恢复
研究背景： 测试在服用抗生素后接着服用益生菌，对微生物组恢复的影响。
对照组： 安慰剂组 vs. 自体粪便微生物移植 (autologous FMT) 组。自体FMT意味着提前冷冻自己的粪便，在需要时移植回去。
研究过程：
基线时收集参与者数据。
给予抗生素。
分组干预：自体FMT组（抗生素后第5天移植）、益生菌组（服用28天）、无干预组。
追踪微生物组的多样性恢复情况。
结果：
近期研究：益生菌可能降低癌症免疫治疗的疗效
研究对象： 接受黑色素瘤免疫治疗的患者。免疫治疗通过解除患者免疫系统的“刹车”，使其能够抵抗自身癌症。
发现： 服用益生菌的患者，其免疫治疗的有效率降低了70%。
普遍性： 42%的患者报告服用非处方益生菌。
机制： 益生菌与较低的微生物组多样性相关，而低多样性此前已被证明与免疫治疗效果不佳有关。
纤维的积极作用： 相反，食用高纤维饮食的患者，免疫治疗的有效率是其他患者的5倍。
纤维与益生菌的冲突： 益生菌似乎会抑制癌症免疫治疗，而纤维则能增强治疗效果。
混合效应（2021年发表的关键图表）：
观察患者生存概率。
高纤维饮食且不服用益生菌的患者： 生存结果显著更优。
其他组（无纤维无益生菌、有益生菌、或高纤维且服用益生菌）： 生存概率较低。
* 结论： 益生菌似乎对纤维的益处具有显性负面效应。单独食用纤维是有益的，而服用益生菌可能会抑制这种益处。
采访 Sean Spencer 博士
Sean Spencer 博士的身份与工作
医生科学家 (Physician Scientist)： 同时看诊病人和进行科研。
临床工作： 每周一天门诊（周一上午），下午进行内窥镜检查。
专业领域：神经胃肠病学 (Neurogastroenterology)
* 研究肠-脑连接 (gut-brain connection)。
* 关注“肠-脑接口失调”(disorders of the gut-brain interface)，如肠易激综合征 (IBS)。
* 研究腹痛时神经如何感知疼痛信号，信号如何传递到大脑，以及如何调节这一过程，这揭示了肠道功能障碍的本质。
个人研究兴趣扩展： “微生物组、饮食、免疫、肠-脑接口失调”，研究整个生态系统及其影响因素。
* 肠道接触所有摄入的饮食，微生物参与其中，释放分子进入血液、神经系统。免疫系统动态感知此生态系统功能。
* 目标是理解健康状态下的运作方式以及出现问题时的临床表现。
与大脑相关的症状： 许多患者伴有慢性头痛、脑雾、疲劳、慢性疲劳。
新兴假说：肠道信号可能影响全身症状和功能，包括认知、感觉、头痛等。微生物产生的分子可进入血液循环，甚至穿过血脑屏障，实时影响大脑功能。
Sonnenberg 实验室的工作：
* 专注于饮食、微生物组和免疫系统三者之间的动态相互作用。
* Spencer 博士的博士研究关注饮食对免疫系统的直接影响，后意识到微生物组在其中扮演重要角色。
* 目前致力于整合研究饮食对微生物组的影响、饮食对免疫系统的影响，以及三者之间的动态互作。
免疫系统与肠道
* 肠道地理： 胃肠道表面积巨大（约等于一个匹克球场）。
* 肠道免疫网络： 上皮细胞层后方有密集的免疫网络，负责识别肠道内情况，正常情况下耐受所见物质，感染时则进行防御。
* 黏膜层与“肠漏”： 免疫系统维持肠道屏障功能。屏障功能受损即为“肠漏”(leaky gut)，正式名称为“肠道屏障功能障碍”(intestinal barrier dysfunction)。
炎症状态下屏障功能受损，确实会发生“泄漏”。泄漏是双向的：血液成分漏入肠道，肠道内本不应通过的成分进入血液。
对益生菌的再思考
* 医生干预的权衡： 任何干预措施的益处都必须与潜在风险进行权衡。
* 癌症免疫治疗中的益生菌风险： MD Anderson 的研究显示，服用益生菌的癌症患者免疫治疗反应受损，癌症死亡风险更高。该团队目前正专注于纤维的保护性作用，可能建议试验参与者避免使用益生菌。
* 抗生素后微生物组恢复研究的再讨论：
