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Chris Masterjohn 博士 2025 年 2 月 20 日
在《为什么你今晚需要开始榨汁：没人谈论的睡眠与焦虑之间的关系》中，我介绍了榨罗马生菜汁如何提供四氢叶酸 (THF)，这是一种无法通过补剂获得的重要叶酸形式。
之所以无用，是因为补剂行业要么没有认识到这一点，要么因为 THF 极其不稳定而过早放弃，尽管大自然中有很多关于如何稳定 THF 的灵感，例如生牛奶中存在的叶酸结合蛋白或使 THF 和其他形式的叶酸在肝脏中极其稳定的未知因素。
以下是为什么可能需要 四氢叶酸THF 和其他形式的叶酸可能会造成伤害的生物化学原理。
警告：本文充满了科学细节
生化爱好者注意：继续阅读。
其他所有人：如果在Genova ION + 40中具有高丝氨酸与甘氨酸比率或高尿甲酰谷氨酸，尤其是当红细胞叶酸在Vibrant America 微量营养素面板中不低时，请尝试榨 100-300 克罗马生菜作为 THF 补剂，最好作为综合营养筛查的一部分进行检测。
本文仅供参考，不提供医疗或饮食建议。请参阅条款以了解更多更完整的免责声明。
下图显示的是叶酸，在自然界中并不存在具有营养意义的量，在补剂中仅以合成形式存在。在自然界中可能确实存在微量，但测量叶酸种类需要从食物中提取大量叶酸，在植物和动物组织中发现微量叶酸是提取的产物（意味着一些叶酸在提取过程中降解为叶酸）还是天然存在的微量叶酸，这还有待商榷。
该图取自《现代营养与健康与疾病》的叶酸章节*，显示叶酸分子及其所有相关叶酸的成分。
左侧的“蝶呤”来自希腊语“翅膀”一词，因为蝴蝶翅膀中存在以蝶呤为基础的色素，例如黄蝶呤。蝶呤还存在于钼辅因子中（如硫磺协议背后的科学中所述），以及内源性合成的辅因子四氢生物蝶呤 (BH4)。
对氨基苯甲酸 (PABA) 类似于苯（具有交替双键的六角环），一侧有羧基（COOH，在这种情况下与右侧的谷氨酸形成肽键；这就是使其成为“酸”的原因），左侧伸出一个氨基（表示为“对”，表示正位于羧基对面），与蝶呤环形成碳桥。
叶酸分子上附着有不同数量的氨基酸谷氨酸。当氨基酸的酸性或氨基与其他分子连接时，要么不再是“氨基”，要么不再是“酸”，要么两者都不是，因此被称为氨基酸“残基”。谷氨酸因此成为“谷氨酸”或“谷氨酰”（作为形容词）“残基”。
在图中，右侧有一个谷氨酰残基。细胞内最常见的谷氨酸盐数量是 5 个（称为五谷氨酰叶酸）。当我们消化叶酸时，我们会将其分解为 1 或 2 个谷氨酸盐，但当我们使用它时，我们会将其重新构建为更多的谷氨酸盐，其中 5 个是最常见的。叶酸分子末端积累多个谷氨酸盐似乎起到了将其困在细胞内，使其在叶酸依赖性酶上稳定的作用。
在标记为“5”和“10”的氮上，可以有各种“取代”（更直观地被认为是“加成”），例如甲基、亚甲基、亚甲基或甲酰基。
在化学中，相应的英语结尾“-ate”和“-ic acid”的区别在于，“-ic acid”有一个可电离的氢离子，而“-ate”没有氢离子。也就是说，“-ate”是“-ic acid”的共轭碱基。
在叶酸科学中，有一种行话，旨在混淆外行人，以建立一种基于对正常语言毫无意义的偏离的了解的科学教士身份。因此，在叶酸科学中，“叶酸”或“叶酸盐”是指在蝶呤环内侧有额外氢原子且末端有不同数量谷氨酸的天然化合物，而“叶酸”是指这些氢原子不存在且右侧只有一个谷氨酸。
叶酸与四氢叶酸（所有天然叶酸的基本分子）的相互转化不是酸碱反应，而是氧化还原反应，这意味着需要添加额外的电子来将氢原子粘合到分子上。因此，“-ic acid”和“-ate”的区别是一种行话，与化学其他领域中这些后缀的通常用法完全无关。
下图来自该网站，没有抓住术语的要点，错误地将左侧的分子称为“叶酸”，而那些理解术语的人会将其称为“叶酸”。分子的大部分内容都被缩写，以引起人们对正在发生改变的注意：
二氢叶酸还原酶 (DHFR) 会将氢原子添加到蝶呤环内端的氮原子上，将其还原为二氢叶酸。然后会对蝶呤环端的氮原子做同样的事情，生成四氢叶酸 (THF)。这些是由烟酸 (维生素 B3) 以 NADPH 的形式提供的，烟酸在戊糖磷酸途径中从葡萄糖中获取电子。请参阅我关于该途径的课程：
如果没有补充合成叶酸，这种酶主要参与将二氢叶酸转化为四氢叶酸 (THF)。这些名称直接源于在“叶酸”基础分子上添加了两个或四个氢。