* 微生物“灭绝”的真实含义： 抗生素使用后，一些微生物数量降至检测限以下（通常为千分之一到万分之一），但理论上仍可能存在，并未完全灭绝。
* 恢复的微生物特性： 恢复的微生物往往是获得了抗生素耐药性的，可能是与之前不同的菌株。
* 自体FMT的潜在优势： 自体FMT后，抗生素耐药菌的储存库可能会减少，这是一个值得未来研究的方向。
* 对患者的建议（理性看待自体FMT）：
* 目前自体FMT主要用于研究，而非常规临床实践。
* 抗生素管理的重要性： 医院对抗生素的使用有严格管理，只在绝对必要且益处大于风险时使用。
* 未来方向： 设想在抗生素干预前后评估微生物组，若关键多样性丧失，则可能有方法恢复，这引出了“下一代益生菌”或“微生物疗法”的概念。
* 现有益生菌的局限性：
* 仅代表人体微生物组多样性的极小部分（可能最好也只有0.1%）。
* 大量给予少数几种微生物菌株，可能反而降低整体多样性。
* 优化益生菌的思路：
* 并非给予活菌恢复多样性的想法本身错误，而是可以优化所给予的菌株。
* 可以设计出更优的、包含更多样性菌株的组合，剂量也可能需要调整（不一定是低剂量，而是更多样性）。
* 理想状态是恢复抗生素扰动前存在的菌株组合。
* 自体FMT的实际操作（患者角度）：
* “酒店客满”理论： 健康的微生物组像住满客人的酒店，新入侵者难以立足。
* 抗生素创造“空房”： 抗生素清空了“酒店房间”，为新的微生物（如通过FMT或微生物疗法引入）提供了定植的机会。
* FMT的安全性： 不建议在家自行尝试他人粪便移植，因存在感染风险（如大肠杆菌）。需从经过筛选的粪便库获取。
* 粪便胶囊： 确实存在，如Rebiota是FDA批准的粪便治疗产品。
* 艰难梭菌感染 (C. diff)：
* 抗生素可能导致的严重腹泻，部分患者需FMT治疗。
* FMT对C. diff感染的疗效显著，症状缓解迅速。
微生物疗法的未来：从“减法”到“生态学”
传统感染治疗：“减法”思维，用抗生素杀死致病菌。
微生物组的生态学视角： 有时可以通过引入“好细菌”来清除病原体（益生菌的理念）。
理想的微生物疗法：
* 介于单一益生菌（1-12种菌株）和FMT（数百种未知菌株，不可复制）之间。
* 可能包含20-175种经过培养和鉴定的菌株。
厌氧菌的培养与制剂：
* 需在无氧环境中培养。
* 可冻干成粉末，或置于含除氧剂的液体中（如添加抗氧化剂和冷冻保护剂）。
现有益生菌与纤维利用的脱节：
* 目前几乎没有益生菌被证明具有利用特定纤维的能力。
* 未来方向：“共生制剂”(Synbiotics)： 将特定的益生菌菌株与它们能够降解的特定纤维结合，并经临床验证这种组合能带来健康益处。
发酵食品的益处之源：代谢产物
Sonnenberg实验室的人体临床试验： 比较纤维与发酵食品。发酵食品显示出普遍的益处。
益处来源的探究：
* 研究对象食用各类发酵食品，观察到微生物组多样性增加，炎症减少。
* 通过临床前模型分析，发现发酵食品中的代谢产物是关键。
* 益生菌在肠道内可能并不活跃或定植，而发酵食品的益处在于其富含的有益微生物（如乳酸杆菌）在发酵过程中产生的抗炎代谢产物。
新的思考方向：关注功能而非组成
* 未来衡量微生物组健康，可能更应关注其产生的代谢产物（功能），而非仅仅是菌种组成或数量。代谢产物是微生物与宿主“交流的语言”。
* 临床上可检测微生物组的关键功能分子，许多患者可能缺乏这些分子，即使其菌群组成看似正常。
纤维的复杂性与误解
碳水化合物的污名化： 单糖（葡萄糖、果糖、蔗糖）因过量摄入有害而被“妖魔化”，导致所有碳水化合物（包括纤维）受到牵连。
纤维的本质： 最终极的复杂碳水化合物。植物通过光合作用制造并储存各种碳水化合物（多糖）。
纤维的多样性： 由于单糖种类和连接方式不同，存在成千上万种纤维。而微生物降解这些纤维的基因则有数十万种。
发漫FODMAP (可发酵的寡糖、双糖、单糖和多元醇)：
* 一类特定碳水化合物，在易感人群中会引起腹胀、产气、腹泻、腹痛。
* 低发漫FODMAP饮食： 通过限制这些特定碳水化合物，可改善IBS患者症状。
* 主要“元凶”：菊粉 (Inulin)，存在于大蒜、洋葱、许多根茎类蔬菜中（聚合果糖）。
FODMAP不耐受的可能机制：
* 特定细菌（可能通过感染、抗生素使用或偶然获得）优先利用这些碳水化合物，并以不良方式代谢（产生更多气体或致泻物质）。
* 作用部位（小肠或结肠）和具体菌种尚在研究中。
工业化对微生物组的影响：
狩猎采集者的微生物组差异： 生活方式传统的狩猎采集者，其微生物组与工业化人群有根本不同，他们对FODMAP似乎没有问题。其饮食富含块茎类蔬菜和根茎，每日纤维摄入量可达100克。
工业化后的变化：
* 微生物组适应并专门化于高效利用纤维，且是以“有益”方式（产气少，产生抗炎代谢产物）。
* 工业化后，可能获得了未与人类共同进化的细菌，这些细菌以不同方式处理纤维。
* 整体纤维降解能力下降，但某些专门利用特定纤维的细菌可能过度生长，导致多样性丧失和不良代谢产物产生。
FODMAP饮食的挑战与未来：
* 低FODMAP饮食不便，因许多常见食物（如洋葱大蒜）含有。
* 目前的做法： 先完全剔除所有FODMAP，然后逐一重新引入，以确定不耐受的种类。
* 未来趋势： 可能发展出更窄范围的剔除方法。已有酶制剂可帮助降解FODMAPs，让患者扩大饮食范围。
纤维不耐受的普遍性与应对
* 患者的困境： 许多患者努力食用“健康”食物（如豆类、富含纤维的食物），但肠道生态系统不允许，导致极度沮丧。
* 根本原因：饮食与微生物组的“脱节”。可能发生在小肠或大肠，涉及特定细菌。关键是找出原因并修复。
* 个体差异： 大多数患者可以缓慢适应纤维，但约有1-5%的人永远无法适应。
* “健康食物”的相对性： 如果没有能够以健康方式处理健康食物的微生物组，那么健康食物对个体而言可能并不健康。
* 修复的希望： 微生物组是可变的，理论上可以通过治疗手段改变。患者需要微生物诊断和微生物疗法。
纤维的分类与作用
* 可溶性纤维 vs. 不可溶性纤维：
* 不可溶性纤维： 如洋车前子壳 (psyllium)、麦芽糊精 (wheat dextran)。用作泻药，增加粪便体积，携带水分。
* 可溶性纤维。
* 可发酵性纤维 vs. 不可发酵性纤维：
* 可发酵性： 意味着细菌可以利用它们进行降解并产生代谢产物。
* 不同纤维类型组合（如可溶性高发酵、可溶性低发酵、部分不可溶性也可发酵）。
* 未来目标： 为患者提供更多纤维选择，并找到他们能耐受的纤维作为恢复性治疗的一部分。
腹泻时的饮食建议
* 传统建议：白米饭和鸡肉（减少纤维）。
* 机制解释： 感染或炎症时，微生物组重构，肠道上皮细胞产生炎症介质，肠道发酵能力下降，可能更偏向氧化环境。此时摄入“健康食物”（富含纤维）可能加剧炎症和症状（如IBD患者补充纤维，一半改善一半恶化）。
* “重置”的必要性： 在微生物组未优化或宿主炎症状态下，肠道无法最佳发酵纤维。
* 个体化判断： 并非所有腹泻都是炎症性的。有些腹泻源于微生物组功能障碍（如胆汁酸代谢异常）。
对植物的严重反应（如肉食者的案例）
可能机制：非典型的食物过敏。
* 传统食物过敏：IgE介导，如花生过敏，摄入后全身反应（过敏性休克）。
* 肠道限制性食物过敏： 通过内窥镜在肠道内直接用特定过敏原激发，可观察到局部炎症反应。
* 可能存在对特定植物成分的免疫反应。
饮食剔除法的局限性： 完全剔除所有植物（如肉食）可能对某些人有益，但需权衡风险（如微量营养素缺乏）。
理想方法： 精准诊断，剔除特定的致敏植物成分。
纯肉食对微生物组的影响
高质量的微生物组数据尚不多。
TMAO (氧化三甲胺) 的风险：
* 由微生物组产生的代谢产物，被认为会导致血小板活化，增加血栓风险（如心脏病）。
* 高水平TMAO与心脏病严重程度相关。
* 机制（哪些细菌产生TMAO，如何进入血液，如何通过饮食或微生物疗法控制）仍在研究中。