THF 分子可以添加各种一碳基团，这就是为什么叶酸循环和甲基化系统通常被称为“一碳代谢”。
最简单的羧酸是甲酸，只有一个碳：
当被添加到其他分子中时，被称为“甲酰基”。
当添加到 THF 的 5 位时，形成 5-甲酰基-THF：
在这种情况下，OH 已从甲酸中去除，并且羰基 (C=O) 附着在氮上。
甲酰基利用 ATP 的能量粘在分子上，而 ATP 分解为 ADP 和磷酸盐时，OH 则在形成游离磷酸盐时被去除。（与作为 ATP 分子的一部分相比，磷酸盐需要额外的 OH 才能以游离形式存在。）
这也可以对 10-氮进行，形成 10-甲酰基-THF。
未与氧连接的单个碳原子可以拥有不同数量的氢，具体取决于所连接的其他物质。亚甲基有一个氢，亚甲基有两个氢，甲基有三个氢，如果碳原子有四个氢，那么就是一个自由浮动的甲烷分子。
酶 MTHFD1 将甲酰基添加到 THF 的 10 位，利用 ATP 形成 10-甲酰叶酸，正如刚才所述。然后，它除去氧气以释放水，并将产生的亚甲基连接到 5 位，形成桥梁。
这是 5,10-亚甲基-THF。
然后，MTHFD1 执行第三项任务，利用 NADPH 形式的烟酸（维生素 B3）将氢添加到碳上，形成 5,10-亚甲基-THF：
图中，氢原子的加入表现为双键的去除。这是因为所有碳原子都有可能与四个原子结合，因此如果它们缺少氢原子，它们就会与附近的碳原子形成多重键，使总数达到四个。
为了这些图的简单性，线末端的所有点（包括环内的点）都代表碳原子，并且假设所有空位置都填充有氢。
MTHFR 是一种依赖于核黄素（维生素 B2）的酶，它利用 NADPH 添加额外的氢，形成 5-甲基-THF 的甲基。
然后，这个甲基可以在甲基化循环中被捐赠，产生 THF，从而使该过程得以再次重复。
下图经过了极大简化，摘自Saudubray《*先天性代谢疾病：诊断和治疗》第 28 章，*展示了不同叶酸的相互转化。
10-甲酰-THF 用于生产 FGAR 和 FAICAR，后者用于合成嘌呤。嘌呤主要包括腺嘌呤、鸟嘌呤及其所有衍生物，如腺苷、ATP、GTP、RNA 和 DNA 的“A”和“G”碱基，以及 B 族维生素活性形式中的腺苷部分，如 NAD+ 和 NADPH（维生素 B3）、FMN 和 FAD（维生素 B2）以及 CoA（维生素 B5）。
5,10-亚甲基-THF 用于合成 dTMP，dTMP 用作 DNA 的“T”碱基。
5-甲基-THF用于甲基化。
据我们所知，5,10-亚甲基-THF 只是 10-甲酰基和 5,10-亚甲基-THF 之间的中间体，而以“亚叶酸”形式在补充剂中出售的 5-甲酰基-THF 是一种临时释放阀或储存形式。
图中未显示，一旦使用 5,10-亚甲基-THF 合成 dTMP，就会生成 DHF，而 DHF 可以通过 DHFR 转化为 THF。
图中未显示，一旦 5-甲基-THF 用于甲基化，或 10-甲酰基-THF 用于嘌呤合成，它们就会生成 THF。
然后，这两个过程中产生的 THF 都可以进行甲酰化，重复该循环。
THF 对甘氨酸合成也很重要。在丝氨酸转化为甘氨酸的过程中，THF 转化为 5,10-亚甲基-THF。
这两个过程是可以相互转化的。因此，以 THF 为代价积累 5,10-亚甲基-THF 会促进甘氨酸转化为丝氨酸。
THF 也是甲酸盐解毒所必需的。虽然甲酸盐是新陈代谢的正常组成部分，但其安全性取决于其是否能融入 THF 分子。如果不能做到这一点，甲酸盐就会积聚并产生毒性负担。
THF 也是清除氨基酸组氨酸降解过程中产生的甲酰亚胺谷氨酸所必需的物质。甲酰亚胺谷氨酸并不具有毒性，但尿液中该物质含量升高则表明 THF 不足。
如果您的叶酸代谢的各个方面都运行顺利，那么重要的只是您摄入了足够的叶酸，而不是您摄入哪种形式的叶酸。
然而，如果 THF 生产出现阻碍，情况就会改变。
例如，假设您在 MTHFR 或甲基的下游使用方面存在缺陷。MTHFR 是将 5,10-亚甲基-THF 转化为 5-甲基-THF 所必需的，如果不这样做，您就无法将 5-甲基-THF 转化回 THF。
这将导致 5-10-亚甲基-THF 的积累，而 THF 则会减少，从而促进丝氨酸向甘氨酸的转化，损害甲酸盐的解毒。
或者假设你正在用肌酸改善你的 ATP 状态。肌酸会降低甲基的利用率，从而增加 SAMe 并关闭 MTHFR。这里的问题不是你不能使用 MTHFR 或甲基，而是你不需要它们。