* 植物的潜在保护作用： Christopher Gardner 和 Justin Sonnenberg 的研究（如“交换肉研究”）发现，食用植物肉类后再食用传统肉类，TMAO水平会降低。
* 总体而言，食用动物产品会增加高TMAO水平的风险。
GLP-1 与纤维、微生物组的关系
* GLP-1： 肠道产生的激素，是目前流行的减肥药（Ozempic, Wegovy, Mounjaro/Zepbound）模拟的内源性激素信号通路。
* 正常生理： 进食后GLP-1水平升高并发挥作用。
* 减肥药机制： 持续提供GLP-1信号。
* 挑衅性假说： 这些疗法之所以有效，可能是因为人群普遍存在GLP-1缺乏，通过药物恢复其水平可改善代谢健康和体重。
* 饮食与微生物组的关键作用： 正常情况下，纤维、纤维衍生信号和微生物衍生信号对于驱动内源性GLP-1的产生非常重要。
超加工食品与儿童纤维缺乏
* 儿童饮食中超加工食品占比高达60-80%。
* 超加工食品往往纤维含量低。
* 儿童与成人一样存在纤维缺乏问题。
* 早期饮食的重要性： 从婴儿添加辅食开始，纤维就应是饮食的重要组成部分，这对训练和塑造微生物组至关重要。
* 工业化微生物组的驱动因素之一： 持续食用低纤维的超加工食品。
母婴微生物组传递与早期环境
* 主要来源： 儿童微生物组主要来自母亲（产道、皮肤、母乳），部分来自共同生活的人。
* 母乳中的特殊碳水化合物：人乳寡糖 (HMOs)，可视为纤维，支持双歧杆菌生长，维持婴儿肠道健康。
* 农场环境与过敏： 流行病学证据显示，在农场长大、与牲畜密切接触的儿童，过敏发生率较低。具体介质尚不清楚。
* 卫生与微生物多样性的平衡： 适度卫生可预防传染病，但过度无菌可能限制儿童早期微生物的获取。理论上，可以通过补充特定的有益微生物来弥补。
血糖峰值与饮食结构
进餐顺序与血糖吸收：
* 碳水化合物（特别是单糖）在小肠吸收，需接触到上皮细胞。
* 同时摄入纤维（特别是不可溶性纤维）有助于减缓碳水化合物的吸收速度。
* “甜点最后吃”的科学依据。
避免过度依赖补充剂来抑制血糖峰值： 应关注整体饮食结构（高纤维、缓慢进食、餐后散步等）。
食物颗粒大小与消化
冰沙的争论（粗糙 vs. 顺滑）：
* 理论： 较大颗粒的食物（如坚果而非坚果酱）更有可能到达结肠进行发酵。
* 纤维类型的差异：
* 某些纤维（如纤维素，植物细胞壁成分）即使颗粒很小，也不会在小肠被吸收或利用，仍能到达结肠。
* 另一些纤维（如水果中的碳水化合物，存在于植物基质中）若被过度粉碎，可能释放出可被快速吸收的单糖。
* 结论： 颗粒大小对不同纤维的影响不同。多样性可能是有益的。冰沙研磨程度一般不会达到分子级别，更多是破坏了超微结构。
* 洋车前子壳： 难以被显著分解。
零食与胃肠道昼夜节律
* 特定语境：强化胃肠道昼夜节律。
* 策略： 吃大餐，然后长时间不进食，再吃大餐，可能最大限度地强化昼夜节律。
* 早餐的重要性： 数据表明， 昼夜节律的生物机制最大程度支持吃丰盛的早餐，然后全天分餐。
* 古训：“早餐吃得像国王，午餐像王子，晚餐像乞丐。”
粪便移植 (FMT) 的现状与挑战
* 美国： FMT主要用于研究，或FDA批准用于艰难梭菌感染。
* 澳大利亚： 可能允许FMT用于更多适应症（如IBS, 克罗恩病）。
* IBD中的FMT研究： 对溃疡性结肠炎可能有效，但疗效呈两极分化（部分极佳，部分无效）。
* “超级供体”现象： 某些供体的粪便移植效果显著优于其他供体。
* 未来挑战： 识别超级供体粪便中的关键菌株，开发出复杂性降低但同样有效的、可定义的微生物疗法。
与患者谈论“便便”
* 重要性： 了解排便频率、时长、是否费力、有无便血/疼痛、患者对自身排便的感觉等。
* 布里斯托大便分类法 (Bristol Stool Scale)： 1-7级，从水样到硬球状。理想状态是介于两者之间（如3-4级，柔软成形，棕色）。
* 严重便秘的常见原因：盆底功能障碍 (Pelvic Floor Dysfunction)