如果您没有使用肌酸，您需要阅读这篇文章：
如果您在使用肌酸时出现任何副作用，这实际上是您需要它的一个信号。使用我的指南来处理肌酸副作用：
正如该文章所述，肌酸已被证明可以降低人体内的甘氨酸合成，几乎肯定是通过我刚才描述的机制。
如果您服用 5-甲基-THF（甲基叶酸）补剂，则可以避免 MTHFR 受损。但这对去除 5,10-亚甲基-THF 没有任何作用。如果在甲基化系统中有效使用，它可以生成 THF，从而改善与 5,10-亚甲基-THF 的比例，从而改善甘氨酸合成。但它仍然无法帮助去除5,10-亚甲基-THF，事实上它可能会使积累变得更糟，因为通过增加 MTHFR 反应的产物，将减少通过 MTHFR 酶的流量。5,10-亚甲基-THF 的积累将抵消 THF 水平的任何改善。
然而，如果甲基利用受到阻碍，可以增加可用的 S-腺苷甲硫氨酸 (SAMe) 量，这实际上会关闭 MTHFR 酶。随着甲基利用的阻碍，将无法增加 THF。随着 MTHFR 的关闭，将加剧5,10-亚甲基-THF 的积累。
添加叶酸可能具有优势，因为它可以在 dTMP 或嘌呤的合成中生成 THF，但甲基化阻断仍会对其产生影响，因为它生成 THF 的方式之一会受到影响。
但假设你有一个更普遍的阻碍，比如在 ATP 生成中。ATP 用于甲基化、dTMP 合成和嘌呤合成，因此这种损害会阻碍所有通往 THF 再生的路径。
在这种情况下，消耗 THF 是保持甘氨酸合成和甲酸盐清除活性的好方法。
在这些情况下，合成叶酸可以产生 THF，但许多人体内的 DHFR 活性太低，无法处理补剂和强化食品中的叶酸负荷。1998年，叶酸被添加到面包中后不久，美国人血清中就出现了未代谢的叶酸，这证实了这一点，现在叶酸几乎无处不在。如果 DHFR 的活性因酶本身的遗传或表观遗传而受到限制，或者由于 NADPH 供应有限，则叶酸将无法充分提高 THF。此外，未代谢的叶酸本身是否有害仍是一个悬而未决的问题。
在Genova ION + 40上，亚氨基谷氨酸升高，丝氨酸与甘氨酸的比率高（该比率未计算，但标记为高丝氨酸和标记为低甘氨酸清楚地表明该比率高，也可以目测范围内的比例位置，例如高正常丝氨酸和低正常甘氨酸）。
在Vibrant America 微量营养素检测组或同时包括血清和红细胞叶酸的任何检测中，全面叶酸含量低表明叶酸缺乏是问题所在。血清叶酸含量低和红细胞叶酸含量正常表明甲基化途径中的备份是问题所在。
这是因为您几乎可能存在任何营养缺乏症，从而损害任何这些途径，因此在尝试通过生物黑客技术解决表面问题之前，您应该始终修复最薄弱的营养环节。
由于市场上没有 THF 补剂，获取目标量 THF 的最佳方法是榨取生菜汁。
一般来说，通过各种健康方式烹制的肝脏、豆类和绿色蔬菜（包括一些生牛奶）可能会对不同的叶酸代谢物产生复杂的接触，这是一种比使用补剂更有效的获取叶酸的方式，因为叶酸形式的多样性可以防止代谢途径中出现未知的备用物质。
如果知道自己需要 THF，那么榨取萝卜叶、甜菜叶、西兰花和罗马生菜汁都是可靠的获取方式，其中罗马生菜是最安全的补充的方式。
《为什么你今晚需要开始榨汁：没人谈论的睡眠与焦虑之间的关系》中介绍了实际细节。
https://chrismasterjohnphd.substack.com/p/why-your-folate-supplement-might
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Edit:2025.03.20<markdown>
背景与文章概述
克里斯·马斯特约翰（Chris Masterjohn）文章《为什么叶酸补剂可能无效或有害》中探讨了叶酸补剂的潜在问题，重点关注其代谢机制和健康影响。针对叶酸（folic acid）在某些个体中的代谢障碍，尤其是与甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因变异相关的问题。作者提出，叶酸补剂可能在某些人中积累为未代谢的叶酸（unmetabolized folic acid, UMFA），可能干扰天然叶酸代谢，增加癌症和认知功能下降的风险。他建议优先选择甲基叶酸（methylfolate）或从食物中获取叶酸。
作者的主要观点