* 排便是复杂的肌肉协调过程。
* 长期排便不畅（可能因低纤维饮食导致粪便少而干硬）可能导致用力排便，久而久之失去正常的排便肌肉记忆和协调性。
* 斯坦福的治疗： 高分辨率肛门直肠测压术评估肌肉功能，物理治疗师帮助恢复功能。
* 结肠运动迟缓： 神经胃肠病学范畴，支配结肠运动的神经功能异常。正常结肠转运时间24-48小时，部分患者超过5-7天。可使用药物治疗。
* 综合治疗方法： 修复肌肉功能，药物促进结肠运动，待“交通”顺畅后，再引入纤维和健康食物。
奶酪与便秘
* 食物与肠道运动性的关系： 食物中的分子或微生物代谢食物产生的分子，可以影响肠道神经，调节肠道运动速度。
* 奶酪、香蕉等： 属于“减速”类食物，促进肠道运动减缓。
* 未来方向： 绘制食物影响肠道运动的“路线图”，理解分子语言，以便干预。
抗性淀粉
* 来源： 植物。
* 与普通淀粉的区别： 普通淀粉（如煮熟的白米、意大利面中的）易被分解为葡萄糖吸收。抗性淀粉因其结构长或存在形式难以接近，不易在小肠消化吸收。
* 富含抗性淀粉的食物： 坚果、种子（作为能量储备）。
* 微生物的利用： 抗性淀粉到达大肠后，特定细菌可以利用其专门的分子机器将其分解为葡萄糖并作为能量来源。
让美再康的建议
不能只关注食物，微生物组在身体如何接收食物方面至关重要。
食物与微生物组紧密相连。如果微生物组随时间变化（可能正在发生），导致无法最大限度地从饮食中获取健康益处，那么：
* 需要研究什么是“健康食物”。
* 需要研究如何优化肠道生态系统以从中提取健康益处。
* 两者相辅相成，不可分割。
如何成为“超级供体”
研究设想： 进行临床试验，考察饮食的影响。
* 给已知工业化微生物组纤维降解能力不足的人群进行高纤维饮食挑战。
* 测量血液或粪便中的健康相关分子。
* 比较纤维“应答者”与“非应答者”。
* 对“非应答者”进行来自“应答者”（特别是那些长期食用超高纤维饮食的人）的FMT，观察是否能改变其对纤维的反应。
观察粪便的建议
* 频率： 每天1-3次半成形的软便。
* 形态： 参考布里斯托大便分类法，理想为3-4级。
* 颜色： 通常为棕色（深棕、浅棕）。
* 口号：“光滑、棕色、向下沉”(Smooth, brown, and down)。
对微生物组研究产生兴趣的缘由
* Spencer 博士曾是运动员，注意到饮食对运动表现和身体感觉有深远影响，从而对食物产生浓厚兴趣。
* 深入研究后发现，食物的重要性很大程度上取决于微生物组。过去20年，随着对微生物组兴趣的增长，该领域也蓬勃发展。
* 粪便是了解微生物组的“灵魂之窗”。
纤维与发酵食品的重要性
Erica Sonnenberg 曾言，构成良好微生物组的两个简单要素是：纤维和发酵食品。
蛋白质的过分强调 vs. 纤维的普遍缺乏： 人们通常不缺蛋白质，但普遍缺乏纤维。
蛋白粉中的乳化剂：
* 乳化剂旨在溶解物质。
* 可能溶解胃肠道黏膜保护层，破坏“好邻居之间的好篱笆”，使微生物侵入上皮细胞，引发炎症。
* 常见含乳化剂的食物： 成分表超过10-20种的加工食品，如聚山梨酯类。
蛋白质的微生物代谢：
* 当微生物遇到过量蛋白质（尤其是在缺乏纤维的情况下），会产生可能具有高度促炎性的代谢产物。
* 关键在于组合： 吃什么，和什么一起吃，以及肠道菌群如何处理它们。
* 高蛋白饮食若缺乏纤维，可能导致有害代谢。
总结
强调了微生物组/菌群在健康和疾病中的核心作用，特别是在饮食、免疫和肠脑连接方面。对传统益生菌的功效提出了质疑，指出纤维和发酵食品（特别是其代谢产物）的重要性。未来的研究和临床实践应更侧重于理解和调控微生物组的功能，而非仅仅是其组成。
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Edit:2025.05.19
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