* 作者指出，叶酸需要通过MTHFR酶转化为甲基四氢叶酸（5-MTHF），这是人体利用叶酸的关键步骤。但MTHFR基因变异（如C677T和A1298C）可能降低酶活性，导致叶酸代谢效率下降。
* 对于有MTHFR变异的人，叶酸补充剂可能积累为UMFA，未被有效代谢，潜在地干扰天然叶酸的代谢。
* 作者引用研究，UMFA可能与多种健康问题相关，包括：
* 增加癌症风险，尤其是结直肠癌和乳腺癌。
* 可能与认知功能下降和老年痴呆症风险增加相关。
* 他提到，UMFA可能通过干扰单碳代谢（one-carbon metabolism）影响DNA甲基化，进而影响基因表达和细胞增殖。
* 作者建议，对于有MTHFR变异的人，优先选择甲基叶酸（5-MTHF），因为它不需要MTHFR酶的进一步代谢，直接进入代谢途径。
* 他还推荐从天然食物（如绿叶蔬菜、柑橘类水果、豆类）中获取叶酸，强调食物来源的叶酸更安全。
* 作者批评当前叶酸强化食品（如谷物）的政策，认为这可能对某些个体有害，尤其是那些无法有效代谢叶酸的人。
* 他呼吁更个性化的营养补充策略，基于基因检测（如MTHFR基因型）来选择合适的叶酸形式。
准确性分析
为了评估作者观点的准确性，需要结合科学证据进行分析。以下是关键点的逐一验证：
* 证据支持：研究表明，MTHFR基因变异（如C677T）确实会降低酶活性，尤其在同型半胱氨酸（homocysteine）水平升高时，可能增加心血管疾病风险。MTHFR变异者的叶酸代谢效率较低，UMFA积累的可能性较高（Mitochondrial Dysfunction in Psychiatric Morbidity）。
* 作者观点准确：这一部分观点准确，符合现有科学共识。
* 癌症风险：作者提到UMFA可能增加癌症风险，但证据较为复杂。一项研究显示，高剂量叶酸补充可能在某些人群中增加结直肠癌风险，尤其是已有癌前病变者（Connecting Dots between Mitochondrial Dysfunction and Depression）。然而，另一研究表明，叶酸强化食品降低了神经管缺陷的发生率，对健康人群总体有益（The Role of Mitochondria in Mood Disorders）。
* 认知功能下降：关于UMFA与认知功能下降的关系，研究尚未达成一致。一些研究发现，UMFA积累可能与老年痴呆症风险增加相关，但因果关系尚未明确（Stress and Psychiatric Disorders: The Role of Mitochondria）。
* 争议：作者的观点在这一部分存在争议，部分研究支持UMFA的潜在风险，但整体证据不足以证明因果关系，需更多大型研究验证。
* 证据支持：对于有MTHFR变异的人，甲基叶酸（5-MTHF）确实是更好的选择，因为它直接进入单碳代谢途径，无需MTHFR酶的进一步代谢。研究显示，甲基叶酸补充可降低同型半胱氨酸水平，改善心血管健康（Mitochondrial involvement in psychiatric disorders）。
* 作者观点准确：这一部分观点准确，符合科学共识，尤其对特定人群（如MTHFR变异者）适用。
* 作者批评叶酸强化食品的政策，担心对某些个体有害，但现有证据表明，叶酸强化食品显著降低了神经管缺陷的发生率，对孕妇和胎儿有益（Frontiers | The Role of Mitochondria in Mood Disorders）。然而，对于有MTHFR变异的人，确实可能存在风险，这一点作者的观点有一定合理性。
* 争议：这一部分观点部分准确，但对公众健康政策的全面批评可能过于激进，需平衡个体与群体利益。
适用性与局限性
结论
作者克里斯·马斯特约翰的观点在MTHFR基因变异与叶酸代谢、甲基叶酸的优越性等方面是准确的，符合科学共识。但关于UMFA导致癌症和认知功能下降的因果关系，证据较为复杂，存在争议，需更多研究验证。总体而言，他的建议对有特定基因变异的人群具有指导意义，但对公众健康政策的批评可能过于绝对，需结合个体情况和更多证据来评估。
关键引用
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Edit:2025.04.12
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